生物等效性试验

附件

人体生物等效性试验豁免指导原则

本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性（Bioequivalence）豁免。该指导原则是基于国际公认的生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，以下简称BCS）起草。

一、药物BCS分类

BCS系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构。当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，以下简称API）在体内吸收速度和程度时，BCS系统主要考虑以下三个关键因素，即：药物溶解性（Solubility）、肠道渗透性（Intestinal permeability）和制剂溶出度（Dissolution）。

（一）溶解性

溶解性分类根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定。当单次给药的最高剂量对应的API在体积为250ml（或更少）、pH值在1.0—6.8范围内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该药物为高溶解性。250ml的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量。

（二）渗透性

渗透性分类与API在人体内的吸收程度间接相关（指吸收剂

药食审发第1124004号文 2006年11月24日

尊敬的各省市县医药卫生主管部门领导

厚生劳动省医药品食品卫生管理局管理科科长 签发

有关仿制药生物等效性试验等指导原则的一系列制订与修订事宜

在药品申报时、对于所应交付的仿制药生物等效性试验资料要求，曾在1997年12月22日医药审发第487号文“仿制药生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第64号文“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第67号文“口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则”、2001年5月31日医药审发第786号文“仿制药生物等效性试验等一系列指导原则的修订事宜（即增补版）”及2003年7月7日药食审发第0707001号文“局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则”等一系列文件中公布出来。此次对以上各指导原则再次进行了修订，详见附件-1、2、3和4。其中所附事项，请各相关单位敬请留意并遵照执行。

序

1．此次变更的指导原则

(1) 仿制药生物等效性试验指导原则

(2) 含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则 (3) 口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则 (4) 局部皮肤用药的仿

生物等效性试验方法必考虑的几个方面，您知道多少？相信对于经验比较丰富的医疗人员来说，可能不是什么太大的事情，但相信对于新手或许就有点困难，今天就为您一一揭秘：

1、准确度：评价测定结果与真值的符合程度，用回收率表示。回收率可分为绝对回收率和相对回收率。对不同的实验目的，采用不同的回收率评价指标。 在血药浓度监测、生物利用度研究、药代动力学参数的确定以及药物的分布等方面的研究，更关注的是绝对回收率，而在进行生物等效性研究时更关注的是相对回收率指标。

2、精密度：同一均匀样品多次测定结果之间的接近程度。精密度可分为以下几种表述方式。不同的表述方式具有不同的含义。日内（批内）精密度：在同一天、同一批样品或用同一批试剂、同一条标准曲线测得的精密度，考察的是方法的重复性。日间（批间）精密度：分析方法在不同时间测定结果的精密度，考察样品测定时仪器的性能、试剂、标准曲线、环境条件等发生微小变化而导致测定结果的变异。中间精密度：考察随机变动因素对精密度的影响，如不同的操作人员、不同的仪器等对精密度的影响程度。复现性：不同实验室之间的方法精密度。一般要求精密度（RSD） 应小于15％，在LOQ 附近的RSD 应小于20％。

3、灵敏度：用于检出

发布日期

20130108

栏目

化药药物评价>>综合评价

标题

特殊药物的生物等效性评价

作者

杨劲[1] 张玉琥

部门

化药药学二部

正文内容

1、引言

为指导药品研发，世界多国医药监管当局均制定了相应的指导原则，这些指导原则是对药品研发过程中共性问题的解答。生物利用度和生物等效性指导原则是这些原则中的重要一类，是评价制剂是否具有可替换性的重要评价准则。按照优选顺序，FDA将评价指标按如下分类[1]： ①药代动力学终点指标Pharmacokinetic endpoint ②药效动力学终点指标Pharmacodynamic endpoint ③临床终点指标Clinical endpoint ④体外终点指标In vitro endpoint

其中，药代动力学终点指标最为常用，目前通用的评价方法是置信区间法，当主要药代动力学参数对数转换后几何均值比的90%置信区间（90%CI）在80-125%内时，受试制剂吸收的速度和程度与参比制剂相当，视为生物等效。药代动力学参数采用非房室矩方法计算。单剂量给药时，这些评价参数一般包括AUC0-τ、AUC(0-∞)、Cmax、

广东省仿制药质量和疗效一致性评价生物等效性试验

生物样品分析规范（试行）

2017-09-19

1.目的

为加强广东省仿制药质量和疗效一致性评价生物等效性试验（以下简称BE试验）生物样品分析实验室的管理，确保生物样品分析数据的的可靠性和准确性，制定本规范。

2.参考文件

《中国药典》2015版四部通则9012《生物样品定量分析方法验证指导原则》 《药物临床试验质量管理规范》（2003年9月）

《I期临床试验管理指导原则（试行）》（2011年12月2日）

《药物临床试验生物样品分析实验室管理指南（试行）》（2011年12月2日） 《药物临床试验数据现场核查要点》（2015年11月10日）

《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年5月4日） 《临床试验数据管理工作技术指南》（2016年7月29日） CNAS-CL01:2006《检测和校准实验室能力认可准则》（ISO/IEC 17025:2005）（2006年7月1日）

3.范围

本规范适用于广东省仿制药质量和疗效一致性评价生物等效性试验广东地区分析实验室的样品管理、方法的建立、验证和分析方案的制订、药物分析和总结报告等全过程。

4.分析实验室

4.1 人员

样品分析实验室应建立完善

广东省仿制药质量和疗效一致性评价生物等效性试验

生物样品分析规范（试行）

2017-09-19

1.目的

为加强广东省仿制药质量和疗效一致性评价生物等效性试验（以下简称BE试验）生物样品分析实验室的管理，确保生物样品分析数据的的可靠性和准确性，制定本规范。

2.参考文件

《中国药典》2015版四部通则9012《生物样品定量分析方法验证指导原则》 《药物临床试验质量管理规范》（2003年9月）

《I期临床试验管理指导原则（试行）》（2011年12月2日）

《药物临床试验生物样品分析实验室管理指南（试行）》（2011年12月2日） 《药物临床试验数据现场核查要点》（2015年11月10日）

《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年5月4日） 《临床试验数据管理工作技术指南》（2016年7月29日） CNAS-CL01:2006《检测和校准实验室能力认可准则》（ISO/IEC 17025:2005）（2006年7月1日）

3.范围

本规范适用于广东省仿制药质量和疗效一致性评价生物等效性试验广东地区分析实验室的样品管理、方法的建立、验证和分析方案的制订、药物分析和总结报告等全过程。

4.分析实验室

4.1 人员

样品分析实验室应建立完善

日本《口服固体制剂处方变更的生物等效性试验指导原则 2012版》

目 录

第1章 序言 第2章 专业用语

第3章 制剂处方变更级别和所需验证试验

1．处方变更级别 2. 所需验证试验 第4章 溶出试验

第5章 溶出曲线相似性及同等性判定 附件

1．f2因子计算公式与溶出试验比较时间点的确定

2．出现溶出滞后现象时、采用延迟时间校正溶出曲线的方法 3. 包衣层对溶出试验影响的评价方法 4．制剂处方变更级别与所需验证试验 第1章 序言

本指导原则是对已批准的口服固体制剂，除有效成分外的成分、分量部分变更后，进行生物等效性试验时的相关规定。主要为保证处方变更前后制剂的生物等效性。临床试验验证了有效性与安全性的制剂处方；或是已通过人体试验验证了与原研制剂生物等效的仿制制剂的处方变更，根据变更程度不同，实施不同的试验。

第2章 专业用语

基准处方

已通过临床试验验证了其有效性与安全性的制剂处方；或是已通过人体试验验证了与原研制剂生物等效的仿制制剂处方。

参比制剂

取3批处方变更前的制剂，在下列

审评四部审评七室 陈俊春 高晨燕

EMEA自2002年对《生物利用度和生物等效性研究指导原则》（以下简称EMEA指导原则）修订后，于2006年7月发布了《生物利用度和生物等效性研究指导原则问答》（以下简称EMEA指导原则问答）对该原则的一些重要部分作出解释。以下就其问答全文结合我国的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》（以下简称我国指导原则）与EMEA指导原则做一简介。

1.、生物等效判定时对Cmax的要求

EMEA指导原则的生物利用度等效评价要求Cmax比值的90％置信区间在0.80 – 1.25范围内。特殊情况下，如药物治疗窗窄，则可接受的区间范围应更窄。仅在特定情况下，才可接受更宽的区间范围，如0.75－1.33；而且该区间应事先确定，即在试验设计时应考虑到接受大于常规区间范围的情况，事后扩大原方案中确定的可接受区间的做法不可取；并应证明该范围对于病人更换制剂时在安全和有效性方面的合理性。

EMEA指导原则在此提及的增加Cmax比值（非AUC）可接受区间范围的情况并不多见，并且仅扩大了一点 (0.75 ? 1.33)，仍窄于我国指导原则中规定的范围0.70－1.43。扩大时仅限于以下情况：

1）该药物安全性和有效

附件1

生物等效性研究的统计学指导原则

一、概述

生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比较受试制剂（T）与参比制剂（R）的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研究，可用于化学药物仿制药的上市申请，也可用于已上市药物的变更（如新增规格、新增剂型、新的给药途径）申请。

目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性（Average Bioequivalence, ABE）方法。平均生物等效性方法只比较药代动力学参数的平均水平，未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的变异。在某些情况下，可能需要考虑其他分析方法。例如气雾剂的体外BE研究可采用群体生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）方法，以评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等效。

本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导，是对生物等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。在开展生物等效性研究时，除参考本指导原则的内容外，尚应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则

·1115·

◇定量药理学◇

中国临床药理学与治疗学

中国药理学会主办

CN34-1206/Ｒ，ISSN1009-2501

http：//www．cjcpt．com

2015Oct；20（10）：1115－1121

高变异药物生物等效性评价中多组试验的设计及统计分析

1112

闫冬，高静，谢小青张煊，

1

辽宁亿灵科创生物医药科技有限公司，本溪117004，辽宁；

2

沈阳亿灵医药科技有限公司，沈阳110179，辽宁

难

［2］

摘要目的：评价高变异药物的生物等效性。方

法：首先综述了目前高变异药物生物等效性评价的试验设计特点，然后采用多组试验设计方法进行高变异药物生物等效性评价，结合一个实例详细给出统计模型及统计分析方法，计算了90%置信区间及个体内变异系数及把握度等参数，并提供了用SAS分析的程序代码。结果：根据实例统计分析的90%置信区间为84．79%～104．17%，把握度为82．46%。结论：多组试验设计方法具有增加把握度及便于试验管理等方面的优点，且统计模型也适合两阶段设计或多中心设计等其他生物等效性试验设计。

生物等效性；高变异药物；多组试验；两

阶段设计；置信区间；把握度关键词

中图分类号：Ｒ969．1文献标志码：A

2501（2015）10-1115-07文章编号：