磷酸二酯酶抑制剂

磷酸二酯酶5抑制剂的发现和治疗用途

朱晓伟 金义光编译 王林审校

（军事医学科学院放射研究所，北京 100850）

摘要：磷酸二酯酶5抑制剂可选择性阻断cGMP的酶水解作用。最终引起血管平滑肌的松弛，这一作用靶标目前主要用于人类勃起障碍的治疗。本文综述了其作用机理，磷酸二酯酶的生物学与生物化学特点，新的磷酸二酯酶5抑制剂的构效关系以及其它药理学活性。

关键词：磷酸二酯酶5；抑制剂；构效关系 中图分类号：

磷酸二酯酶5（PDE5）是环核苷酸水解酶超家族的成员之一，能特异性地裂解一种关键的细胞内第二信使环鸟苷单磷酸酯（cGMP）。PDE5最初是治疗心绞痛和高血压的靶标，后来由于西地那非成功地用于治疗勃起功能障碍（ED）而重新引起关注。

1 PDE5抑制剂治疗勃起功能障碍的作用机理

PDE5是在人阴茎海绵体组织中发现的，主要具有水解cGMP活性。cGMP是调节平滑肌舒张的重要的第二信使之一。由于勃起是血液动力学作用的结果，血管平滑肌的状态是控制该过程的显著要点。勃起产生于身心或直接作用于阴茎的性刺激之后。这些刺激引起受神经控制的海绵体非肾上腺素神经元及非胆碱能神经元释放神经递质一氧化氮（NO）。NO扩散于组织中，引起可溶性鸟苷酰

钙调磷酸酶抑制剂

（一）器官移植排斥反应

1、移植排斥反应

人体的免疫系统对各种致病因子有着非常完善的防御机制，能够对细菌、病毒、异物、异体组织、人造材料等“异己成分”进行攻击、破坏、清除，这种复杂的免疫学反应是人体非常重要的一种保护机制。受者进行同种异体组织或器官移植后，外来的组织或器官等移植物作为一种“异己成分”被受者免疫系统识别，后者发起针对移植物的攻击、破坏和清除，这种免疫学反应就是移植排斥反应（transplant rejection）。移植排斥反应是影响移植物存活的主要因素之一。

移植排斥反应是非常复杂的免疫学现象，涉及细胞和抗体介导的多种免疫损伤机制，发生原因主要是受体和移植物的人类白细胞抗原HLA（human leucocyte antigen）不同。因此，供者与受者HLA的差异程度决定了排异反应的轻或重。除同卵双生外，二个个体具有完全相同的HLA 系统的组织配型几乎是不存在的，因此在供受者进行配型时，选择HLA配型尽可能地接近的供者，是减少异体组织、器官移植后移植排斥反应的关键

2、发病机制

排斥反应的发生机制主要包括细胞免疫和体液免疫两个方面。临床最常见的急性排斥反应主要由细胞免疫介导，而超急性排斥反应和慢性排斥反应主要由

具有抗炎、抗过敏活性磷脂酶

抑制剂的研究进展*

王 寅 朱再明

(辽宁师范大学化学系 大连 116029)

刘 彦

(大连医科大学生化教研室 大连 116027)

摘 要 磷脂酶参与细胞跨膜信息传递，磷脂酶A2还是机体炎症、过敏介质产生的关键酶。因此，磷脂酶抑制剂的合成研究对研究细胞表达某种功能的信息传递机制及与磷脂酶A2激活相关的疾病治疗机制和药物研究具有重要意义。本文主要综述了近期有关磷脂酶A2抑制剂的合成、结构、抑效性能、构效关系及应用前景等,对磷脂酶C和磷脂酶D的抑制剂作了简要介绍。

关键词 磷脂酶A2 磷脂酶C 磷脂酶D 磷脂酶抑制剂

Recent Advances in Phospholipase Inhibitors

Wang Yin Zhu Zaiming

(Department of Chemistry, Liaoning Normal University, Dalian 116029,

China) Liu Yan

（Department of Biochemistry， Dalian Medical University, Dalian 116027,

China) Abstract Phospholipase A2,

一些常用的选矿抑制剂---有机抑制剂

许多有机化合物可作为选矿抑制剂，选其重要者分述如下： 1）.小分子量有机抑制剂类 按照分子结构特点，可以分为： a.各种有机羧酸，羟基酸类

1、草酸：草酸常用做各种硅酸盐的抑制剂，常在稀有金属矿的分离，如○

稀土矿、钽铌矿、独居石、锡石等浮选时应用。据报导，草酸钠抑制高岭石。

2、琥珀酸：应用与草酸大致相同。 ○

3、乳酸：在选矿中，乳酸用做各种硅酸盐矿物的抑制剂，如云母、石英○等。

4、柠檬酸：浮选用柠檬酸抑制硅酸盐矿物，如云母、长石、石英以及碳○

酸盐矿物、重晶石、高岭石和一水硬铝石等矿物。

5、焦性没食子酸：在用油酸作捕收剂浮选分离萤石和方解石时，用它抑○

制方解石而浮出萤石。使用焦性末食子酸作抑制剂，据称能有效地抑制赤铁矿而不影响锡石浮选。

6、巯基乙酸（HSCH2COOH）：巯基乙酸作抑制剂，在○

地实现黄铜矿和闪锌矿浮选分离。

b. 氨基酸类及苯胺类

比较著名的有乙二胺四乙酸盐，及其它胺羧络合剂，用做浮选过程的抑制剂，提高硫化矿及非硫化矿浮选时的选择性，消除矿浆中难免离子对浮选的干扰。

苯胺类有机物质用做抑制剂，做脉石、矿泥及碳质矿物的抑制剂。

pH l0.5可以有效

二乙烯三胺（DETA）和三乙烯四胺（

（19）中华人民共和国国家知识产权局

（12）发明专利申请

（10）申请公布号

CN104557861A

（43）申请公布日 2015.04.29（21）申请号CN201410718124.3

（22）申请日2008.12.19

（71）申请人阿维拉制药公司

地址美国马萨诸塞州

（72）发明人拉塞尔·彼得;尤斯温德·辛格;阿瑟·F·克卢格;牛德强;乔立新;绍莫尔·高希（74）专利代理机构北京律盟知识产权代理有限责任公司

代理人林斯凯

（51）Int.CI

C07D401/12;

C07D405/14;

C07D417/14;

C07D498/18;

C07D487/04;

C07D401/14;

C07D495/04;

C07D409/14;

C07D403/04;

C07D498/22;

C07D498/04;

权利要求说明书说明书幅图（54）发明名称

目录

摘要 .................................................................................................................................................. 1 关键词 .............................................................................................................................................. 1 Abstract ............................................................................................................................................. 1 Key words .............................................................

主要介绍一些蛋白酶之类的测试方法

NY

中华人民共和国农业行业标准

NY/T1103.2－2006

转基因植物及其产品食用安全检测 抗营养素第2部分：胰蛋白酶抑制剂的测定

Safety assessment of genetically modified plant and derived products

Part 2: assay of anti-nutrients pancreatic typsin inhibiter

2006-07-10发布 2006-10-01实施

中华人民共和国农业部 发布

主要介绍一些蛋白酶之类的测试方法

前 言

本标准由中华人民共和国农业部提出。

本标准由全国农业转基因生物安全管理标准化技术委员会归口。

本标准起草单位：中国疾病预防控制中心营养与食品安全所、农业部科技发展中心、中国农业大学、天津市卫生防病中心。

本标准主要起草人：杨月欣、王竹、韩军花、李宁、汪其怀、黄昆仑、刘克明、刘培磊、连庆。

本标准首次发布。

主要介绍一些蛋白酶之类的测试方法

转基因植物及其产品食用安全检测 抗营养素第2部分：胰蛋白酶抑制剂的测定

1 范围

本标准规定了转基因植物及其产品中胰蛋白酶抑制剂的测定方法。

HMG-CoA还原酶抑制剂的合成(上)

维普资讯 http://www.77cn.com.cn

中国医药工业杂志 C iee o ra o h r c uias 0 4 3 1 hn s un l f ama et l 2 0,5(0 J P c ,,,,,,,,,,,,,j J f

综述与专论；‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘ -

H—o MG C A还原酶抑制剂的合成 ( 上)蔡正艳，宁奇，周伟澄∞(上海医药工业研究院，上海 2 0 3 ) 0 4 7

摘要：本文综述了近年来上市的全合成 H MG— A还原酶抑制剂药物的合成方法，主要叙述了含醛基、炔基、磺酰基、 Co 膦酸酯基或氨基官能团的侧链的制备以及这些侧链通过Wii— o r O l— oink O e nu n tgH moS ui K cesi lf a o等反应与芳杂环的缩合。 t￣ Y a i 关键词：HMG— A还原酶抑制剂：合成：综述 Co

中图分类号：R 7 . 92 6

文献标识码：A

文章编号：10—2 5 2 0 ) 00 2—6 0 18 5 (0 4 1—6 10

随着首个 HMG. o C A还原酶抑制剂洛伐他汀 ( v sa n ) 1 att,1的上市，他汀类降血脂药

中国新药与临床杂志（ＣｈｉｎＪＮｅｗＤｒｕｇｓＣｌｉｎＲｅｉｎ），２００８年３月，第２７卷第３期

２１９

［文章编号］１００７－７６６９（２００８）０３－０２１９－０８

基质金属蛋白酶抑制剂的研究进展

涂国刚，一，黄惠明１，熊

芳３，徐文方２，李少华１

３３０００６；２．山东大学药学院，山东济南

３３０００６）

２５００１２；

（１－南昌大学医学院药学系，江西南昌

３．南昌大学医学院第二附属医院，江西南昌

［关键词］【摘要】

基质金属蛋白酶；癌；计算机辅助设计；塞厉金属蛋白酶抑制荆；锌离子结合基

基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）是一类钙离子和锌离子依赖的内肽酶，它们介导细胞外基质（ＥＣＭ）

的降解和组织重塑，促进肿瘤的侵袭和转移，调节宿主防御反应及正常的细胞功能。ＭＭＰ抑制剂（ＭＭＰＩｓ）可用于治疗肿瘤、骨关节炎及类风湿关节炎等疾病。近来发展了许多不同类别的抑制剂，但都未通过临床试验，故需采用不同的锌离子结合基（ＺＢＧ）设计具有选择性的抑制剂。本文概括了ＭＭＰｓ的三维结构，ＭＭＰＩｓ的现状，小分子质量ＭＭＰＩｓ的设计。综述了各类抑制剂的结构特点、治疗用途及已进

入人类临床试验的化合物。

［中图分类号］

Ｒ９１４；Ｒ９１４．２；Ｒ９７９．１

［文献标识码］

Ａ

Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｄｅ

中国新药与临床杂志（ＣｈｉｎＪＮｅｗＤｒｕｇｓＣｌｉｎＲｅｉｎ），２００８年３月，第２７卷第３期

２１９

［文章编号］１００７－７６６９（２００８）０３－０２１９－０８

基质金属蛋白酶抑制剂的研究进展

涂国刚，一，黄惠明１，熊

芳３，徐文方２，李少华１

３３０００６；２．山东大学药学院，山东济南

３３０００６）

２５００１２；

（１－南昌大学医学院药学系，江西南昌

３．南昌大学医学院第二附属医院，江西南昌

［关键词］【摘要】

基质金属蛋白酶；癌；计算机辅助设计；塞厉金属蛋白酶抑制荆；锌离子结合基

基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）是一类钙离子和锌离子依赖的内肽酶，它们介导细胞外基质（ＥＣＭ）

的降解和组织重塑，促进肿瘤的侵袭和转移，调节宿主防御反应及正常的细胞功能。ＭＭＰ抑制剂（ＭＭＰＩｓ）可用于治疗肿瘤、骨关节炎及类风湿关节炎等疾病。近来发展了许多不同类别的抑制剂，但都未通过临床试验，故需采用不同的锌离子结合基（ＺＢＧ）设计具有选择性的抑制剂。本文概括了ＭＭＰｓ的三维结构，ＭＭＰＩｓ的现状，小分子质量ＭＭＰＩｓ的设计。综述了各类抑制剂的结构特点、治疗用途及已进

入人类临床试验的化合物。

［中图分类号］

Ｒ９１４；Ｒ９１４．２；Ｒ９７９．１

［文献标识码］

Ａ

Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｄｅ