氯霉素的合成原理

成绩 中国矿业大学

有机合成与设计A

结课论文

论文题目： 氯霉素的合成 学 院： 化工学院 班 级： 化工XXX班 学 号： xxx 姓 名： XXX

2014年6月

1

氯霉素的合成

姓名：XXX 化工学院化XXX班

摘要：氯霉素是一类重要的抑菌抗生素，因其对伤寒病等有疗效，早期得到了大量的应用和发展但是现在医学证明它也存在不小的副作用。简要的综述了部分经典的合成路线，并分析了各合成路线的优缺点。

关键字：氯霉素、合成路线、立体结构

前言

氯霉素（chloramphenicol）的化学名D-苏式-(-)-N-[a-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2，2-二氯乙酰胺。

（1-1） （1-2）

本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。熔点149-153。本品在甲醇。乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。

氯霉素(1-1)是广谱抗生素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等

氯霉素的工业合成

姓名：徐英 学号：51007008 专业：应用化学

摘要：氯霉素是一类重要的抑菌抗生素，因其对伤寒病等有疗效，早期得到了大量的应用和发展但是现在医学证明它也存在不小的副作用，现在主要用于滴眼液中。本文从立体化学相关的角度分析了氯霉素的立体构型、立体合成及合成中如何拆分中间体的问题，简要的综述了部分经典的工业合成路线，并分析了各合成路线的优缺点。选择了以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线，从起始原料的选择、合成中手性的控制、催化剂的催化机理、手性拆分原理及工业拆分工艺等几个方面对氯霉素的工业合成做了详细的介绍。可见氯霉素的工业合成与立体化学是息息相关的。

关键字：氯霉素、旋光异构体、手性合成、拆分 1、 前言

氯霉素（Chloramphenicol）是一种抑菌类抗生素，由大卫·戈特利布（David Gottlieb）于1947年从南美洲委内瑞拉的土壤内的委内瑞拉链霉菌成功分离，再于1949年合成并引入临床试验[1]。临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有效。氯霉素是世界上首种完全由合成方法大量制造的广谱抗生素，对很多不同种类的微生物均起著作用。它因价钱低廉的关系，

氯霉素类抗生素

氯霉素类属酰胺酶类抗生素。常用的有氯霉素、甲砜霉素及氟苯尼考。 主要讲氯霉素和氟苯尼考。 氯霉素

由委内瑞拉链霉菌的培养液中取得。本品为左旋体，又名左霉素。 一、性状

1、白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。 2、干燥时稳定。

3、在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶，其2.5%水溶液PH值应为4.5—7.5. 4、在弱酸性和中性溶液中较稳定，能耐煮沸，遇碱类易失效。 二、药时曲线意义示意图 三、药理

1、药效学： 为广谱抑菌剂。通过脂溶性可弥散进入细菌细胞内，主要作用于细菌70s核糖体的50s亚基，抑制转肽酶，使肽链的增长受阻，抑制了肽链的形成，从而阻止蛋白质的合成。高浓度时或对本品高度敏感的细菌也呈杀菌作用。

氯霉素一般对革兰氏阴性菌作用较革兰氏阳性菌强。

敏感菌有肠杆菌科细菌(如大肠杆菌、产气肠杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌等)及炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等。衣原体、钩端螺旋体、立克次体也对本品敏感。本品对厌氧菌如破伤风梭菌、产气荚膜杆菌、放线菌及乳酸杆菌、梭杆菌等也有相当作用。

对绿脓杆菌、结核杆菌、病毒（无细胞结构，由蛋白质和核酸组成）、真菌（属于真核生物）等均无效。

学报Journal of China Pharmaceutical University 2015，46（3）：322－327

收稿日期2015-

01-14*通信作者Tel ：025－86185150E-mail ：cjqercarbon@30546bc2a32d7375a517806f 基金项目

江苏省普通高校研究生科研创新计划资助项目（No.KYZZ-0185）；国家级大学生创新创业训练计划资助项目（No.J1030830）碳纳米粒的制备及其用于氯霉素的测定

严拯宇1，2，舒娟1，2，余雁1，2，张正伟1，2，唐璐1，2，陈建秋1，2*

（中国药科大学1药物质量与安全预警教育部重点实验室；2理学院分析化学教研室，南京210009）

摘要首次以柠檬酸为碳源、甘氨酸为修饰剂，通过高温热解法一步合成修饰碳纳米粒。经过正丁醇萃取纯化，碳纳米粒的粒径更加均一，荧光强度更大，且性能得到了改善。最终制得的碳纳米粒呈棕黄色，在380nm 激发波长下，最大发射波长出现在480nm 附近，其荧光量子产率高达47%。氯霉素对碳纳米粒的荧光具有显著的猝灭效应，并呈现一定的规律性，据此建立了对氯霉素含量测定的新方法。该方法简便快捷，易于操作，线性关系良好（r =0.9997

分 类 号 Q78 密级 公开 收藏编号 学号 N110820019 学校代码 10386 编号

暗霉素定向生物合成研究

学研

科究

专方

业： 生物化学与分子生物学 向： 应用微生物学 名： 肖剑萍

研究生姓

指导教师、职称： 洪文荣 教授 所

在

学

院： 生物科学与工程学院

答辩委员会主席签名：

二〇一四年 六月

一 遵守学术行为规范承诺

本人已熟知并愿意自觉遵守《福州大学研究生和导师学术行为规范暂行规定》的所有内容，承诺所提交的毕业和学位论

分 类 号 Q78 密级 公开 收藏编号 学号 N110820019 学校代码 10386 编号

暗霉素定向生物合成研究

学研

科究

专方

业： 生物化学与分子生物学 向： 应用微生物学 名： 肖剑萍

研究生姓

指导教师、职称： 洪文荣 教授 所

在

学

院： 生物科学与工程学院

答辩委员会主席签名：

二〇一四年 六月

一 遵守学术行为规范承诺

本人已熟知并愿意自觉遵守《福州大学研究生和导师学术行为规范暂行规定》的所有内容，承诺所提交的毕业和学位论

第九章 四环素类和氯霉素

一、A

1、四环素的作用机制是 A、阻碍细菌细胞壁的合成 B、抑制DNA回旋酶 C、改变细胞膜的通透性 D、抑制二氢叶酸还原酶 E、阻碍细菌蛋白质的合成

2、治疗立克次体感染所致斑疹伤寒应首选

A、氯霉素 B、诺氟沙星 C、链霉素 D、四环素 E、多黏菌素 3、关于四环素的不良反应，叙述错误的是

A、可引起消化道反应 B、不引起光敏反应 C可引起前庭反应 D可引起二重感染 E具有肝毒性和肾毒性 4、下列关于多西环素的叙述错误的是 A、是半合成的长效四环素类抗生素 B、是衣原体和螺旋体感染的首选药 C、口服吸收量少且不规则 D、与四环素的抗菌谱相似 E、抗菌活性比四环素强 5、使用四环素无效的是

A、变形杆菌 B、螺旋体 C、衣原体 D、支原体 E、立克次体 6、下列抗菌谱最广的药物是

A、四环素 B、庆大霉素 C、青霉素G D、红霉素 E、奈替米星 7、在四环素类药物不良反应中，错误的是 A、长期应用后可发生二重感染 B、会产生光敏反应 C、幼儿乳牙釉质发育不全

D、长期大量静脉给药不引起严重肝脏损害 E、空腹口服易发生胃肠道反应

8、氯霉素的下述不良反应中，哪项

硫酸链霉素的水解实验

一、原理

硫酸链霉素的水解由温度和ph影响。

碱性水解：硫酸链霉素+H2O????

OH?+其它降解物。

反应速度服从一级反应动力学方程式ln?C0?x??lnC0?kt，式中

由始末浓,反应时间的可测量,可以得到反应速度常数k,但此反应的缺点是末浓度不好测。由于吸光度A=ELC（A是吸光度， e是吸光系数， L是单位厚度，C是浓度），上式可变成ln?E??Et??lnE??kt。是斜率为-k的二元一次方程，就容易的k的值。

生成的麦芽酚在酸性溶液下与铁离子反应生成紫红色络合物，用络合物比色法进行测定。

3

3

+Fe3+ →

在两个温度下分别测得两个常数k。由ln应的活化能E。

kT2kT1?E11从而得到反(?)，

RT1T2二、实验用品

722型分光光计1个， 恒温度槽2个， 碘量瓶（150ml)2个 碘量瓶(250ml)一个， 秒表一个， 移液管(20ml)一支， 移液管(5ml)一支， 烧杯(500ml)1个， 量筒(100ml)一个， 广泛ph试纸， 一定量 0.4%硫酸链霉素水解溶液， 2N氢氧化钠溶液， 0.5%的铁试剂。

四、具体实验

㈠ Et的测量：100ml量筒量取1

链霉素的生产

链霉素的生产 灰色链霉菌的扩大培养与保藏 链霉素的发酵与过程监控 链霉素的分离与效价测定 灰色链霉菌的扩大培养与保藏

种子扩大培养:简称种子扩培.是发酵工程的一个组成部分，其实指将保存在砂土管、冷冻干燥管中处休眠状态的生产菌种接入试管斜面活化后，再经过扁瓶或摇瓶及种子罐逐级扩大培养,最终获得一定数量和质量的纯种过程。 种子扩培所得的纯种培养物称为种子。

种子扩培的一般过程：斜面菌种 → 一级种子培养（摇瓶） → 二级种子培养(种子罐) → 发酵

? 种子应具备要求

? 总量及浓度能满足要求。

? 生理状况稳定，个体与群体区隔明显。 ? 活力强，移种发酵后，能够迅速生长。 无杂菌污染。

? 种子扩培的目的 ? 接种量的需要。 ? 菌种的训化。

缩短发酵时间，保证生产水平。 种子的制备工艺

实验室种子制备阶段：

1琼脂斜面 2 固体培养基扩大培养 3摇瓶液体培养 生产种子制备阶段：种子罐扩大培养

斜面孢子培养

? 将砂土管（或冷冻管）保持的链霉菌孢子接种到斜面培养基，于27℃下培养7天。 摇

瓶种子培养 待斜面长满孢子后，制成悬浮液接入装有培养基的摇瓶中，于27℃下培养45-48小时，待菌丝生长旺盛。

种子

土霉素概况

1.1土霉素简介

土霉素( Oxytetracycline ,OTC) 别名：地霉素，地灵霉素，氧四环素。 分子式：C22H24N2O9。

结构式：

土霉素是1949年由美国开发的抗生素。它是我国生产及使用最多的抗生素。土霉素为灰白或金黄色的结晶粉末。通常以土霉素钠或钙盐生产使用，这样减少土霉素在肠胃道的吸收量，也提高土霉素的稳定性。它对革兰氏阳性菌、阴性菌、钩端螺旋体，立克氏体和大型病毒均有广泛的抗菌力，是对鸡、猪及小牛的呼吸道疾病及痢疾的有效药品，并促进生长，提高饲料转化率[11]。其主要缺点是很易被胃肠道吸收，在畜禽产品中残留较多，并能产生抗药性，故目前用量越来越少。土霉素的抗菌活性的最重要特征是药物分子中包括一个线性融合的四环素核。结构最简单的具有抗菌活性的四环素分子是62脱氧262去甲基四环素,此结构被认为是最小的药效基团。土霉素通过阻止氨酰tRAN 与细菌核糖体结合来抑制细菌蛋白质合成。但目前许多国家已限量生产或趋于淘汰,主要原因是近年来发现土霉素耐药菌株普遍增多。上世纪80 年代中期,中国曾将四环素类列为128 种淘汰药品之一,但是四环素、土霉素仍在使用。从1987 年国内统计情况看,四环素类(包括土霉