已上市原料药生产工艺变更技术要求的目的

原料药生产

原料药生产工艺变更的技术要 求及案例分析

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主要内容一、前言 二、原料药工艺变更研究和评价的一般原则 三、原料药生产工艺变更的技术要求 四、原料药生产工艺变更案例分析

五、小结

原料药生产

一、前言

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一、前言1、原料药生产工艺变更的重要性

原料药的工艺研究是整个药学研究的基础，原料药的工艺变 更可能会引发原料药的质量变更、制剂的相关变更，并对原

料药质量、制剂质量产生重要影响。牵一发而动全身！

原料药的生产工艺变更是相对复杂的一类变更，对于同时存 在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更皆应视为主 要变更。 应充分评估原料药的工艺变更对其他事项所带来的风险

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一、前言2、与原料药工艺变更研究相关的技术要求

《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》 《化学药物杂质研究技术指导原则》

《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》

“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”

(国食药监注【2010】387号)附件

ICH指导原则Q7、Q8、Q9、Q10、Q11

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一、前言3、强调两点

变更研究≠简化的研究 变更会引发风险

对于原料药的生产工艺变更，这两点尤其重要

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二、原料药生产工艺变更研究

注册申报生产现场检查原料药工艺模板

1.

概述

1.1 产品名称

化学结构式： 分子式、分子量： 1.2 理化性质

2. 原料和包装材料 2.1 原料列表

2.2包装材料规格

说明内包材材质、包装形式及包装规格。 3. 化学反应过程和工艺流程图

3.1化学反应方程式 3.2 工艺流程图 实例：

4、主要生产设备及设备流程图 4.1主要生产设备一览表

实例：

5、工艺过程描述

本次申报工艺验证的批量是况，经工艺验证预计最大批次量可能达到 。

工艺流程共包括五个工序，各工序的主要操作叙述如下： 5.1工序一

5.1.1物料配比：如下表

5.1.2简要操作过程：如下面描述

在缩合罐中，投入原料A 100kg,原料B 50kg ，搅拌升温到50℃，保持温度50～60℃，滴加原料C 1400kg，约1小时加完。50～60℃反应2小时，降温到0℃，离心，80℃以下真空干燥到恒重，得中间体D约85kg。收率约75%。

5.2工序二 5.2.1物料配比 5.2.2简要操作过程 5.3工序三 5.3.1物料配比 5.3.2简要操作过程 5.4工序四 5.4.1物料配比 5.4.2简要操作过程 5.5工序五——精制 5.5.1物料配比 5.5.2简要操作过程

5.6关键

1、目的

制定一个仿制原料药（注册分类为3类、4类）的工艺研究具体开发过程，保证研究过程的科学性、规范性。 2、范围

适用于本公司仿制原料药的合成工艺研究。 3、职责

合成部研究人员负责按照本规程进行仿制原料药的合成工艺研究。 QA负责监督本规程的正确实施。 4、内容 1）定义

本规程中仿制原料药是指国家药品监督管理局化学药品注册分类为3类、4类所属原料药。

工艺研究是为了制定一个可行、稳定、适宜于工业化生产，能够生产出质量合格原料药的合成工艺，包括合成路线的筛选、起始原料及试剂的选择和购买、工艺数据的积累、中间体的控制、杂质分析、结构确证、中试验证等研究过程。 2）合成路线的筛选

根据目标化合物，检索化合物理化信息和国内外合成专利，综合考虑起始原料获得的难易程度、合成步骤的长短、收率的高低以及反应条件、反应的后处理、环保要求等因素，确定工艺可行、成本合理、收率相对较高的合成路线。 3）起始原料及试剂的选择和购买

根据确定的合成路线，选择合适的起始原料和试剂。起始原料和试剂的质量直接关乎工艺的稳定性和终产品的质量。因此，起始原料和试剂应当来源稳定、质量可控。

标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。同时，起

XXXXX批生产记录

XXXXXX有限公司

产品名称： 批 号： 生产日期： 车间主任： 生产技术部： 质量保证部：

上海迪冉郸城制药有限公司生产指令单

编号 指令下达时生产指令号 第 号 间 产品名称 代码 制 表 人 生产车间 审 核 人 合成车间 发 放 部 门 批 准 人 生产技术部 替比培南酯 批号 年 月 日 时 限定指令完成时间 批量 年 月 日 时 物 料 配 料 单 进 厂 批 代 码

武汉贝尔卡生物医药有限公司产品简介

泰乐菌素(Tylosin)，亦称泰农、泰乐霉素，是美国于1959年从弗氏链霉菌(Streptomyces fradiae)的培养液中获得的一种大环内酯类抗生素。泰乐菌素为一种白色板状结晶，微溶于水，呈碱性。产品有酒石酸盐、磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐及乳酸盐，易溶于水。其水溶液在25℃、pH5.5～7.5时可保存3个月，但是若水溶液中含有铁、铜等金属离子时，会使本品失效

基本信息酒石酸泰乐菌素分子式为（C46H77NO17）2C4H6O5， 分子量为 1982.3。 为白色或淡黄色粉末，易溶于水（600mg/ml） 。 因其肠道吸收好，体内扩散快，血药浓度高，在临床上多用于治疗药物使用。其临床应 用方法较多，如片剂口服、粉剂饮水、肌肉注射、皮下注射、混饲给药、喷雾药浴等。酒石 酸泰乐菌素在临床上主要用于治疗和预防由支原体、金黄葡萄球菌、 化脓杆菌、 肺炎双球菌 、 丹毒杆菌、副嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟氏菌、巴氏杆菌、螺旋体、球虫等病原体引起的各种呼 吸道、肠道、生殖道和运动系统感染。如：家禽慢性呼吸道病、鸡传染性鼻炎、禽气囊炎、 传染性窦炎、输卵管炎、猪气喘病、萎缩性鼻炎、猪红痢、胃肠炎、猪丹毒、

药品GMP检查指南

原 料 药

国家食品药品监督管理局药品安全监管司 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心

各药品生产企业：

随着GMP认证工作的进一步推进，为了保证药品GMP认证工作的公正、公开、公平，规范和指导实施GMP认证工作。国家食品药品监督管理局药品安全监管司和国家食品药品

监督管理局药品认证管理中心组织编写了《药品GMP检查指南》，该指南分为法律法规、通则、中药饮片、中药制剂、原料药、医用氧、生物制品等部分共4本书。该指南中的GMP认证检查评定标准已作了修订，由原来的225项增加到235项，其中关键项目从56项增加到58项（1801、6802），一般项目从169项增加到177项。

该指南将作为今后药品监督管理部门及GMP认证检查员监督检查的依据。国家食品药品监督管理局药品认证管理中心要求由省局统一征订。海南省食品药品监督管理局委托我中心具体承办该指南征订工作。请各药品生产企业于2004年3月25日前务必将购书回执传真到培训中心。该指南每套220元（含邮寄费）。

地 址：海口白龙南路48号（省科技活动中心）B座503、504室。

一、机构与人员

*0301 企业是否建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。

看企

武汉贝尔卡生物医药有限公司产品简介

泰乐菌素(Tylosin)，亦称泰农、泰乐霉素，是美国于1959年从弗氏链霉菌(Streptomyces fradiae)的培养液中获得的一种大环内酯类抗生素。泰乐菌素为一种白色板状结晶，微溶于水，呈碱性。产品有酒石酸盐、磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐及乳酸盐，易溶于水。其水溶液在25℃、pH5.5～7.5时可保存3个月，但是若水溶液中含有铁、铜等金属离子时，会使本品失效

基本信息酒石酸泰乐菌素分子式为（C46H77NO17）2C4H6O5， 分子量为 1982.3。 为白色或淡黄色粉末，易溶于水（600mg/ml） 。 因其肠道吸收好，体内扩散快，血药浓度高，在临床上多用于治疗药物使用。其临床应 用方法较多，如片剂口服、粉剂饮水、肌肉注射、皮下注射、混饲给药、喷雾药浴等。酒石 酸泰乐菌素在临床上主要用于治疗和预防由支原体、金黄葡萄球菌、 化脓杆菌、 肺炎双球菌 、 丹毒杆菌、副嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟氏菌、巴氏杆菌、螺旋体、球虫等病原体引起的各种呼 吸道、肠道、生殖道和运动系统感染。如：家禽慢性呼吸道病、鸡传染性鼻炎、禽气囊炎、 传染性窦炎、输卵管炎、猪气喘病、萎缩性鼻炎、猪红痢、胃肠炎、猪丹毒、

关于原料药生产设备的清洁验证请教几个问题？

作者: wangjianglin332 (站内联系TA) 发布: 2014-05-06

1、如果设备为专有设备，不涉及共线生产，是否需要做清洁验证？如果一条生产线暂时只用于一个原料的生产，可否不做清洁验证，以目视合格为标准？ 2、限度的制定到底如何决策？

对于原料药来讲，限度制定的方法：10ppm 法，日治疗剂量的千分之一，下批批量的0.1%（基于低毒性原料的杂质限度标准），通常是选用哪个？还是三个方法都认可，只是根据具体品种而定。

是一个原料药的生产线只考虑一个限度（选取最难清洗物质，用既定方法按设备共用面积计算残留限度）？还是每一个设备都制定一个限度，然后选取最低限度作为清洁验证的标准限度？

3、取样回收率是否应该真实模拟设备的残留情况，来考察取样方法？还是喷涂的浓度无所谓，只需要综合回收率不低于50%，偏差不小于20%即可。

4、如果采用淋洗水法取样，是取一定量的水通过所有的管道设备，取最终淋洗水样？还是每个设备单独洗，单独取样？

5、toc法适不适用于化学原料药设备的清洁验证，如果可以，做方法学时是选择目标残留物还是可以选择国家认可的标准物质（邻苯二甲酸氢钾）？ 望知情

FDA行业指南:

原料药的生产质量管理规范（GMP）指南

美国健康与人类事物务部

食品与药品管理局

药品评估与研究中心 （CDER） 生物制品评估与研究中心 （CBER）

2001 年 8 月

ICH

1

目 录

1 引言 1.1 目的 1.2 规范的适用性 1.3 管制范围

2 质量管理部门职责 2.1 总原则

2.2 质量管理部门职责 2.3 生产部门职责

2.4 内部质量审计（自检） 2.5 产品质量审核 3 人员管理 3.1 人员资质要求 3.2 人员卫生 3.3 顾问 4. 厂房和设施 4.1 设计和施工 4.2 公用设施 4.3 生产用水 4.4 专属生产区 4.5 照明 4.6 排污与垃圾 4.7 清洁和保养 5 生产设备

5.1 设备设计、选用及安装 5.2 设备维护及清洁 5.3 校验

5.4 计算机管理系统 6 文件与记录管理 6.1 文件系统和规格标准 6.2 设备清洁及使用记录

6.3 原材料、中间体、原料药、标签、包装材料的记录6.4 工艺规程（主生产和控制记录） 6.5 批生产记录（批生产和控制记录） 6.6 实验室控制记录 6.7 批生产记录审核 7 物料管理 7.1 控制通则 7.2 接收和待验

7.3

原料药生产设备清洁验证的范围和程度评估

全合成 前天

工艺设备的清洁很多年前已经成为药品生产安全的一部分，世界各国GMP 均对设备的清洁提出要求。我国新版GMP 中规定：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

美国FDA 的cGMP 中提到“间隔一定时间应该对设备和用具进行清洗、维护和消毒，防止可能的故障和污染及改变药品安全性、均一性、效价、质量和纯度”。欧盟GMP 中提到“生产设备的设计必须容易进行彻底清洁，必须按照详细的书面操作规程进行清洁并贮存在清洁干燥的条件下。洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在使用时不会带来污染”。严格来说，任何一种清洁方法均无法将设备中的残留物完全清除，清洁验证的目的就是评价一个清洁方法的可行性和有效性。清洁验证的结论是否正确，是否能够证明某一清洁程序的有效性，则取决于清洁验证中所用策略或方法的科学性和合理性。

1 原料药生产的一般特点

原料药是指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的，用