硫酸氢氯吡格雷片的副作用

摘 要

2010~2015年全球有近400种专利药物到期，为全球仿制药的发展提供了巨大的空间。中国制药企业面临全球仿制药市场蓬勃发展的历史性机遇和挑战。抗血栓药物硫酸氢氯吡格雷作为多年来全球销量第二的重磅炸弹级药品，在血栓性疾病治疗中具有不可替代的临床地位。该药物的美国专利保护于2012年5月17日到期，立即成为市场关注的焦点，引发国内外药企争相仿制，未来几年，原研药与仿制药、仿制药与仿制药之间必然爆发激烈的竞争。

专利是影响原研药和仿制药市场状况的重要因素，决定着制药企业竞争的成败。为了全面系统地反映硫酸氢氯吡格雷相关专利技术的历史沿袭、研究现状和发展趋势，本论文首先研究了中国、美国、欧洲等国家和地区的知识产权法律法规，熟悉其药品市场准入中涉及的知识产权制度，了解侵权判断的基本原则。其次就该药物的基本情况和专利技术情况进行了分析和研究，并在此基础上总结了其发展趋势，重点对原研公司和仿制药公司的专利布局进行系统的分析和研究，对硫酸氢氯吡格雷的仿制药进入中国和欧美市场的知识产权风险进行的评估，从而为我国的药物研发和国内外市场运作提供指导。本论文还研究了国外品牌制药公司和仿制药公司的专利保护策略，以及仿制药公司在欧美市场中竞争的专利案例，为我

硫酸氢氯吡格雷片在多种溶出介质中溶出曲线的比较研究

作者：高宏伟

来源：《科技创新与应用》2014年第14期

摘 要：文章对硫酸氯吡格雷片溶出度测定方法进行验证，硫酸氯吡格雷片溶出度测定方法参照2010版中国药典二部附录XC第二法溶出测定法分别以pH2.0盐酸缓冲液、pH1.0盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水为溶出介质测定2种硫酸氢氯吡格雷片的体外溶出曲线，同时采用f2相似因子法考察两者的相似性，以评价自制硫酸氢氯吡格雷片的质量。

关键词：硫酸氢氯吡格雷片；溶出曲线；f2相似因子

硫酸氢氯吡格雷是新一代血小板聚集抑制剂，其选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与其血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板的聚集[1]。市售进口硫酸氢氯吡格雷片（Plavix），由法国赛诺菲公司于1986年研制成功，原料药为Ⅱ晶型。考虑到专利保护及原料药热力学稳定性和溶解度的关系，文章选用Ⅰ晶型硫酸氢氯吡格雷为原料药，以市售片Plavix为参比制剂，制备出与Plavix有相同释药速率和稳定性的硫酸氢氯吡格雷片。

1 材料

ZRS-8G型智能溶出仪（天津大学无线电厂）；ZRS-8G智能溶出仪；PHS-3C酸度计（上

４４

中日友好医院学报２００７年第２１卷第１期ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎａ－ＪａｐａｎＦｒｉｅｎｄｓｈｉｐＨｏｓｐｉｔａｌ，２００７Ｆｅｂ，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．１

氯吡格雷抵抗的临床研究现状

王嘉莉１，２，柯元南１

（１．中国医学科学院中国协和医科大学，北京

中图分类号：Ｒ５４１．４

文献标识码：Ａ

１００７３０；２．中日友好医院心内科，北京１０００２９）

文章编号：１００１－００２５（２００７）０１－００４４－０３

氯吡格雷是一种血小板聚集（ｐｌａｔｅｌｅｔａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ，ＰＡ）抑制剂，其活性代谢产物可选择并不可逆地与血小板

表面二磷酸腺苷（ａｄｅｎｏｓｉｎｅｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＡＤＰ）受体Ｐ２Ｙ１２结合，减少ＡＤＰ结合位点，阻断ＡＤＰ对腺苷酸环化酶的抑制作用，从而抑制ＰＡ。氯吡格雷可以有效预防动脉粥样硬化患者中缺血性事件的发生，阿司匹林抵抗（ａｓｐｉｒｉｎ

ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＡＲ）的患者由于血小板对ＡＤＰ的敏感性增加，

也可以从中获益。目前，阿司匹林联合氯吡格雷已作为急性冠状动脉（冠脉）综合征（ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，ＡＣＳ）及经皮冠脉介入治疗（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ，

ＰＣＩ）患者

研究进展

１１０５

氯吡格雷抵抗的研究进展

李娟娟屈百鸣

氯吡格雷是一种不可逆抑制血小板聚集的噻吩吡啶类化合物，其活性代谢产物可与血小板膜表面ＡＤＰ受体（Ｐ２Ｙｉ２）结合，从而阻断ＡＤＰ介导的血小板聚集。抗血小板药物现已经广泛应用于ＡＣＳ和ＰＣＩ治疗的抗血栓治疗，但是，氯吡格雷并不能使所有的患者都能获益。近年来有报道表明，有些患者有氯吡格雷抵抗现象，即由于血小板未能得到充分抑制导致严重支架内血栓形成等不良心血管事件发生。因此，识别和预防氯吡格雷抵抗具有重要的临床意义。１

氯吡格雷抵抗的定义

氯吡格雷抵抗尚无统一的定义，一般分为临床抵抗和

生物化学抵抗，前者指给予常规治疗剂量后，仍反复发生动脉血栓事件；后者指在血小板功能试验中，未能达到预期的抗血小板作用。绝大多数文献都指生物化学抵抗¨’２“１，小部分指临床抵抗忡１；有些研究者则用测定血小板聚集率（ｐｌａｔｅｌｅｔ

ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ

ｒａｔｅ，ＰＡＲ）定义氯吡格雷抵抗。国外研

究多以基线水平与用药后ＰＡＲ的绝对差值≤１０％为氯吡格雷抵抗，１０％一３０％为反应不完全、＞３０％为药物反应良

好来描述这一临床现象…。

２

氯吡格雷抵抗的发生率

文献报道，氯吡格雷抵抗的发生率，在４％一３８％之间

不等。Ｎｇｕｙｅ

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中日友好医院学报２００７年第２１卷第１期ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎａ－ＪａｐａｎＦｒｉｅｎｄｓｈｉｐＨｏｓｐｉｔａｌ，２００７Ｆｅｂ，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．１

氯吡格雷抵抗的临床研究现状

王嘉莉１，２，柯元南１

（１．中国医学科学院中国协和医科大学，北京

中图分类号：Ｒ５４１．４

文献标识码：Ａ

１００７３０；２．中日友好医院心内科，北京１０００２９）

文章编号：１００１－００２５（２００７）０１－００４４－０３

氯吡格雷是一种血小板聚集（ｐｌａｔｅｌｅｔａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ，ＰＡ）抑制剂，其活性代谢产物可选择并不可逆地与血小板

表面二磷酸腺苷（ａｄｅｎｏｓｉｎｅｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＡＤＰ）受体Ｐ２Ｙ１２结合，减少ＡＤＰ结合位点，阻断ＡＤＰ对腺苷酸环化酶的抑制作用，从而抑制ＰＡ。氯吡格雷可以有效预防动脉粥样硬化患者中缺血性事件的发生，阿司匹林抵抗（ａｓｐｉｒｉｎ

ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＡＲ）的患者由于血小板对ＡＤＰ的敏感性增加，

也可以从中获益。目前，阿司匹林联合氯吡格雷已作为急性冠状动脉（冠脉）综合征（ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，ＡＣＳ）及经皮冠脉介入治疗（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ，

ＰＣＩ）患者

一）抗血小板药

1、氯吡格雷的个体化治疗

氯吡格雷是目前应用最广泛的抗血小板凝集药物，临床患者存在较大的药效差异，美国食品药品监督管理局（FDA）于2010年3月12 日发布氯吡格雷与其相关的基因多态性对该药疗效的警示。

氯吡格雷为前体药，氯吡格雷经肠道转运体ABCB1转运入血，通过CYP2C19代谢转化为初步活性代谢物2-氧代-氯吡格雷，初步活性代谢物2-氧代-氯吡格雷主要经 PON 1转化为活性巯基衍生物，进而发挥抗血小板作用。随着大量研究表明，氯吡格雷的疗效与PON 1、CYP2C19*2、CYP2C19*3、ABCB1基因多态性有密切关系，氯吡格雷的出血风险与CYP2C19*17有着密切关系。 (1) 基于CYP2C19代谢型的个体化治疗

CPIC指南建议：

1) 对于CYP2C19超快代谢型（UM）患者，可按照氯吡格雷说明书的推荐剂量和服用方

法，注意出血风险；

2) 对于CYP2C19中间代谢型（IM）患者，增加氯吡格雷低反应性的风险。考虑换药，

普拉格雷不或更小程度上由CYP2C19代谢，但与氯吡格雷相比出血风险增加。或换用其他替代治疗。

3) 对于CYP2C19慢代谢型（PM）患者，增加氯吡格雷低反应性的风险。考虑换药，普

拉格雷不

目的对比研究32例高龄冠心病患者服用氯吡格雷对血小板功能指标的影响。方法利用血栓弹力图、流式细胞仪、血小板聚集仪三种检测方法,观察服用氯吡格雷前和服用7d后患者血栓最大幅度(MAthrombin、MAADP)、ADP诱导血小板抑制率、P选择素、活化GPⅡb／Ⅲa、ADP诱导的血小板聚集率的改变。结果连续服用氯吡格雷7d后,血小板抑制程度显著增加,MAADP显著减少(P〈0.01);血小板表

维普资讯

中华保健医学杂志 2 0 0 8年第 1 0卷第 1期

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氯吡格雷对高龄冠心病患者血小板功能的影响敖强国张丽萍李健盛丽李冬云于鹤鹏 (放军总医院南楼心血管二科，解北京 10 5 ) 0 8 3

[要]目的对比研究 3摘 2例高龄冠心病患者服用氯吡格雷对血小板功能指标的影响。方法利用血栓弹力图、流式细胞仪、小板聚集仪三种检测方法，察服用氯吡格雷前和服用 7血观 d后患者血栓最大幅度 ( A M 率、 P选择素、化 G I/、 D活 PIb ma A P诱导的血小板聚集率的改变。结果、 A ) A P诱导血小板抑制 MA D、 D P 连续服用氯吡格雷 7 d后，小板抑制程度显著增加，血

M D显著减少 (< .1;小板表面表达的 P选择素、化 G I

氯吡格雷联合阿司匹林及低分子肝素治疗不稳定型心绞痛的疗效观察

作者：王远东

来源：《医学信息》2014年第05期

摘要：目的 探讨氯吡格雷联合拜阿司匹林肠溶片及低分子肝素治疗不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）的临床疗效及用药安全。方法 将明确诊断为不稳定型心绞痛的71例患者随机分为两组，对照组（35例）采用拜阿司匹林肠溶片联合低分子肝素及其他针对冠心病扩冠、改善循环、营养心肌、调脂稳定斑块、降压、降糖等积极对症治疗。治疗组（36例）是在对照基础上加用小剂量氯吡格雷。观察两组对不稳定心绞痛的治疗效果，并记录患者用药前后心绞痛发作频率每次持续时间及对硝酸酯类药物的消耗量，及时记录患者18导联心电图，监测出凝血时间、心肌酶谱、肌钙蛋白并评价疗效。结果 治疗组较对照组在减少心绞痛发作、缩短发作时间及心电图缺血改变等各方面有明显优势（P0.05）。结论 氯吡格雷联合拜阿司匹林及低分子肝素治疗不稳定型心绞痛具有显著的疗效，且要比拜阿司匹林单独联合低分子肝素效果更优越。

关键词：不稳定型心绞痛；拜阿司匹林肠溶片；氯吡格雷；低分子肝素钠

不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）是介于稳定型劳力性心绞痛与急性心肌梗死和猝死之间的可逆的临

氯吡格雷与依诺肝素钠联用治疗不稳定型心绞痛临床观察

【摘要】目的 观察氯吡格雷联合依诺肝素钠治疗不稳定型心绞痛的临床疗效及对冠心病重要危险因子-血脂的影响。 方法 将108例不稳定型心绞痛患者随机分为治疗组58例和对照组50例，对照组给予依诺肝素钠加阿司匹林，治疗组在对照组治疗基础上加用氯吡格雷。所有病例均于治疗前后分别观察心绞痛发作次数、持续时间和血脂水平等指标。 结果 治疗后，治疗组总有效率(89.7%)明显高于对照组(72%)，两组差异具有统计学意义( P ＜0.05)；两组心绞痛平均发作次数、平均持续时间及治疗组血脂各项指标均较治疗前明显改善，差异有统计学意义( P ＜0.01)；治疗后两组比较，治疗组改善程度优于对照组，差异亦有统计学意义( P ＜0.01)。 结论 氯吡格雷联合依诺肝素钠治疗不稳定型心绞痛疗效确切，可显著改善患者血脂水平。

【Abstract】 Objective To observe clinical efficacy of clopidogrel combined with enoxaprian on unstable angina pectorents(UPA)and their influence

篇一：松花粉的副作用

松花粉的副作用？

★松花粉长期大量吃有没有副作用

任何食品吃多了都有副作用，就算米饭吃多了也会撑着。最重要的是，松花粉是一种有保健作用的功能性食品，根据需要服用就可以了。没有必要像吃米饭一样吃很多的哦，像吃米饭一样吃，我想绝大多数人在经济上来说也不想承担这么多。

松花粉是提高免疫力的保健品，所以个人认为少量长期吃是最佳食用方式。自身免疫力系统是最好的防御系统，各类提高免疫力的产品适当吃吃就好。千万别长期大量食用，免疫系统被惯坏了可要出大问题的。建议吃半年，停1一个月，好一些。

吃松花粉没有任何副作用，但是吃多了会上火，要根据自身情况按量食用。

服用松花粉要注意的事项

吃松花粉可迅速大量的补充身体所缺营养，对这类疾病当然有很好的效果，但是注意以下事项：

1、无任何食物、药物禁忌。

2、服用时水不要太热，以免破坏活性物质，水温不要超过40度。

3、空腹食用效果较好；注意多喝水。做到“未渴先饮、渴不狂饮、热不冷饮、早晨空腹饮”。

4、在阴凉干燥处存放，包装一旦打开，请按时吃完，精制破壁松花粉开盖后，1-2周内尽快吃完，以免营养成分被氧化。

5、注意原有的治疗方案暂不要改变，待松花粉的效果明确后再做适当调整，高血压减药前要注意天气的变化，要先减量后减次