合成多肽药物有关物质研究的几点考虑

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20071127

化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价

合成多肽药物有关物质研究的几点考虑

审评五部

审评五部

有关物质研究是合成多肽药物药学研究的一项重要内容，由于合成多肽本身结构、合成工艺以及稳定性方面的特殊性，这类药物的有关物质研究较为复杂、存在一定的难度。国家食品药品监督管理局颁布的《合成多肽药物药学研究技术指导原则》已经就该类产品的有关物质研究提出了原则性的要求，本文主要是根据审评中遇到的一些共性问题就合成多肽药物有关物质研究需重点关注的几个问题做进一步的说明。

（一）合成多肽药物有关物质的特点和研究的难点。

合成多肽的有关物质主要为源于合成过程带来的工艺杂质和由于多肽不稳定而产生的降解产物、聚合物等。

工艺杂质 尽管目前合成多肽的纯化工艺已经有了很大进步，但工

艺杂质仍是合成多肽有关物质的重要来源，这主要是由于合成多肽的一些工艺杂质（如缺失肽、断裂肽、氧化肽、二硫键交换的产物等）与药物本身的性质可能非常近似，从而给纯化造成了一定的难度。而且，不同的多肽合成方法也在很大程度

非常详细的综述性文章

药学学报Ａｃｔａ

ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＳｉｎｉｃａ

２００７，４２（２）：１１１—１１７

．１１１．

综述

Ｒｅｃｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅ

ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅｃｏｕｐｌｉｎｇｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ

ｏｆ“ｄｉｆｆｉｃｕｌｔ

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Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＥｖｅｎｔｈｏｕｇｈｃｈｅｍｉｓｔｒｙｉｓｎＯＷｉｎｐｌａｃｅｔｈａｔｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙａｌｌｏｗｓｈｉｇｈｃｏｕｐｌｉｎｇｅｆｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ

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多肽合成中Fmoc-氨基酸侧链的保护

在多肽合成中活泼的侧链基团要加以永久性的保护，使其在a-氨基的脱保护反应和氨基酸缩合反应中保持稳定。它们的这种永久性保护与a-氨基的暂时性保护配套形成正交保护，待所有缩合反应完成后再将保护基团在一定的条件下脱除。Fmoc-氨基酸的侧链保护基应在碱性条件下稳定，在酸性条件下(TFA)脱除。以下是各个不同的氨基酸侧链常用的保护基团。 1、天冬氨酸(Asp）和谷氨酸（Glu）

Asp和Glu侧链羧基常用tBu保护。可用TFA，TMSBr等脱除。但是用tBu保护仍有侧链环化形成酞亚胺的副反应发生。近年来发展了一些新的保护基如环烷醇酯、金刚烷醇酯等可减轻这一副反应，这些保护基可用三氟甲磺酸三甲硅烷酯(TMSOTf）除去。

2、丝氨酸（Ser）、苏氨酸（Thr）和酪氨酸（Tyr）

丝氨酸（Ser）、苏氨酸（Thr）和酪氨酸（Tyr）的羟基Tyr的酚羟基通常用叔丁基(tBu)保护。

3、天冬酰胺（Asn）和谷氨酞胺（Gln）

Asn和Gln的a-羧基活化时可能会发生分子内脱氢反应生成氰基化合物。碱性时Gln的侧链可以环化生成酰胺，为避免这些问题，可以用9-咕吨基，2,4

医用缓释体系

２０

２

）卷２０１１年第２期（４２

＊

壳聚糖修饰的ＰＬＧＡ纳米粒作为蛋白多肽类药物载体的研究

陈红丽１，吕洁丽２，晏　杰３，王银松４，郭伟云１，丰慧根１，陈　汉３，张其清３

（新乡医学院生命科学技术系，河南省遗传性疾病与分子靶向药物重点实验室培育基地，河南新乡４１．５３００３；新乡医学院药学院，河南新乡４中国医学科学院＆协和医学院生物医学工程研究所，天津３２．５３００３；３．００１９２；

）天津医科大学药学院，天津３４．０００７０

摘　要：以乳酸羟基乙酸共聚物　采用溶剂挥发法，（制备了载牛血清白蛋白（的ＰＰＬＧＡ）ＢＳＡ）ＬＧＡ纳米，粒（采用两种修饰方式（直接吸附法和共ＰＬＧＡ　ＮＰ）

，价交联法）以壳聚糖（修饰纳米粒表面，ｃｈｉｔｏｓａｎＣＳ）通过考察修饰方法对纳米粒的理化性质、释药性质以

及对Ｂ吸附法修饰的纳米粒（ＳＡ构型的影响，ＡＤＣＳ）包封率提高，达到（突释效应显著；ＮＰ）８７．８±３．１％，共价交联法修饰的纳米粒（包封率降低，释ＣＢＣＳＮＰ）　

药速率增加。３组纳米粒释放速率顺序为Ｖ（ＣＢＣＳ。ＰＶ（ＡＤＣＳＮＰ）ＰＬＧＡ　ＮＰ）ＬＧＡ　ＮＰ与ＮＰ）＞　＞Ｖ（

而ＣＡＤＣＳＮＰ包载的ＢＳＡ构象未见明显改变，ＢＣＳ　

ＮＰ包载的ＢＳＡ

关于手性药物药学研究的几点看法

伴随着手性拆分技术以及不对称合成技术的日益成熟，手性药物的研究已成为新药研究的一大热点。1992年1月美国FDA发布有关手性药物的指导原则。据不完全统计，1999年美国FDA批准上市的37个新药中，18个为手性药物，其中16个为单一的对映体。目前世界上正在开发1200种新药中，有820种为手性药物，其中612种以单一的对映体进行开发。而在实际使用中，手性药物所占的比重也越来越大。如1999年手性药物在全世界的销售额达到1150亿美元，比1998年的998亿美元增加了15.2%，约占当年药品总收入（3600亿美元）的三分之一。

具体到国内的新药研究领域，对单一的立体异构体药物的研究也越来越重视，申报品种逐渐增加。由于手性药物的立体化学特征，以及体内酶、受体等生物大分子的立体特异性，对这类药物的研究及审评都有其特殊之处。为更好地审评此类药物，我专业组先期进行了一些文献调研工作：除美国FDA外，欧盟（具体要求同ICH）、加拿大及ICH都对手性药物的研发提出了一些具体要求。药审中心根据以往审评工作结合与国内有关专家的专题讨论，对此问题也提出了初步的审评要点。现将各方的情况简要概括如下：

一、 ICH对手性药物的要求

关于手性药物药学研究的几点看法

伴随着手性拆分技术以及不对称合成技术的日益成熟，手性药物的研究已成为新药研究的一大热点。1992年1月美国FDA发布有关手性药物的指导原则。据不完全统计，1999年美国FDA批准上市的37个新药中，18个为手性药物，其中16个为单一的对映体。目前世界上正在开发1200种新药中，有820种为手性药物，其中612种以单一的对映体进行开发。而在实际使用中，手性药物所占的比重也越来越大。如1999年手性药物在全世界的销售额达到1150亿美元，比1998年的998亿美元增加了15.2%，约占当年药品总收入（3600亿美元）的三分之一。

具体到国内的新药研究领域，对单一的立体异构体药物的研究也越来越重视，申报品种逐渐增加。由于手性药物的立体化学特征，以及体内酶、受体等生物大分子的立体特异性，对这类药物的研究及审评都有其特殊之处。为更好地审评此类药物，我专业组先期进行了一些文献调研工作：除美国FDA外，欧盟（具体要求同ICH）、加拿大及ICH都对手性药物的研发提出了一些具体要求。药审中心根据以往审评工作结合与国内有关专家的专题讨论，对此问题也提出了初步的审评要点。现将各方的情况简要概括如下：

一、 ICH对手性药物的要求

药 物 化 学 实 验

王 瑞 孙铁民

沈阳药科大学药物化学教研室

2004年9月

1

前 言

药物化学实验是依据药物化学教学大纲的要求编定，目的是通过实验加深理解药物化学的基本理论和基本知识，掌握合成药物的基本方法；掌握对药物进行结构修饰的基本方法，了解拼合原理在药物化学中的应用；进一步巩固有机化学实验的操作技术及有关理论知识，培养学生理论联系实际的作风，实事求是，严格认真的科学态度与良好的工作习惯。

在教学过程中，根据不同题目，对学生有不同的要求。基本要求是课前作好预习，查阅有关文献和数据，了解实验的基本原理和方法，课后认真书写实验报告。

本实验教材是药化教研室教学经验的集体总结，限于水平，难免有误，我们要在使用过程中不断总结经验，收集反映，以便进一步修正提高。

2004年9月

2

目 录

实验一 阿司匹林的合成…………………………………………1 实验二 扑炎痛的合成……………………………………………3 实验三 水杨酰苯胺的合成………………………………………6 实验四 阿司匹林铝的合成………………………

《药物合成技术》

习 题 集

适用于制药技术类专业

河北化工医药职业技术学院二00六年七月

李丽娟1

第一章 概论

一、本课程的学习内容和任务是什么？学好本课程对从事药物及其中间体合成工作有何意义？

二、药物合成反应有哪些特点？应如何学习和掌握？ 三、什么是化学、区域选择性？举例说明。

四、什么是导向基？具体包括哪些类型？举例说明。

五、药物合成反应有哪些分类方法？所用试剂有哪些分类方法？举例说明。 六、查资料写一篇500字左右的短文，报道药物合成领域的新技术及发展动态？

第二章 卤化技术（Halogenation Reaction）

一、简答下列问题

1．何为卤化反应？按反应类型分类，卤化反应可分为哪几种？并举例说明。 2．在药物合成中，为什么常用卤化物作为药物合成的中间体？

3.在较高温度或自由基引发剂存在下，于非极性溶剂中，Br2和NBS都可用于烯丙位和苄位的溴取代，试比较它们各自的优缺点。

4.比较X2、HX、HOX对双键离子型加成的机理、产物有何异同，为什么？ 5.解释卤化氢与烯烃加成反应中，产生马氏规则的原因（用反应机理）。为什么Lewis酸能够催化该反应？

6．解释溴化氢与烯烃加成反应中，产生过氧化效应的原因？

7．在羟基卤置换

非布索坦的有关物质测定方法研究

药品鉴定

21 2第8第期 0年月 1 4 1卷

非布索坦的有关物质测定方法研究张静，文艳 吴其华周，

( .省阜阳市药品检验所，徽阜阳 1安徽安

260;. 3 0 0 2安徽联创药物化学有限公司，徽合肥安

2 03 ) 3 0 1

【摘要】目的：讨非布索坦有关物质测定的最佳方法。方法：探采用高效液相色谱法 ( L, HyeiO— P色谱 HP C)用 sr DS B l柱，用梯度洗脱的方式进行检测。流动相 A为乙腈一 .采 01%醋酸铵溶液 (04, 6:0用冰醋酸调节 p H值至 46; .)流动相B为乙腈；测波长 3 0n流速 1 / n结果：测纯度因子均为 09 99检测限为 01n。论： L检 4 m; . ml。 0 mi检 .9, . g结 HP C测定非布索坦有关物质准确、简便、速，对产品中的有关物质进行准确监控。快可 『关键词】布索坦；非高效液相色谱法；关物质有【图分类号】 8 .中 R2 60【文献标识码] C【文章编号】 6 4 4 2 ( 0 )2(一 4— 3 1 7— 7 1 2 1 O a) 0 4 0 1

De e m i to O ea e ub t nc s0 e x sa y

第一章 卤化反应

1 卤化反应在有机合成中的应用？为什么常用一些卤代物作为反应中间体？

答：卤化反应在有机合成中主要有如下应用：①制备具不同生理活性的含卤素有机药物 ② 在官能团转化中，卤化物常常是一类重要的中间体。③为了提高反应选择性，卤素原子可作为保护基、阻断基等。卤代物常作为反应中间体是因为卤素原子的引入可以是使有机分子的理化性质、生理活性发生一定变化，同时它也容易转化成其他官能团，或者被还原除去。 12 完成下列反应，写出主要的试剂及反应条件：

(1)OHPCl或SOCl2COOHOHCOClCH3CF3(2)3F2(3)CH3COOHF2/PFCH2COOHO(4)COOHOI2/AgOI

13 完成下列反应，写出其主要生成物

OHCl(1)H3CCH3CCHCH3Ca(OCl)2/HOAc/H2OH3CCCCH3HH3C

HOCHBrCH22.HCCH2NBS/H2O

(3)CH3CCH2HBr/Bz2O2BrCH3CHBrCH2

(4)(5)OH48%HBrBr

CH2CH=CHCH2CH=CHBrCH2=CH-COO-CH-CH2(CH3)2C=CHCH2CH=CH21molBr2/CCl4CH2CH=CHC