小容量注射剂工艺验证风险评估

安徽捷众生物化学有限公司 氯化钠注射液模拟生产工艺验证方案 编号 制定人 审核人 批准人 分发部门 QY·TS·03·001-00 制定日期 审核日期 批准日期 年 月 日 年 月 日 年 月 日 相关部门 页 数 修订日期 颁发部门 生效日期 共 24页 年 月 日 质量管理部 年 月 日 1、概述

1.1工艺验证是指为保证某一特定工艺能持续一致地生产出符合预定标准和质量特性的产品并有文件和记录证据的相关活动。应证明一个生产工艺按规定的工艺参数能持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

1.2本工艺验证为大容量注射剂氯化钠注射液软袋线生产工艺验证。质量管理部门负责贯彻GMP的要求以确保生产工艺被验证且维护在验证状态。生产管理部门负责完成工艺验证并且维护生产工艺在验证状态。

氯化钠为无色、透明的立方结晶或白色结晶性粉末；无臭，味咸。在水中易溶，在乙醇中几乎不溶，本品为氯化钠的等渗灭菌水溶液，用于电解质补充药。

氯化钠注射液软袋线生产过程中涉及的空调净化系统、纯化水和注射用水系统，以及主要设备已分别进行了验证，即此验证是建立在厂房、空气净化、工艺用水及设备已验证并合格基

╳╳╳╳公司

最终灭菌小容量注射剂配滤系统

清洁验证方案

编 码：

方案制定： 日期： 方案审核： 日期： 方 案 方案 方案批准： 日期：

目 录

一、概述 二、目的

三、验证小组及职责 四、验证依据 五、仪器仪表校验

六、验证内容、方法与判断标准 七、偏差汇总 八、结果分析与评价 九、再验证

一、概述

本公司最终灭菌小容量注射剂生产线是按2010年版GMP要求建设的，线上各设备已按GMP要求验证完毕，符合设计要求，其验证详情参见各设备验证报告。

配料系统是最终灭菌小容量注射剂生产线用于配制药液的工艺设备，在无菌生产工艺中，配料系统的清洁、灭菌效果对产品的质量有重要的影响，因此，在生产中更换品种时必须进行设备的清洁、灭菌。

该生产

新型卡式瓶的包装优缺点与传统包材的区别

医药工程设计

制药装备应用与研究

· ·

小容量注射剂卡式瓶包装生产工艺研究

梁志兴

(甘肃成纪生物药业有限公司，甘肃天水　741020)

摘要关键词

小容量注射剂的卡式瓶包装有别于传统的安瓿瓶包装形式，这种区别不仅表现在包装材料有着质的区别而且也表现在生产工艺过程及其质量控制也存在有明显的区别。

小容量注射剂；卡式瓶；生产工艺研究

文献标识码： A

文章编号： 1008-455X(2008) 06-0029-03

中图分类号： TQ460.5

Research of Card Bottle Packaging Process for Small Volume Injection

Liang Zhixing

(Gansu Cheng Ji Biological Pharmaceutical Co., Ltd Tianshui, 741020)

Abstract: The pack of small volume injection with card bottle is different with that with ampere bottle. In this article, it was indica

大容量注射剂生产企业检查要点

一、大容量注射剂特点

和其他无菌制剂相比，大容量注射剂的特点在于体积大，易导致：

(1)发生微生物污染、内毒素污染和微粒污染后对使用者的后果更严重；

(2)降低微生物、内毒素和微粒污染的技术复杂性较高；(3)厂房面积大且高，维持厂房洁净度的难度大、成本高； (4)生产设备体积大且固定，需要在线清洁和消毒灭菌 (5)工艺管路和在线清洁消毒管路并存，连接复杂，发生污染和交叉污染的风险大；

(6)大规模地处理物料和包装材料，生产周期较长，发生微生物污染并在生产过程中繁殖的概率增加。

二、生产工艺流程

大容量注射剂产品包装：玻璃瓶、聚丙烯塑料输液瓶、非PVC 多层共挤膜或复合膜软袋。本文以玻璃瓶大容量注射剂为例，谈谈对大容量注射剂生产企业检查要点的理解。

玻璃瓶，具有耐高温、良好的透明度、相容性及阻水阻气性能。但是，玻璃瓶体积大、易破碎、口部密封性差、碰撞时会引起隐形裂伤，胶塞与药液直接接触易产生脱落而使药液混浊出现微粒。

大容量注射剂（玻璃瓶）工艺流程图

饮 用 水 石英砂过滤 活性炭过滤 一级反渗透 离子交换 紫外线消毒 纯 化 水 多效蒸馏水机 注射用水

注射剂无菌保证工艺介绍

注射剂无菌保证工艺是指为实现规定的无菌保证水平所采取的经过充分验证后的灭菌（无菌）生产工艺。在工业上，无菌保证工艺可分为两类：最终灭菌工艺（terminal sterilization process）和无菌生产工艺（aseptic processing）。

最终灭菌工艺：在控制微生物污染量的基础上将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺。一般来说，本方法成本低，无菌保证水平（SAL，Sterility Assurance Level）≤10-6。

无菌生产工艺：在无菌系统环境下通过无菌操作生产无菌产品的方法，以防止污染为目的，消除可能导致污染的各种可能性来保证无菌水平。目前WHO和欧盟执行的标准是95％可信限度下微生物残存概率不超过0.1％，大概相当于3000瓶产品中不得有1瓶染菌的水平。本方法对环境系统的要求高，产品存在微生物污染的概率远远高于终端灭菌无菌药品。

1 基本原则

1.1注射剂剂型选择的原则

在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑，注射剂剂型选择的一般原则如下：

A．首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用最终灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10

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无菌检查法适用性试验报告

文件编号：XXXX

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无菌检查方法适用性试验报告 第 2 页 共 6 页

无菌检查法适用性试验报告

起草人_____________ 审核人_____________ 批准人_____________

部门____________ 部门____________ 日期__________ _

日期___________ 日期___________

无菌检查方法适用性试验报告 第 3 页 共 6 页

1、概述

为本公司主要产品之一，本产品规格为： ，已进行批量生产并已进行工艺验证,由于《中华人民共和国药典》2015年版对无菌检查方法作了修改，其产品的无菌检查方法和培养基发生改变，可能影响检验结果的准确性。为确保检测方法的准确性及适应性、测定方法的可靠性进行验证，根据该产品特性拟采用薄膜过滤法进行无菌检查，并按制定的方法及条件进行试验，根据验证结果判断该产品是否合适采用该方法进行无菌检查。

2、验证依据：《中华人民共和国药典》2015版 四部通则1101无菌检查法。

广东康臣药业集团 内蒙古康源药业有限公司 编 号 页 数 生效日期 验证部门 Q/CKP-T4-07-003（00） 第1页/共 24页 GMP办公室 题目 大容量注射剂 车间纯化水系统 确认方案 起草人及起草日期 审核人及审核日期 审核人及审核日期 审核人及审核日期 批准人及批准日期 分发部门

质量管理部、工程部、生产管理部 1 目的：确认6000L/HRO2+EDI型纯化水系统设计符合用户需求（URS）；确认安装、运行符合设计标准；确认性能在符合正常操作方法和工艺条件下能够持续生产符合设计质量标准的纯化水。

2 范围：适用于6000L/HRO2+EDI型纯化水系统的确认，设备编号YES-001。 3 责任：确认领导小组、确认项目小组。 4 内容： 4.1 概述

4.1.1设备背景与工作原理

公司于2013年新购“山东精鹰医疗器械有限公司”6000L/HRO2+EDI纯化水系统，该系统用于纯化水生产及注射用水、纯蒸汽水源，本系统安装于大容量注射剂车间一般生产区。系统工作原理：原水先进原水罐缓冲调节，然后经原水泵增压进入板式换热器加热到正常工作温度（系统对原水工作温度要求为5-25℃，原水温度高时可以

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无菌检查法适用性试验报告

起草人_____________ 审核人_____________ 批准人_____________

部门____________ 部门____________ 日期__________ _

日期___________ 日期___________

无菌检查方法适用性试验报告 第 3 页 共 6 页

1、概述

为本公司主要产品之一，本产品规格为： ，已进行批量生产并已进行工艺验证,由于《中华人民共和国药典》2015年版对无菌检查方法作了修改，其产品的无菌检查方法和培养基发生改变，可能影响检验结果的准确性。为确保检测方法的准确性及适应性、测定方法的可靠性进行验证，根据该产品特性拟采用薄膜过滤法进行无菌检查，并按制定的方法及条件进行试验，根据验证结果判断该产品是否合适采用该方法进行无菌检查。

2、验证依据：《中华人民共和国药典》2015版 四部通则1101无菌检查法。

广东康臣药业集团 内蒙古康源药业有限公司 编 号 页 数 生效日期 验证部门 Q/CKP-T4-07-003（00） 第1页/共 24页 GMP办公室 题目 大容量注射剂 车间纯化水系统 确认方案 起草人及起草日期 审核人及审核日期 审核人及审核日期 审核人及审核日期 批准人及批准日期 分发部门

质量管理部、工程部、生产管理部 1 目的：确认6000L/HRO2+EDI型纯化水系统设计符合用户需求（URS）；确认安装、运行符合设计标准；确认性能在符合正常操作方法和工艺条件下能够持续生产符合设计质量标准的纯化水。

2 范围：适用于6000L/HRO2+EDI型纯化水系统的确认，设备编号YES-001。 3 责任：确认领导小组、确认项目小组。 4 内容： 4.1 概述

4.1.1设备背景与工作原理

公司于2013年新购“山东精鹰医疗器械有限公司”6000L/HRO2+EDI纯化水系统，该系统用于纯化水生产及注射用水、纯蒸汽水源，本系统安装于大容量注射剂车间一般生产区。系统工作原理：原水先进原水罐缓冲调节，然后经原水泵增压进入板式换热器加热到正常工作温度（系统对原水工作温度要求为5-25℃，原水温度高时可以

总结一下注射剂的辅料:

一、注射剂的辅料应用 注射剂中除了加入主药，还需根据主药的性质加入适宜的附加剂以增加药物的溶解度或提高药物的稳定性与有效性。 选用附加剂的时候应注意： 1. 与主药无配伍禁忌

2. 在有效的浓度范围内对机体无毒性

3. 不影响主药的性质、疗效和药剂的质量检测 4.均应符合药用标准

（一）增溶剂

中药中溶于水或不溶于水的有效成分，其分子自相聚集或经分解后不能分散到水分子中间去，由于增溶剂在水中所形成的胶团，通过溶质分子胶团之间的相互作用，使有效成分分散到胶团中去，由不溶解的聚集状态变成分散状态而溶解，增大了有效成分的溶解度 注射剂使用的增溶剂多为非离子型增溶剂，其他阴离子型增溶剂如胆汁、羟基磺酸钠等有一定的毒性，多用作外用增溶剂

吐温-80在中药注射剂中常用，但多应用于肌注。因其有降压和轻微的溶血作用，静脉注射液应慎用，尤其是大剂量长期静脉使用时，必须经药理毒性试验，以保证用药安全。

使用吐温-80应注意起昙现象，溶液pH值和对有效成分的作用。尤其是吐温-80的溶血性限制了它在注射剂中的使用。国产吐温-80不能应用于输液剂。国外的吐温-80质量会好一些，但在国外的应用也受到限制，多为科研使用，新药中使用较少。

羟丙基