溶出介质的配制方法

常用溶出介质的配制

表 1 溶出介质

pH值 1.0-2.2 3.8- 4.0 4.5-5.8 6.8-8.0

上述各溶出介质的组成和配制详述如下： 1．盐酸溶液

取下表中规定量的盐酸，加水稀释至1000ml，摇匀，即得。

表2 盐酸溶液的配制 1.0 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 pH值 盐酸(ml) 9.00 7.65 6.0 溶出介质 盐酸溶液 醋酸盐缓冲液 醋酸盐或磷酸盐缓冲液 磷酸盐缓冲液 1.9 2.0 2.1 2.2 4.79 3.73 2.92 2.34 1.84 1.46 1.17 0.92 0.70 2．醋酸盐缓冲液 2mol/L醋酸溶液：取120.0g（114ml）冰醋酸用水稀释至1000ml，即得。 取下表中规定物质的取样量，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀，即得。

表3 醋酸盐缓冲溶液的配制 pH值 醋酸钠(g)

3．磷酸盐缓冲液

0.2mol/L磷酸二氢钾溶液：取27.22g磷酸二氢钾，用水溶解并稀释至1000ml。 0.2mol/L氢氧化钠溶液：取8.00g氢氧化钠，用水溶解并稀释至1000ml。 取250ml 0.2mol/L磷酸二氢钾溶液与下表中规

美国药典配制法

1 在标准溶液配制标准指导下配制：0.2mol/L 盐酸溶液；0.2mol/L 氢氧化钠溶液 2 0.2mol/L邻苯二甲酸氢钾溶液：在水中溶解40.85g邻苯二甲酸氢钾，稀释制1000ml 3 0.2mol/L磷酸二氢钾溶液：在水中溶解27.22g磷酸二氢钾，稀释制1000ml 4 0.2mol/L硼酸氯化钾溶液：在水中溶解12.37g硼酸和14.91g氯化钾，稀释 至1000ml

5 0.2mol/L氯化钾溶液：在水中溶解14.91g氯化钾，稀释 至1000ml 6 2N（当量浓度）的乙酸：在标准溶液配制标准指导下配制

标准缓冲液 盐酸缓冲液 将50ml氯化钾溶液置于200ml容量瓶中，加入一定量的盐酸溶液，用水定容至刻度 pH值 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2.0 2.1 2.2 0.2mol/L 盐酸溶液（ml) 85.0 67.2 53.2 41.4 32.4 26.0 20.4 16.2 13.0 10.2

酸性邻苯二甲酸缓冲液 7.8 将50ml邻苯二甲酸氢钾溶液置于200ml容量瓶中，加入一定量的盐酸溶液，用水定容至刻度 pH值 2.2 2.4 2.6 2.

硫酸氢氯吡格雷片在多种溶出介质中溶出曲线的比较研究

作者：高宏伟

来源：《科技创新与应用》2014年第14期

摘 要：文章对硫酸氯吡格雷片溶出度测定方法进行验证，硫酸氯吡格雷片溶出度测定方法参照2010版中国药典二部附录XC第二法溶出测定法分别以pH2.0盐酸缓冲液、pH1.0盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水为溶出介质测定2种硫酸氢氯吡格雷片的体外溶出曲线，同时采用f2相似因子法考察两者的相似性，以评价自制硫酸氢氯吡格雷片的质量。

关键词：硫酸氢氯吡格雷片；溶出曲线；f2相似因子

硫酸氢氯吡格雷是新一代血小板聚集抑制剂，其选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与其血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板的聚集[1]。市售进口硫酸氢氯吡格雷片（Plavix），由法国赛诺菲公司于1986年研制成功，原料药为Ⅱ晶型。考虑到专利保护及原料药热力学稳定性和溶解度的关系，文章选用Ⅰ晶型硫酸氢氯吡格雷为原料药，以市售片Plavix为参比制剂，制备出与Plavix有相同释药速率和稳定性的硫酸氢氯吡格雷片。

1 材料

ZRS-8G型智能溶出仪（天津大学无线电厂）；ZRS-8G智能溶出仪；PHS-3C酸度计（上

附件1

普通口服固体制剂溶出度试验

技术指导原则

一、前言

本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容：（1）溶出度试验的一般要求；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法；（3）溶出曲线比较的统计学方法；（4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）的一般考虑。

本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议。附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条件进行了概述。

二、背景

固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用：

1.评价药品批间质量的一致性； 2.指导新制剂的研发；

3.在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。

—1—啊

在药品批准过程中确定溶出度标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后

附件1

普通口服固体制剂溶出度试验

技术指导原则

一、前言

本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容：（1）溶出度试验的一般要求；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法；（3）溶出曲线比较的统计学方法；（4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）的一般考虑。

本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议。附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条件进行了概述。

二、背景

固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用：

1.评价药品批间质量的一致性； 2.指导新制剂的研发；

3.在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。

—1—啊

在药品批准过程中确定溶出度标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后

中国医药工业杂志　　Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005, 36（7）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　 447

改善溶出度评价方法，提高固体药物制剂水平

谢沐风

（上海市药品检验所，上海　２００２３３）

摘要：阐述了通过科学地选取体外溶出度试验条件，提高其与体内生物利用度的相关性，以及对药物制剂工艺的要求。结合我国目前固体药物制剂发展现状和存在的问题提出了建议。关键词：溶出度；生物利用度；生物等效性；药物制剂；质量控制

中图分类号：TQ460.7＋2；R969　　　　文献标识码：A　　　　　　文章编号：1001-8255（2005）07-0447-05

对于药物固体制剂，国产药与进口药有什么区别？为什么同样剂型、同样剂量的某些药物，患者服用后会有不同的疗效［1］？用什么试验方法、什么检测指标才能够科学、有效地评价出国产药与进口药在临床疗效上的差别呢？难道一定要到最终临床阶段才能明了吗？难道仅是因生产条件——即是否经GMP认证的生产条件所致吗？1 体内环境对药物吸收的影响

人体对药物的吸收部位主要是消化道。体内环境正常者，胃肠道内存在有正常

看明白新药如何开发溶出方法，才能做好仿制药

前言

前文依托考昔为例：适度区分力的溶出方法开发与验证指出，任何具有区分力的溶出方法的开发需要以下步骤： 设定目标溶出曲线（例如，15min内，溶出＜50%，30min溶出＞85%）；绘制实验流程图，标明预期结果和下一步工作；优化溶出介质、转速、装置和介质体积；验证溶出方法的区分力；验证溶出方法的重复性和耐用性，满足变异要求（即第一个取样点RSD＜20%，其他RSD＜10%）；如对溶出方法的区分力满意，可以不满足漏槽条件。

接下来的这篇文章是对该思路的完美诠释！该文章由达沙替尼片原研公司——百时美施贵宝发表。该溶出方法开发于达沙替尼片一期临床结束后、二期临床开始前，约在2003年。该文描述了在新药研发中如何系统的开发溶出方法。 难溶性药物是在研小分子药物的主流。其仿制药处方工艺开发的难点在于找到“目标曲线”。谢沐风老师为仿制难溶性药物设计的溶出路线图为：原研如没有一条曲线能在45~120min达到85%，则可适当放宽试验条件（以原研制剂样品批内/批间精密度为准，加大转速或加入低浓度表面活性剂）、且无突释和拐点，这样的曲线通常被认为是最具体内外相关性，也是最理想的曲线。这是剖析原研，找到原研

高压溶出车间操作规程

车间概况 。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。1 一、溶出车间安全规程。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。 1 二、车间任务 。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。4 三、高压溶出工艺流程示意图 。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。5 。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。7 高压溶出主控室操作规程。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。7 一、溶出机组开车规程。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。7 二、机组的正常操作与检查：。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。15 三、溶出机组的停车规程：。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。16 第三章。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。

＊＊＊校实训教案（首页）

课程 药物分析 班级 药剂 实训课题 甲硝唑片溶出度测定 学 时 4 知识目标：1. 通过实验掌握甲硝唑片溶出度测定的原理、方法及结果计算； 2. 进一步巩固溶液的配制方法和移液管使用等基本操作。 技能目标：学会溶出仪、紫外-可见分光光度计的使用； 情感目标：通过测定甲硝唑片的溶出度，牢固树立药物质量第一的观念。 重点及强化：溶出仪、 紫外-可见分光光度 难点及突破：药物溶出度的测定 计的使用 实训提纲： 一、 操作讲解与演示 二、 操作指导 三、 操作总结 ＊＊＊校实训教案

时间 教学方法及运用 教学程序、主要内容 教具 教参 隔离衣：示范规范穿戴，强调衣扣整洁 仪器准备：溶出仪、紫外-可见分光光度计\\分析天平\\100ml容量瓶\\10ml量筒\\玻璃棒\\称量纸\\5ml移液管\\漏斗 强调实验纪律，严格考核 隔离衣 卫生 实验过程 一

美国药典溶出度试验方法的建立与验证指导原则的解读

2017.6.30

涵盖内容

?总体评价?溶出介质

?溶出仪器?实验设计

?测定方法与验证

总体评价

限度范围区分力总体评价稳定性变异范围总体评价-限度

?限度范围应考虑的问题

1、多批次的考量2、具有代表性

3、具有针对性（针对重点药品）4、考虑样品的稳定性

总体评价-区分力

区分可能影响体内活性的改变

?处方组成、API的晶型?关键辅料的品规?生产工艺

?关键工艺参数等等

总体评价-稳定性稳定性（重点是影响因素）光照温湿度其他因素总体评价-变异范围

变异区间的考量

1、控制变异的原因?难以判断药物处方工艺的改变对溶出度的影响趋势2、变异的控制?取样时间﹤10分钟，RSD﹤20%?其他取样时间，RSD﹤10%3、药物本身的原因????主成分辅料工艺试验操作过程?锥体效应?粘壁?转篮筛网等总体评价-变异范围药物本身的原因举例含量均匀度差溶出速率不同生产过程前后不一辅料的干扰胶囊和包衣的干扰总体评价-变异范围试验设计的原因举例更换溶出类型更换样品固定装置调整转速溶出介质的脱气改变溶出的介质组成溶出介质

溶出介质选择的基本原则

应考察API及制剂的理化性质和介质对API的影响：溶解性稳定性

尽可能模拟药物在体内释药过程的环境

溶出介质

漏槽