溶出度指导原则出处

附件1

普通口服固体制剂溶出度试验

技术指导原则

一、前言

本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容：（1）溶出度试验的一般要求；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法；（3）溶出曲线比较的统计学方法；（4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）的一般考虑。

本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议。附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条件进行了概述。

二、背景

固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用：

1.评价药品批间质量的一致性； 2.指导新制剂的研发；

3.在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。

—1—啊

在药品批准过程中确定溶出度标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后

附件1

普通口服固体制剂溶出度试验

技术指导原则

一、前言

本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容：（1）溶出度试验的一般要求；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法；（3）溶出曲线比较的统计学方法；（4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）的一般考虑。

本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议。附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条件进行了概述。

二、背景

固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用：

1.评价药品批间质量的一致性； 2.指导新制剂的研发；

3.在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。

—1—啊

在药品批准过程中确定溶出度标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后

美国药典溶出度试验方法的建立与验证指导原则的解读

2017.6.30

涵盖内容

?总体评价?溶出介质

?溶出仪器?实验设计

?测定方法与验证

总体评价

限度范围区分力总体评价稳定性变异范围总体评价-限度

?限度范围应考虑的问题

1、多批次的考量2、具有代表性

3、具有针对性（针对重点药品）4、考虑样品的稳定性

总体评价-区分力

区分可能影响体内活性的改变

?处方组成、API的晶型?关键辅料的品规?生产工艺

?关键工艺参数等等

总体评价-稳定性稳定性（重点是影响因素）光照温湿度其他因素总体评价-变异范围

变异区间的考量

1、控制变异的原因?难以判断药物处方工艺的改变对溶出度的影响趋势2、变异的控制?取样时间﹤10分钟，RSD﹤20%?其他取样时间，RSD﹤10%3、药物本身的原因????主成分辅料工艺试验操作过程?锥体效应?粘壁?转篮筛网等总体评价-变异范围药物本身的原因举例含量均匀度差溶出速率不同生产过程前后不一辅料的干扰胶囊和包衣的干扰总体评价-变异范围试验设计的原因举例更换溶出类型更换样品固定装置调整转速溶出介质的脱气改变溶出的介质组成溶出介质

溶出介质选择的基本原则

应考察API及制剂的理化性质和介质对API的影响：溶解性稳定性

尽可能模拟药物在体内释药过程的环境

溶出介质

漏槽

美国药典溶出度试验方法的建立与验证指导原则的解读

2017.6.30

涵盖内容

?总体评价?溶出介质

?溶出仪器?实验设计

?测定方法与验证

总体评价

限度范围区分力总体评价稳定性变异范围总体评价-限度

?限度范围应考虑的问题

1、多批次的考量2、具有代表性

3、具有针对性（针对重点药品）4、考虑样品的稳定性

总体评价-区分力

区分可能影响体内活性的改变

?处方组成、API的晶型?关键辅料的品规?生产工艺

?关键工艺参数等等

总体评价-稳定性稳定性（重点是影响因素）光照温湿度其他因素总体评价-变异范围

变异区间的考量

1、控制变异的原因?难以判断药物处方工艺的改变对溶出度的影响趋势2、变异的控制?取样时间﹤10分钟，RSD﹤20%?其他取样时间，RSD﹤10%3、药物本身的原因????主成分辅料工艺试验操作过程?锥体效应?粘壁?转篮筛网等总体评价-变异范围药物本身的原因举例含量均匀度差溶出速率不同生产过程前后不一辅料的干扰胶囊和包衣的干扰总体评价-变异范围试验设计的原因举例更换溶出类型更换样品固定装置调整转速溶出介质的脱气改变溶出的介质组成溶出介质

溶出介质选择的基本原则

应考察API及制剂的理化性质和介质对API的影响：溶解性稳定性

尽可能模拟药物在体内释药过程的环境

溶出介质

漏槽

附件2

普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较

指导原则

本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。

一、背景

固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。

体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。

普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临 床疗效差异的风险。

二、溶出试验方法的建立

溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常

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数等理化性质，考察溶出装臵、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。

（一）溶出仪

溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。

溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，

＊＊＊校实训教案（首页）

课程 药物分析 班级 药剂 实训课题 甲硝唑片溶出度测定 学 时 4 知识目标：1. 通过实验掌握甲硝唑片溶出度测定的原理、方法及结果计算； 2. 进一步巩固溶液的配制方法和移液管使用等基本操作。 技能目标：学会溶出仪、紫外-可见分光光度计的使用； 情感目标：通过测定甲硝唑片的溶出度，牢固树立药物质量第一的观念。 重点及强化：溶出仪、 紫外-可见分光光度 难点及突破：药物溶出度的测定 计的使用 实训提纲： 一、 操作讲解与演示 二、 操作指导 三、 操作总结 ＊＊＊校实训教案

时间 教学方法及运用 教学程序、主要内容 教具 教参 隔离衣：示范规范穿戴，强调衣扣整洁 仪器准备：溶出仪、紫外-可见分光光度计\\分析天平\\100ml容量瓶\\10ml量筒\\玻璃棒\\称量纸\\5ml移液管\\漏斗 强调实验纪律，严格考核 隔离衣 卫生 实验过程 一

溶出度测定中应注意的若干问题

谢沐风 操洪欣

（1．上海市药品检验所 上海 200233 2. 上海莎特士国际贸易有限公司）

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摘要 为保证溶出度测定数据的客观性、准确性和科学性，本文列举了在溶出度测定中常见的若干问题和解决办法，希望引起试验者的重视。

关键词 溶出度测定 注意问题

溶出度试验是反映样品的溶出数率和程度，其重要性已不言而喻[1]。为保证测定数据的客观性、准确性和科学性，本文就溶出度测定中常见的若干问题和解决办法进行了陈述，希望引起试验者的注意。

1、 试验前 1.1 转篮的处理

应用转篮法试验时，应注意转篮的洁净程度，转篮的空隙是否有所堵塞，一般采用在阳光下观察的方法。如有堵塞，可采用超声或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的办法进行，直至确认无任何堵塞物存在，否则将会使溶出度数据偏低。尤其是在低转速时，此影响更为明显，如中国药典中的“布洛芬缓释胶囊”，每分钟30转，就较容易出现以上问题。同时，还应注意尽可能取用干燥的转篮[2]。 1.2 溶出介质的脱气

溶出度试验规定溶出介质试验前应进行脱气处理，因为介质中的气体会通过各种方式对样品的崩解、扩散和溶出产生影响。脱气与否对转篮法的影响有时会比较显著，因为溶液中的气

常用溶出介质的配制

表 1 溶出介质

pH值 1.0-2.2 3.8- 4.0 4.5-5.8 6.8-8.0

上述各溶出介质的组成和配制详述如下： 1．盐酸溶液

取下表中规定量的盐酸，加水稀释至1000ml，摇匀，即得。

表2 盐酸溶液的配制 1.0 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 pH值 盐酸(ml) 9.00 7.65 6.0 溶出介质 盐酸溶液 醋酸盐缓冲液 醋酸盐或磷酸盐缓冲液 磷酸盐缓冲液 1.9 2.0 2.1 2.2 4.79 3.73 2.92 2.34 1.84 1.46 1.17 0.92 0.70 2．醋酸盐缓冲液 2mol/L醋酸溶液：取120.0g（114ml）冰醋酸用水稀释至1000ml，即得。 取下表中规定物质的取样量，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀，即得。

表3 醋酸盐缓冲溶液的配制 pH值 醋酸钠(g)

3．磷酸盐缓冲液

0.2mol/L磷酸二氢钾溶液：取27.22g磷酸二氢钾，用水溶解并稀释至1000ml。 0.2mol/L氢氧化钠溶液：取8.00g氢氧化钠，用水溶解并稀释至1000ml。 取250ml 0.2mol/L磷酸二氢钾溶液与下表中规

中国医药工业杂志　　Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005, 36（7）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　 447

改善溶出度评价方法，提高固体药物制剂水平

谢沐风

（上海市药品检验所，上海　２００２３３）

摘要：阐述了通过科学地选取体外溶出度试验条件，提高其与体内生物利用度的相关性，以及对药物制剂工艺的要求。结合我国目前固体药物制剂发展现状和存在的问题提出了建议。关键词：溶出度；生物利用度；生物等效性；药物制剂；质量控制

中图分类号：TQ460.7＋2；R969　　　　文献标识码：A　　　　　　文章编号：1001-8255（2005）07-0447-05

对于药物固体制剂，国产药与进口药有什么区别？为什么同样剂型、同样剂量的某些药物，患者服用后会有不同的疗效［1］？用什么试验方法、什么检测指标才能够科学、有效地评价出国产药与进口药在临床疗效上的差别呢？难道一定要到最终临床阶段才能明了吗？难道仅是因生产条件——即是否经GMP认证的生产条件所致吗？1 体内环境对药物吸收的影响

人体对药物的吸收部位主要是消化道。体内环境正常者，胃肠道内存在有正常

溶出度检查法USP711中英文对照

<711> DISSOLUTION

溶出度

(USP39-NF34 Page 540) General chapter Dissolution <711> is being harmonized with the corresponding texts of the European Pharmacopoeia and/or the Japanese Pharmacopoeia. These pharmacopeias have undertaken to not make any unilateral change to this harmonized chapter.

通则<711>溶出度与欧盟药典和日本药典中的相应部分相统一。这三部药典承诺不做单方面的修改。

Portions of the present general chapter text that are national USP text, and therefore not part of the harmonized text, are marked with symbols to specify this f