注射剂无菌检查方法

注射剂无菌保证工艺介绍

注射剂无菌保证工艺是指为实现规定的无菌保证水平所采取的经过充分验证后的灭菌（无菌）生产工艺。在工业上，无菌保证工艺可分为两类：最终灭菌工艺（terminal sterilization process）和无菌生产工艺（aseptic processing）。

最终灭菌工艺：在控制微生物污染量的基础上将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺。一般来说，本方法成本低，无菌保证水平（SAL，Sterility Assurance Level）≤10-6。

无菌生产工艺：在无菌系统环境下通过无菌操作生产无菌产品的方法，以防止污染为目的，消除可能导致污染的各种可能性来保证无菌水平。目前WHO和欧盟执行的标准是95％可信限度下微生物残存概率不超过0.1％，大概相当于3000瓶产品中不得有1瓶染菌的水平。本方法对环境系统的要求高，产品存在微生物污染的概率远远高于终端灭菌无菌药品。

1 基本原则

1.1注射剂剂型选择的原则

在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑，注射剂剂型选择的一般原则如下：

A．首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用最终灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10

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无菌检查法适用性试验报告

文件编号：XXXX

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无菌检查方法适用性试验报告 第 2 页 共 6 页

无菌检查法适用性试验报告

起草人_____________ 审核人_____________ 批准人_____________

部门____________ 部门____________ 日期__________ _

日期___________ 日期___________

无菌检查方法适用性试验报告 第 3 页 共 6 页

1、概述

为本公司主要产品之一，本产品规格为： ，已进行批量生产并已进行工艺验证,由于《中华人民共和国药典》2015年版对无菌检查方法作了修改，其产品的无菌检查方法和培养基发生改变，可能影响检验结果的准确性。为确保检测方法的准确性及适应性、测定方法的可靠性进行验证，根据该产品特性拟采用薄膜过滤法进行无菌检查，并按制定的方法及条件进行试验，根据验证结果判断该产品是否合适采用该方法进行无菌检查。

2、验证依据：《中华人民共和国药典》2015版 四部通则1101无菌检查法。

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无菌检查法适用性试验报告

起草人_____________ 审核人_____________ 批准人_____________

部门____________ 部门____________ 日期__________ _

日期___________ 日期___________

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1、概述

为本公司主要产品之一，本产品规格为： ，已进行批量生产并已进行工艺验证,由于《中华人民共和国药典》2015年版对无菌检查方法作了修改，其产品的无菌检查方法和培养基发生改变，可能影响检验结果的准确性。为确保检测方法的准确性及适应性、测定方法的可靠性进行验证，根据该产品特性拟采用薄膜过滤法进行无菌检查，并按制定的方法及条件进行试验，根据验证结果判断该产品是否合适采用该方法进行无菌检查。

2、验证依据：《中华人民共和国药典》2015版 四部通则1101无菌检查法。

注射剂无菌检验标准操作规程

目的：制定无菌检验标准操作规程，确保检验操作正确。

范围：本标准适用于本公司大容量注射剂无菌检验操作。

责任者：质管部、化验室主任、QC检验员

内容：

1、标准依据：

制定本规范参考了下列文件中的一些信息，但没有直接引用里面的条文。凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本标准，然而，鼓励根据本标准达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本标准。

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百度文库

《中国药典》2010年版二部附录XI H。

2、简述：无菌检查方法系用于检查药品是否无菌的一种方法。检查项目包括需气菌、厌气菌及真菌检查。若供试品符合该项检查方法的有关规定，仅表明了在该检验条件下未发现微生物污染。

3、环境要求：该项检查应在环境洁净度万级（C级）背景下的局部百级（A级）的单向流区域内或隔离系统中进行。其全过程必须严格遵守无菌操作。防止微生物污染，但所采取的措施不得影响供试品中微生物的检出。操作前环境洁净度应经验证。日常检验需对试验环境进行监控。

5、方法验证：进行该项检查前应按照《无菌检查方法验证规程》确认该方法的适用性。

大容量注射剂生产企业检查要点

一、大容量注射剂特点

和其他无菌制剂相比，大容量注射剂的特点在于体积大，易导致：

(1)发生微生物污染、内毒素污染和微粒污染后对使用者的后果更严重；

(2)降低微生物、内毒素和微粒污染的技术复杂性较高；(3)厂房面积大且高，维持厂房洁净度的难度大、成本高； (4)生产设备体积大且固定，需要在线清洁和消毒灭菌 (5)工艺管路和在线清洁消毒管路并存，连接复杂，发生污染和交叉污染的风险大；

(6)大规模地处理物料和包装材料，生产周期较长，发生微生物污染并在生产过程中繁殖的概率增加。

二、生产工艺流程

大容量注射剂产品包装：玻璃瓶、聚丙烯塑料输液瓶、非PVC 多层共挤膜或复合膜软袋。本文以玻璃瓶大容量注射剂为例，谈谈对大容量注射剂生产企业检查要点的理解。

玻璃瓶，具有耐高温、良好的透明度、相容性及阻水阻气性能。但是，玻璃瓶体积大、易破碎、口部密封性差、碰撞时会引起隐形裂伤，胶塞与药液直接接触易产生脱落而使药液混浊出现微粒。

大容量注射剂（玻璃瓶）工艺流程图

饮 用 水 石英砂过滤 活性炭过滤 一级反渗透 离子交换 紫外线消毒 纯 化 水 多效蒸馏水机 注射用水

总结一下注射剂的辅料:

一、注射剂的辅料应用 注射剂中除了加入主药，还需根据主药的性质加入适宜的附加剂以增加药物的溶解度或提高药物的稳定性与有效性。 选用附加剂的时候应注意： 1. 与主药无配伍禁忌

2. 在有效的浓度范围内对机体无毒性

3. 不影响主药的性质、疗效和药剂的质量检测 4.均应符合药用标准

（一）增溶剂

中药中溶于水或不溶于水的有效成分，其分子自相聚集或经分解后不能分散到水分子中间去，由于增溶剂在水中所形成的胶团，通过溶质分子胶团之间的相互作用，使有效成分分散到胶团中去，由不溶解的聚集状态变成分散状态而溶解，增大了有效成分的溶解度 注射剂使用的增溶剂多为非离子型增溶剂，其他阴离子型增溶剂如胆汁、羟基磺酸钠等有一定的毒性，多用作外用增溶剂

吐温-80在中药注射剂中常用，但多应用于肌注。因其有降压和轻微的溶血作用，静脉注射液应慎用，尤其是大剂量长期静脉使用时，必须经药理毒性试验，以保证用药安全。

使用吐温-80应注意起昙现象，溶液pH值和对有效成分的作用。尤其是吐温-80的溶血性限制了它在注射剂中的使用。国产吐温-80不能应用于输液剂。国外的吐温-80质量会好一些，但在国外的应用也受到限制，多为科研使用，新药中使用较少。

羟丙基

1，去除热源是注射剂工艺很重要也很麻烦的一个问题，很多药厂因此而返工甚至废料。所以用什么方法，什么设备十分重要。

2，用微滤（0.22um)除热源不适宜,但是有在微滤的膜上带上正电荷,能够去除4~5个LOG的大肠杆菌内毒素.但是该方法使用时要注意, 您的主药成分不能是和热源一样,在该PH条件下带负电,否则您就含量不合格了. 相应的产品有相应的FDA认可的验证文件(4~5个LOG).它目前用在纯水制备的最后一道工序,紫外线消毒后同时去除细菌和热源,效果很好.国外和国内均有不少应用.

3, 目前世界上唯一经FDA认可的具有相应验证文件的产品是日本旭化成生产的6K的中空纤维膜柱,从实验室但Pilot到生产规模全有产品.但是使用该产品的前提条件是你的产品API不能是大分子物质,比如蛋白,如果分子量小于2K,最好是1000道尔顿以下最好,所以他适合于中药注射剂或者化学药注射剂的去除热源.目前国内有厂家应用.

4,用超滤膜包去除热源,需要试验.因为您的样品污染热源的主要分子量分布和您的产品是有关系的,到底主要分布在多少分子量范围,而且是强致热的成分?您需要实验,然后选择合适的切割分子量的膜包也是可以的,要是您的热源分子量分布和您的目标物质分子量近似,那是

总结一下注射剂的辅料:

一、注射剂的辅料应用 注射剂中除了加入主药，还需根据主药的性质加入适宜的附加剂以增加药物的溶解度或提高药物的稳定性与有效性。 选用附加剂的时候应注意： 1. 与主药无配伍禁忌

2. 在有效的浓度范围内对机体无毒性

3. 不影响主药的性质、疗效和药剂的质量检测 4.均应符合药用标准

（一）增溶剂

中药中溶于水或不溶于水的有效成分，其分子自相聚集或经分解后不能分散到水分子中间去，由于增溶剂在水中所形成的胶团，通过溶质分子胶团之间的相互作用，使有效成分分散到胶团中去，由不溶解的聚集状态变成分散状态而溶解，增大了有效成分的溶解度 注射剂使用的增溶剂多为非离子型增溶剂，其他阴离子型增溶剂如胆汁、羟基磺酸钠等有一定的毒性，多用作外用增溶剂

吐温-80在中药注射剂中常用，但多应用于肌注。因其有降压和轻微的溶血作用，静脉注射液应慎用，尤其是大剂量长期静脉使用时，必须经药理毒性试验，以保证用药安全。

使用吐温-80应注意起昙现象，溶液pH值和对有效成分的作用。尤其是吐温-80的溶血性限制了它在注射剂中的使用。国产吐温-80不能应用于输液剂。国外的吐温-80质量会好一些，但在国外的应用也受到限制，多为科研使用，新药中使用较少。

羟丙基

第五章 注射剂与滴眼剂

一、练习题

1 、什么是灭菌法？比较灭菌、消毒、抑菌、防腐、无菌的不同。

指用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物杀灭或除去，从而使物品残存活微生物的概率下降至预期的无菌保证水平的方法。本法适用于制剂，原料，辅料以及医疗器械等物品的灭菌。

2 、什么是 F 值？什么是 F 0 值？各有何应用？

F 值：在某一恒定温度(120℃)下杀灭一定数量的微生物或者芽孢菌所需的加热时间，它被

作为判别某一杀菌条件合理性的标准值，

3 、什么是物理灭菌法？可分为哪几类？各有何应用特点？

（一）干热灭菌法 一般认为繁殖型细胞在100℃ 以上干热1小时即被杀死。耐热性细菌芽胞在120℃以下长是时间加热也不死亡，介140℃前后则杀菌效率急剧增长。

（二）湿热灭菌法 湿热灭菌法，由于蒸气比热大，穿透力强，容易使蛋白变性，同时还有作用可靠，操作简便等优点，所以是制剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法，本法包括热压灭菌法，流通蒸气 灭菌法和低温间歇灭菌等方法 4 、什么是湿热灭菌法？可分为哪几类？各有何应用特点？ 5 、使用热压灭菌柜时应注意什么？

（1）灭菌器的构造、被来菌物体积、数量、排布均对灭菌的湿度有一定影响，故应先进行灭菌条件实验，确保

中药注射剂专项点评细则

一、概述

中药注射剂是指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。其药效迅速，便于昏迷、急症、重症、不能吞咽或消化系统障碍患者使用，在心脑血管疾病、呼吸系统疾病和肿瘤等疾病的治疗方面有着独特的治疗优势。

自抗战时期第一种中药注射剂（柴胡注射液）问世以来，已有多种中药注射剂被开发应用于临床，为国家多个药品目录所收载（见附件）。然而，在中药注射剂的开发和临床应用范围不断扩增的同时，“葛根素注射液”、“鱼腥草注射液”、“刺五加注射液”、“茵栀黄注射液”、“双黄连注射液”等中药注射剂所引起的严重不良反应/事件，使得中药注射剂的安全性问题逐渐成为社会广泛关注的话题。

2011年4月25日，国家食品药品监督管理局发布的《2010年国家药品不良反应监测年度报告》指出，2010年全年，中药注射剂引起的不良反应/事件、严重不良反应/事件在中成药中的占比分别为50.9%、87.2%，在引起不良反应/事件、严重不良反应/事件排名前20位的中成药中，中药注射剂分别占据17位、20位。由此可见，中药注射剂的安全性问题已不能忽视。

为警示社会关注中药注射剂的使用，自2001年11月起，国家药品不