化学药品变更指导原则

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指导原则编号： 【 H 】 G B ( 1 ) T - 1

已上市化学药品变更研究的技术指导原则

（一）

二OO八年四月

目 录

一、概述……………………………………………………………… 1 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则…………………… 2 三、变更原料药生产工艺…………………………………………… 6 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料……………………14 五、变更药品制剂的生产工艺………………………………………23 六、变更药品规格和包装规格………………………………………30 七、变更药品注册标准………………………………………………36 八、变更药品有效期和／或贮藏条件………………………………40 九、变更药品的包装材料和容器……………………………………43 十、改变进口药品制剂的产地………………………………………50 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变

进口的原料药的产地…………………………………………54 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地………………………57 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法…………………… 62 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑…………………71

指导原则编号：

已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一）

二 OO八年一月 【 H 】 1 目 录

一、概述???????????????????????? 2 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则???????? 3 三、变更原料药生产工艺????????????????? 7 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料????????15 五、变更药品制剂的生产工艺???????????????24 六、变更药品规格和包装规格???????????????31 七、变更药品注册标准??????????????????37 八、变更药品有效期和／或贮藏条件????????????41 九、变更药品的包装材料和容器??????????????44 十、改变进口药品制剂的产地???????????????50 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地????????????????54

十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地?????????58 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法???????? 63 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑???????72 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录????

指导原则编号：

【 H 】

已上市化学药品变更研究的技术指导原则

（一）

二OO八年一月

目 录

一、概述……………………………………………………………… 2 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则…………………… 3 三、变更原料药生产工艺…………………………………………… 7 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料……………………15 五、变更药品制剂的生产工艺………………………………………24 六、变更药品规格和包装规格………………………………………31 七、变更药品注册标准………………………………………………37 八、变更药品有效期和／或贮藏条件………………………………41 九、变更药品的包装材料和容器……………………………………44 十、改变进口药品制剂的产地………………………………………50 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变

进口的原料药的产地…………………………………………54 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地………………………58 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法…………………… 63 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑…………………72 附录三、属于治疗窗窄

指导原则编号：

【 H 】

已上市化学药品变更研究的技术指导原则

（一）

二OO八年一月

目 录

一、概述……………………………………………………………… 2 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则…………………… 3 三、变更原料药生产工艺…………………………………………… 7 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料……………………15 五、变更药品制剂的生产工艺………………………………………24 六、变更药品规格和包装规格………………………………………31 七、变更药品注册标准………………………………………………37 八、变更药品有效期和／或贮藏条件………………………………41 九、变更药品的包装材料和容器……………………………………44 十、改变进口药品制剂的产地………………………………………50 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变

进口的原料药的产地…………………………………………54 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地………………………58 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法…………………… 63 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑…………………72 附录三、属于治疗窗窄

指导原则编号：Array已上市化学药品变更研究

得技术指导原则（一)

二OO八年一月

目录

一、概述………………………………………………………………２

二、已上市化学药品变更研究工作得基本原则 (3)

三、变更原料药生产工艺 (7)

四、变更药品制剂处方中已有药用要求得辅料 (15)

五、变更药品制剂得生产工艺 (24)

六、变更药品规格与包装规格 (31)

七、变更药品注册标准………………………………………………3７

八、变更药品有效期与/或贮藏条件 (41)

九、变更药品得包装材料与容器 (44)

十、改变进口药品制剂得产地………………………………………5０十一、变更进口药品制剂所用原料药得产地以及单独改变

进口得原料药得产地 (54)

十二、变更国内生产药品制剂得原料药产地...........................５8 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63)

附录二、免除人体生物等效性研究得一般考虑 (72)

附录三、属于治疗窗窄得部分药物目录 (75)

参考文献 (77)

名词解释………………………………………………………………８0著者…………………………………………………………………8１

一、概述

本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品得

一、化学药品管理规定

1 、化验室仓库应干燥、阴凉、通风，远离火、水、电、震源。仓

库及化验室均应配备消防设备。定期检查各种消防设备的完好

程度，遇有失效或损坏情况应及时更换。

2、化学试剂应妥善保存以防变质，应尽量减少空气、温度、光、

杂质等的影响。药品柜和试剂均应避免阳光直晒及靠近热源。

要求避光的试剂应装于棕色瓶中或用黑纸包好存于暗柜中。3、化验室只宜存放少量短期内需用的药品。注意化学药品的存放

期限。

4 、化学药品存放时要分类，无机物按酸、碱、盐分类，有机物按

官能团分类。严禁强氧化性物质与还原性性物质等不相容化合

物混放。易燃、易爆、腐蚀性物品应分类存于专用仓库中。5、保护试剂瓶的标签。万一掉失应照原样贴牢。分装或配制试剂

后应立即贴上标签。绝不可在瓶中装上不是标签指明的物质，无标签的试剂不可乱倒，要慎重处理。

6 、易燃易爆试剂必须随用随领，有毒试剂必须两人共同称量，登

记用量。

二、水样采集

1 、必须在生产设备运行正常、所取样品能真实反映生产状况时取

样。如在生产设备有异常时取样，需注明。

2、如需在采样现场添加固定剂的，采样人员必须按规定操作，保

存好水样。

3 、如用碘量法测定水中溶解氧，水样常采集到溶解氧瓶中。采集

水样时，要注意不使水样曝气或有气泡存在采样

化学药品对照品标定方法

一、概述： 对照品含量标定方法需要至少两种经方法学验证方法进行标定。 并采用两 种以上不同分离机理或不同色谱条件并经验证的色谱方法相互验证比较， 同时 采用二极管阵列检测器检测 HPLC 法的色谱峰纯度（如果无合适的另一种方 法，就采用不同仪器分别进行测定） ，而后根据测定结果经统计分析确定对照 品（标准品）的纯度。色谱法确定纯度后扣除有关物质、炽灼残渣、水分和残 留溶剂等后的理论含量确定为标准品含量。

二、对照品含量技术要求：

1．对照品含量要求： （必须高于原料纯度） （1）主成分对照品含量要求：含量一般不低于 99.5%（折干后） 。 （2）杂质对照品含量要求：含量一般不低于 95.0%（折干后） 。

2．色谱法测定纯度时要求 （1）供试品浓度要求：分析方法有关物质项下浓度。 （2）检测波长选择：首选有关物质项下条件，同时结合 DAD 结果查看多个波 长项下(可分别选各个杂质最大吸收波长)结果，以平均值计算结果（杂质 对照品小于 5%以内，含量对照品小于 1%以内） 。 （3）流动相选择：首选有关物质项下条件，如果出峰时间过短（小于 5min）可 适当调整色谱条件，以延长其保留时间考查。

3．色谱法测定纯

一、化学药品管理规定

1 、化验室仓库应干燥、阴凉、通风，远离火、水、电、震源。仓

库及化验室均应配备消防设备。定期检查各种消防设备的完好

程度，遇有失效或损坏情况应及时更换。

2、化学试剂应妥善保存以防变质，应尽量减少空气、温度、光、

杂质等的影响。药品柜和试剂均应避免阳光直晒及靠近热源。

要求避光的试剂应装于棕色瓶中或用黑纸包好存于暗柜中。3、化验室只宜存放少量短期内需用的药品。注意化学药品的存放

期限。

4 、化学药品存放时要分类，无机物按酸、碱、盐分类，有机物按

官能团分类。严禁强氧化性物质与还原性性物质等不相容化合

物混放。易燃、易爆、腐蚀性物品应分类存于专用仓库中。5、保护试剂瓶的标签。万一掉失应照原样贴牢。分装或配制试剂

后应立即贴上标签。绝不可在瓶中装上不是标签指明的物质，无标签的试剂不可乱倒，要慎重处理。

6 、易燃易爆试剂必须随用随领，有毒试剂必须两人共同称量，登

记用量。

二、水样采集

1 、必须在生产设备运行正常、所取样品能真实反映生产状况时取

样。如在生产设备有异常时取样，需注明。

2、如需在采样现场添加固定剂的，采样人员必须按规定操作，保

存好水样。

3 、如用碘量法测定水中溶解氧，水样常采集到溶解氧瓶中。采集

水样时，要注意不使水样曝气或有气泡存在采样

药品抽样指导原则

为规范药品抽样行为，保证抽样的代表性，加强抽样的针对性，根据《药品监督抽查检验工作管理办法》，特制定本指导原则。

1．适用范围 本原则适用于药品监督管理部门及其设置的药品检验机构对从事药品生产、经营、使用的单位或者个人的药品进行监督检查和抽查检验时的抽样。《中华人民共和国药典》和有关药品管理法规另有规定的，按相应规定抽样。所抽取的样品供检验和必要时作为查处假劣药品的物证之用。 2 术语 2.1 批

在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品。 2.2 批号

用于识别“批”的一组数字或者字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。 2.3 抽样批

施行抽样的一批药品。 2.4 抽样单元 施行抽样的包装件。 2.5 包装件

库存的或者货架上的可直接被清点、搬运及堆放的药品包装单位。 2.6 最小包装

药品大包装套小包装时的最小包装单位。对口服、喷雾、外用制剂和50ml以上（含50ml）注射液而言，系指直接与药品接触的包装单位，如一盒，一支或者一瓶等；对其他灭菌制剂而言，系指盛装20ml以下（含20ml）安瓿或

药品抽样指导原则

为规范药品抽样行为，保证抽样的代表性，加强抽样的针对性，根据《药品监督抽查检验工作管理办法》，特制定本指导原则。

1．适用范围 本原则适用于药品监督管理部门及其设置的药品检验机构对从事药品生产、经营、使用的单位或者个人的药品进行监督检查和抽查检验时的抽样。《中华人民共和国药典》和有关药品管理法规另有规定的，按相应规定抽样。所抽取的样品供检验和必要时作为查处假劣药品的物证之用。 2 术语 2.1 批

在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品。 2.2 批号

用于识别“批”的一组数字或者字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。 2.3 抽样批

施行抽样的一批药品。 2.4 抽样单元 施行抽样的包装件。 2.5 包装件

库存的或者货架上的可直接被清点、搬运及堆放的药品包装单位。 2.6 最小包装

药品大包装套小包装时的最小包装单位。对口服、喷雾、外用制剂和50ml以上（含50ml）注射液而言，系指直接与药品接触的包装单位，如一盒，一支或者一瓶等；对其他灭菌制剂而言，系指盛装20ml以下（含20ml）安瓿或