肾功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则

肾功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则

----研究设计、数据分析、给药方案调整和说明书撰写 一、前言

本指导原则的目的是帮助申办者在药物研发过程中开展肾功能损害（Impaired Renal Function）患者的药代动力学（pharmacokinetics， PK）研究，以评估肾损害对试验药物PK的影响。对于何时应进行研究以评价肾损害对研究药物PK的影响，以及这些研究如何设计、如何实施，本指导原则提供了一些建议。

包含本指导原则在内，由国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）发布的各项指导原则不具有法律方面的强制性要求，而只代表其对本问题的最新看法，是一种建议性文件，除非在已经发布的药政法规或法律要求中进行了专门的说明。指导原则中的“应当”意味着建议或者推荐使用，而非强制要求。

二、背景

药物进入体内后，通过排泄或者代谢排出体外。尽管药物在体内的消除有多种途径，但是，大多数药物是以原型药物的形式，通过肾脏排泄和/或肝脏（和/或小肠）代谢来消除。如果一种药物主要通过肾脏排泄消除，肾功能损害可能会导致其PK发生一定程度的改变，因此，与肾功能正常的患者相比，这部分患者需要改变给药方案。肾损害患者所致改变多为药物或其代谢产物经

体外释药动力学研究-紫外分光光度

（1-；4-；5-；6-；8-；）体外释放研究方法包括：动态膜透析法；水平扩散池法；渗析扩散技术；反相渗析技术；超速离心法；超滤法；离心超滤技术等。 检测波长的确定

称取原料药适量，并用适当的稀释液稀释成适当的浓度，稀释液为空白，在200~400 nm波长范围内扫描，观察其吸收峰，从而确定检测波长； 释放介质的选择

分别考察其在不同释放介质(水、盐酸、PBS、KCl和NaCl)中的体外释药特征。 在各个释放介质中的释药参数 1、 标准曲线的测定

将标准品用不同的释放介质等比稀释成适当浓度的标准溶液，以吸收度A对浓度C进行线性回归处理，得浓度与吸光度的线性回归方程。 介质 水 PBS 盐酸 KCl NaCl 2、精密度实验

精密称取标准品适量，用各释放介质配制低、中、高（）三种浓度标准溶液，按上述方法测定吸收度A。一天内测定5次计算日内精密度；每天测定一次，连续测定五天，计算日间精密度。 3、回收率实验

精密量取标准溶液适量，用各释放介质配制低、中、高()三种浓度标准溶液，按上述方法测定吸收度A，计算回收率。 4、累积释药百分率测定

1）精密称取适量药物，照中国药典2005版二部附录XD第二法操作，在各个释放介

浙江大学远程教育学院 《药代动力学》课程作业（必做）

姓名： 年级：

学 号： 学习中心：

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第一章 生物药剂学概述

一、名词解释

1．生物药剂学；2．剂型因素；3．生物因素；4．药物及剂型的体内过程 二、问答题

1．生物药剂学的研究工作主要涉及哪些内容？ 2．简述生物药剂学研究对于新药开发的作用。

第二章 口服药物的吸收

一、名词解释

1．细胞通道转运；2．被动转运；3．溶出速率；4．载体媒介转运；

5．促进扩散；6．ATP驱动泵；7．多药耐药；8．生物药剂学分类系统； 9．药物外排转运器；10.多晶型 二、问答题

1．简述促进扩散的特点，并与被动转运比较两者的异同。 2．简述主动转运的分类及特点。

3．简述生物药剂学中讨论的生理因素对药物吸收的影响。

4．已知某药物普通口服固体剂型生物利用度只有5%，与食物同服生物利用度可 提高近一倍。试分析影响该药物口服生物利用度的因素可能有哪些，拟采用哪些方法 改善之。

5.药物的溶出速率对吸收有何意义？影响其溶出速率的因素有哪些？

6．影响Ⅱ型药物口服吸收的理化因素有哪些？如何改善该类药物的口服生物利 用

考试时间：12.25 9:00-11:00

《药代动力学》复习材料

一、名解：

1、 生物药剂学：研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。 2、 吸收：指药物从给药部位进入体循环的过程

3、 肠肝循环：经胆汁或部分胆汁排入肠道的药物，在肠道中又被重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象，称为肠肝循环。

4、 肝首过效应：药物透过胃肠道膜吸收经过肝门静脉入肝后，在肝药酶作用下药物可产生生物转化，导致药物进入体循环量减少的现象

5、 分布：药物从吸收部位进入血浆，在血液和组织之间的转运过程。

6、 蓄积：长期连续用药时，在机体的某些组织中的药物浓度有逐渐升高趋势的现象。 7、 首过效应：药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象，称为首过效应

8、 药物代谢：药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这就是药物代谢过程 9、 药物排泄：吸收进入人体内的药物或经代谢狗的产物排出体外的过程

10、 药物动力学：应用动力学原理与数学处理方法，定量地描述通过各种给药途径进入

1.【第01章】以下关于生物药剂学的描述，正确的是（）。

A 剂型因素是指片剂、胶囊剂、丸剂和溶液剂等药物的不同剂型 B 药物产品所产生的疗效主要与药物本身的化学结构有关 C 药物效应包括药物的疗效、副作用和毒性

D 改善难溶性药物的溶出速率主要是药剂学的研究内容 正确答案:C 多选题

2.【第01章】药物转运是指（）。

A 吸收 B 渗透 C 分布 D 代谢 E 排泄

正确答案:ACE 多选题

3.【第01章】药物消除是指（）。

A 吸收 B 渗透 C 分布 D 代谢 E 排泄

正确答案:DE 单选题

4.【第02章】影响片剂中药物吸收的剂型和制剂工艺因素不包括（）。

A 片重差异 B 片剂的崩解度 C 药物颗粒的大小

D 药物的溶出与释放 E 压片的压力

正确答案:A 单选题

5.【第02章】根据Henderson-Hasselbalch方程式求出，酸性药物的pKa-pH=（）。

Alg (Ci×Cu) B lg (Cu/Ci) C Ig (Ci-Cu) D lg(Ci+Cu) E lg(Ci/Cu)

正确答案:B 单选题

6.【第02章】弱碱性药物奎宁的pKa=8.4，在小肠中(pH=7.0)解离型和未解离型的比为（）。

A

浙江大学远程教育学院 《药代动力学》课程作业（必做）

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第一章 生物药剂学概述

一、名词解释

1．生物药剂学；2．剂型因素；3．生物因素；4．药物及剂型的体内过程 二、问答题

1．生物药剂学的研究工作主要涉及哪些内容？ 2．简述生物药剂学研究对于新药开发的作用。

第二章 口服药物的吸收

一、名词解释

1．细胞通道转运；2．被动转运；3．溶出速率；4．载体媒介转运；

5．促进扩散；6．ATP驱动泵；7．多药耐药；8．生物药剂学分类系统； 9．药物外排转运器；10.多晶型 二、问答题

1．简述促进扩散的特点，并与被动转运比较两者的异同。 2．简述主动转运的分类及特点。

3．简述生物药剂学中讨论的生理因素对药物吸收的影响。

4．已知某药物普通口服固体剂型生物利用度只有5%，与食物同服生物利用度可 提高近一倍。试分析影响该药物口服生物利用度的因素可能有哪些，拟采用哪些方法 改善之。

5.药物的溶出速率对吸收有何意义？影响其溶出速率的因素有哪些？

6．影响Ⅱ型药物口服吸收的理化因素有哪些？如何改善该类药物的口服生物利 用

化药药物评价-ICH毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露量的评价

化药药物评价-ICH毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露量的评价

审评五部 王海学 彭健20051101

该指导原则为ICH（人用药品注册技术要求的国际协调会议）三方（欧盟、日本和美国）协调的指导原则。根据ICH程序，该指导原则由ICH专家工作组（安全性）起草，并提交管理部门讨论协商。1994年10月27日，在ICH程序的第4阶段会议上，该指导原则被 ICH筹备委员会推荐给欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。1995年3月，该指导原则发布在美国FDA的Federal Register上（60 FR 11264），适用于化学药物和生物制品。 1 前言

本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有关。 毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究。研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系（文中其它术语的定义见注释1）。

制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验

临床前药物代谢动力学研究指导原则

一、研究目的及内容

临床前进行药物动力学研究，日的在于了解新药在动物体内动态变化的规律及特点，给临床合理用药提供参考；其内容包括药物的吸收、分布、排泄、蛋白结合等。根据数学模型，求算重要的药物动力学参数。

二、动物选择与注意事项

必须采用成年、健康动物。常用动物为大鼠、小鼠、免、豚鼠、狗等。首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研究所用动物一致。尽量在清醒状态下进行。动物进实验室应饲养3—5天再开始实验。给药途径要选择拟在临床上用的途径(如有特殊情况加以说明)。

三、药物在生物样品中的分离与测定

要建立一个灵敏、特异、重现性好的测定方法。 (一)灵敏度：

一般以ng(或ug)／ml(g)生物样品表示。 度，或能检测出Cmax的1／10浓度。 (二)特异性：

必须证明所测药物为原形药或其代谢产物。 (三)重现性：

用cv％表示药物加入生物样品中反复测定的变异系数，在实际所用标准曲线(至少四个浓度)范围内，日内变异系数争取达到5％以内，但不能超过10％。 (四)标准曲线及回收率： 1．要指明药物的化学纯度。

2．要进行药物在血、尿、粪、胆汁及组织匀浆等中的标准曲线，每条标准曲线在应用浓度范围内，最少包含四个药物

临床前药物代谢动力学研究指导原则

一、研究目的及内容

临床前进行药物动力学研究，日的在于了解新药在动物体内动态变化的规律及特点，给临床合理用药提供参考；其内容包括药物的吸收、分布、排泄、蛋白结合等。根据数学模型，求算重要的药物动力学参数。

二、动物选择与注意事项

必须采用成年、健康动物。常用动物为大鼠、小鼠、免、豚鼠、狗等。首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研究所用动物一致。尽量在清醒状态下进行。动物进实验室应饲养3—5天再开始实验。给药途径要选择拟在临床上用的途径(如有特殊情况加以说明)。

三、药物在生物样品中的分离与测定

要建立一个灵敏、特异、重现性好的测定方法。 (一)灵敏度：

一般以ng(或ug)／ml(g)生物样品表示。 度，或能检测出Cmax的1／10浓度。 (二)特异性：

必须证明所测药物为原形药或其代谢产物。 (三)重现性：

用cv％表示药物加入生物样品中反复测定的变异系数，在实际所用标准曲线(至少四个浓度)范围内，日内变异系数争取达到5％以内，但不能超过10％。 (四)标准曲线及回收率： 1．要指明药物的化学纯度。

2．要进行药物在血、尿、粪、胆汁及组织匀浆等中的标准曲线，每条标准曲线在应用浓度范围内，最少包含四个药物

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国内外常用的药代动力学软件介绍谢海棠黄晓晖孙瑞元20 0皖南医学院药物研究所， 100;芜湖 2 10 ) 4 0 1

(中国药科大学药理教研室，南京关键词药代动力学R 6 . 99 1

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药代动力学 (下简称药动学 )六、{年代以在七 J后得以迅猛发展，在医药学研究和临床实践中被并广泛应用，一方面是医药科学向纵深发展的结果，这 另一方面则与数学方法及计算机技术的发展和应用密切相关 1。近年来，内外研制