如何设计新药

肃

三种药物设计原理在新药设计中的应用综述

摘要:新药设计的主要任务是药物先导化合物的发现以及先导化合物的结构优

羀化。而结构拼合、软药原理和前药原理越来越成为设计和开发新药物先导化合物的重要方法,为新药的研制工作开创了一个新的局面。就目前有关结构拼合、软药原理和前药原理研究的基本理论、基本方法分类、发展趋势及其在研制新药的先导化合物中的应用进行了综述。

蚈关键词:药物设计原理;先导化合物;新药设计

蝿拼合原理

蒅1 药效结构拼合的发展

蚄早在19世纪中叶,研究人员就将两个药物的基本结构拼合在一个分子中,以期获

得毒副作用小、药理效应相加的新药的设想。当时受到科学水平的限制,可用于临床的例子不多。随着有机化学、生物化学、分子药理学的发展,这一“拼合”设想,逐渐得到完善,且已成为“拼合原理”、广泛用于新药设计之中。拼合原理主要是指将两种药物的药效结构单元拼合在一个分子中，或将两者的药效基团通过共价键兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用

[1]。目前国内外许多制药公司和研究所,正致力于应用拼合原理研发新药。由于应用已知疗效的药物拼合新药,基于原料药

看明白新药如何开发溶出方法，才能做好仿制药

前言

前文依托考昔为例：适度区分力的溶出方法开发与验证指出，任何具有区分力的溶出方法的开发需要以下步骤： 设定目标溶出曲线（例如，15min内，溶出＜50%，30min溶出＞85%）；绘制实验流程图，标明预期结果和下一步工作；优化溶出介质、转速、装置和介质体积；验证溶出方法的区分力；验证溶出方法的重复性和耐用性，满足变异要求（即第一个取样点RSD＜20%，其他RSD＜10%）；如对溶出方法的区分力满意，可以不满足漏槽条件。

接下来的这篇文章是对该思路的完美诠释！该文章由达沙替尼片原研公司——百时美施贵宝发表。该溶出方法开发于达沙替尼片一期临床结束后、二期临床开始前，约在2003年。该文描述了在新药研发中如何系统的开发溶出方法。 难溶性药物是在研小分子药物的主流。其仿制药处方工艺开发的难点在于找到“目标曲线”。谢沐风老师为仿制难溶性药物设计的溶出路线图为：原研如没有一条曲线能在45~120min达到85%，则可适当放宽试验条件（以原研制剂样品批内/批间精密度为准，加大转速或加入低浓度表面活性剂）、且无突释和拐点，这样的曲线通常被认为是最具体内外相关性，也是最理想的曲线。这是剖析原研，找到原研

1、什么是GCP？

GCP(Good Clinical Practice)中文译为“药品临床试验管理规范”，它是一种对涉及人类受试者的临床试验的设计、实施、记录及报告的国际性道德和科学质量标准。无论是由药厂发起或是由合同研究组织实施的临床试验，都应遵从此标准进行操作。GCP不但与“赫尔辛基宣言”的原则相一致，使试验受试者的权益、安全及健康得到保护，同时亦保证了试验资料的准确性、真实性及可信性。目前美国、欧盟及日本实施的是ICH GCP。

2、为什么会有GCP？GCP是如何发展的？

随着科学技术尤其是化学工业和生物技术的发展，每年都有许多新药被研究、开发、生产并上市。如何保证这些药物的安全、有效就成为一个重要问题。为此目的而制定的保证药品实验室研究质量的实验室质量管理规范(GLP，Good Laboratory Practice)以及保证药品生产质量的药品生产质量管理规范(GMP，Good Manufacturing Practice)已作为国际上共同遵循的准则用于规范新药的研发和生产中。但在七十年代中期，一些发达国家开始注意到新药研发中的另一个环节，临床试验质量管理中的一些问题。如发现有些研究者滥用受试者进行临床试验(如强迫囚犯或黑人参加具有

XXX医院新药遴选办法

1 新药: 指经国家药品监督管理局批准同意生产使用，且初次进入我院的药品。包括医保药品和非医保药品。 2 我院接纳新药的条件：

2.1 近两年来批准的国家级新药； 2.2 剂型先进的品种；

2.3 遴选范围内的药品必须是省招标品种类中标品种； 2.4 临床需要且院内没有的品种； 3 我院原则上不接受以下新药的申请：

3.1 我院已有的品种、除非其剂型可提高疗效或安全性，否则，不同剂型或不同规格者，均不受理。

3.2与我院已有品种类似者,除非在安全性、疗效或价格方面有明显优势(并附有效的临床验证资料)，否则，不予受理。

3.3 我院半年以上未出库或极少使用的药品被停止使用后不得再次申请；

4 我院遴选新药的程序：

4 .1 接受由本地供货商业单位在规定的时间内（过期不候）递交以下资料（不接受生产厂家及个人所送资料）。

（1）拟进品种的生产企业《生产许可证》、《企业营业执照》等合法证照的副本复印件；

（2）拟进品种的生产批件，新药证书或注册商标等证件复印件；

1

（3）拟进品种的质量标准及说明书以及近期省级药检或口岸药检机构的检验报告；

（4）与拟进品种一致的生产车间《GMP证》复印件； （5）

合格供货企业(供方)一览表

共 页 第 页

合格供货方档案表

首营企业审批表

首营品种审批表

供货方销售人员登记一览表

本企业所经营的进口品种一览表

第 页

采购退货单

录单日期：

提货人(收货人)： 仓库保管员： 复核人： 制单审核人：

采购退货台帐

药品质量档案表

不合格药品台帐

不合格药品报损审批表

不合格药品销毁记录

说明：本表应附报损品种审批表 记录

药品养护档案表

重点养护药品品种确定表

近效期药品催销表

质量养护员：

重点药品养护档案表

药 品 停 售 通 知 单

温湿度记录表

注：1、记录时间：上午9:30～10:30，下午3:30～4:30

2、气候符号：晴O 阴× 雨～ 雪* 大风

销出药品追回记录表

经办人： 记录人：

药代动力学：应用动力学原理和数学模型，定量的描述药物的吸收、分布、代谢、排泄过程随时间变化的动态规律，研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。

临床药效学：是研究药物对机体的作用、作用机制及作用的量的规律的科学，也着重探讨药物、机体以及环境等因素对药效的影响。

血药浓度：plasma concentration.指药物吸收后在血浆中的总浓度，包括与血浆蛋白结合的或在血浆游离的药物，有时也课指广泛药物在全血中的浓度 药时曲线：是根据血中药物浓度与时间关系制成的曲线。它反映血药浓度的变迁情况及维持时间，用以判断药物的疗效及毒性。

标准曲线：不同生物样品应制备各自的标准曲线，标准曲线至少由5个浓度组成，应覆盖整个生物样品的浓度范围，不得外推，相关系数要求应大于0.95

分室概念：为了分析药物在体内转运的动态规律，可用数学模型加以模拟，即将身体视为一个系统，按动力学观点将其分为若干室，可见，这是一个便于分析用的抽象概念，是组成模型的基本单位。

表观分布容积：apparent volume of distribution药物进入机体后，实际上是以不同浓度分布于各组织，在药物代谢动力学计算时，假设药物是均匀的分布于组织和体液中，且其浓度与血液中相同

2015新药研发项目汇总 序号 1d 药品名称 二盐酸组胺原料、注射液 Histamine dihydrochloride 2 达沙替尼原料、片剂 Dasatinib 3 3.1+6 3.1+3.1 慢性粒细胞白血病 靶点:Bcr-Abl抑制剂 雷迪帕韦原料、片剂 Ledipasvir 4 索非布韦原料、片剂 sofosbuvir 5 德罗格韦原料、片剂 Dolutegravir 6 恩杂鲁胺原料、胶囊剂 Enzalutamide 3.1+3.1 3.1+3.1 去势抵抗性前列腺癌 靶点:雄激素受体拮抗剂 7 醋酸地加瑞克原料、注射液 degarelix 8 卡巴他赛原料、注射液 3.1+3.1 晚期前列腺癌 靶点：促性腺素释放激素受体拮抗剂 3.1+3.1 前列腺癌 60毫克/1.5毫升/瓶 80 mg、120 mg/瓶 40mg 3.1+3.1 丙型肝炎 3.1+3.1 慢性丙型肝炎 NS5B聚合酶抑制剂 HIV感染 50mg 90mg 和索非布韦联用 400mg 20mg/50mg/ 70mg/100mg 注册分类 主要适应症 急性髓性白血病 0.5mg/0.5ml/瓶 规格 Maxim 马克西姆制药公司 2011年 欧盟上市 B

2012年FDA批准了39个新药 16年新高

作者:艾林 发布于2013-1-5 16:44:50

2013年1月5日讯 /生物谷BIOON/ -- 2012年，FDA共批准39个新药，是16年来的最多的，超过了2011年的35个。[2012财年FDA批准的35个新药 FDA 2011财年批准的35个新药]

2012年的12月份更是批准了7个新药。 批准Ariad公司Iclusig治疗两类罕见白血病 批准诺华治疗库欣氏病的新孤儿药物Signifor 美国FDA批准NPS治疗短肠综合征的药物Gattex Aegerion高胆固醇血症新药lomitapide获FDA批准 百时美施贵宝及辉瑞Eliquis获FDA批准

Johnson & Johnson 治疗抗药性肺结核新药Sirturo获批准 Salix治疗艾滋病人痢疾新药Fulyzaq获FDA批准

还有FDA按照该局“动物疗效规则”获批的首个单抗，FDA批准GSK治疗吸入性炭疽病单抗新药raxibacumab。（生物谷Bioon.com） 2012年获批药物列表： 1.Voraxaze

美国FDA宣布批准英国制药公司BTG的Voraxaze用于降低因肾功能受损而导致化疗药物甲氨蝶呤（MTX

药品GMP认证流程

一、申报企业到省局受理大厅提交认证申请和申报材料 相关材料： 1 药品GMP认证申请书（一式四份） 2 GMP认证之《药品生产企业许可证》和《营业执照》复印件 3 GMP认证之药品生产管理和质量管理自查情况 4GMP认证之药品生产企业组织机构图 5 药品生产企业负责人、部门负责人简历；依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表,并标明所在部门及岗位；高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况表。 6 GMP认证之药品生产企业生产范围剂型和品种表 7 GMP认证之药品生产企业周围环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图（含动物室） 8 GMP认证之药品生产车间概况及工艺布局平面图 9 GMP认证之申请认证型或品种的工艺流程图，并注明主要过程控制点及控制项目 10 GMP认证之药品生产企业（车间）的关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统的验证情况;检验仪器、仪表、衡器校验情况 11 GMP认证之检

Synthesis,acute toxicities,and antitumor e?ects of novel

9-substituted b -carboline derivatives

Rihui Cao,Qi Chen,Xuerui Hou,Hongsheng Chen,Huaji Guan,Yan Ma,

Wenlie Peng and Anlong Xu *

Department of Biochemistry and Center for Biopharmaceutical Research,College of Life Sciences,Sun Yat-sen (Zhongshan)University,135Xin Gang Xi Road,Guangzhou 510275,PR China

Received 3May 2004;revised 27June 2004;accepted 28June 2004

Abstract—A series of novel 9-substituted b -carboline derivatives was synthesized from harmine and L -tryptophan,r