化学药物口服缓控释制剂药学研究技术指导原则

化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则

附件二

化学药物口服缓释制剂药学研究

技术指导原则

化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则

化学药物口服缓释制剂药学研究

技术指导原则

一、概述

缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物的制剂。缓释制剂中的药物按适当的速度缓慢释放，血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能较长时间保持在有效浓度范围之内以维持疗效。与普通制剂比较，缓释制剂可延长治疗作用持续时间，降低毒副作用，减少用药次数，改善用药的依从性。

本指导原则主要针对化学药物口服缓释制剂，对其药学研究工作的基本思路、基本原则、一般方法等进行阐述，为药品注册申请人的相关研发工作提供参考。

本指导原则基本内容共分六个部分。第一部分为概述，第二部分对口服缓释制剂研究的基本思路进行了讨论，第三、四部分简要介绍了口服缓释制剂的常用制备技术及释放度研究的基本原则，第

五、六、七部分则分别对口服缓释制剂处方工艺研究、质量研究与质量标准制定、以及稳定性研究工作进行了讨论。由于制剂药学研究的一般性要求已有相关指导原则发布，故本指导原则重点讨论口服缓释制剂在药学研究工作方面的特殊性问题及与普通口服固体制剂不同之处，对一般性问题不再做详细阐述。

二、口服缓

ChineseJournalofNewDrugs2010,19(10)

新药申报与审评技术

指导原则解读系列专题(二十)

化学药物口服缓控释制剂体内外相关性研究

高 杨,黄 钦,马玉楠

(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)

[摘要] 口服缓控释制剂药学研究技术指导原则 中多处提到了体内外相关性,文中试图通过对体内外相关性(IVIVC)的定义、创建、评价和应用等方面的介绍,对IVIVC可行性的评估以及IVIVC与生物豁免和释放度质量标准的关系的讨论,帮助研发者理解该指导原则的相关内容。

[关键词] 缓控释;体内外相关;生物豁免;释放度

[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)10-0827-05

In vivoin vitrocorrelationofextendedreleaseoraldosageforms

GAOYang,HUANGQin,MAYu nan

(CenterforDrugEvaluation,StateFoodandDrugAdministration,Beijing100038,China)

[Abstract] Guidanc

化学药物杂质研究的技术指导原则

一、概述

任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。

本指导原则是在借鉴国外相关指导原则[1][2]的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。目的是为我国的药品研发提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。由于新药研究的探索性很强，每种药品的具体研究情况差异有可能很大，本指导原则不可能涵盖杂质研究的全部，仅提供了一个基本的研究思路和方法。特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中存在的杂质可被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。发酵工艺生产的抗

北京市医疗机构制剂长期毒性研究

技术指导原则

一、概述

长期毒性研究可为医疗机构制剂（以下简称“制剂”）的研发提供重要的安全性参考信息，是非临床安全性评价的重要内容。通过长期毒性研究，可预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量毒关系和时毒关系、可逆性等；判断受试物长期给药的毒性靶器官或靶组织；推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；提示临床试验中需重点监测的指标；提供临床试验中解毒或解救措施的参考。

本指导原则适用于中药制剂、化学制剂的长期毒性试验研究。

二、一般要求

长期毒性研究应遵守《药物非临床研究质量管理规范》，遵循毒理学研究中随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。

研究机构必须具有法人资格，具备从事药物安全性评价的相关设备、设施及资质，必须取得相应实验动物使用许可证，具有与所使用的实验动物级别相符的实验环境。

试验项目负责人必须获得相关专业领域副高级以上职称（含副高），所有参加研究的人员必须经过相关专业的业务培训。

三、基本内容

第1页—共9页 长期毒性研究技术指导原则

制剂的开发背景和研究基础各不相同，在长期毒性研究立题之前应进行文献查阅，根据申报品

北京市医疗机构制剂长期毒性研究

技术指导原则

一、概述

长期毒性研究可为医疗机构制剂（以下简称“制剂”）的研发提供重要的安全性参考信息，是非临床安全性评价的重要内容。通过长期毒性研究，可预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量毒关系和时毒关系、可逆性等；判断受试物长期给药的毒性靶器官或靶组织；推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；提示临床试验中需重点监测的指标；提供临床试验中解毒或解救措施的参考。

本指导原则适用于中药制剂、化学制剂的长期毒性试验研究。

二、一般要求

长期毒性研究应遵守《药物非临床研究质量管理规范》，遵循毒理学研究中随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。

研究机构必须具有法人资格，具备从事药物安全性评价的相关设备、设施及资质，必须取得相应实验动物使用许可证，具有与所使用的实验动物级别相符的实验环境。

试验项目负责人必须获得相关专业领域副高级以上职称（含副高），所有参加研究的人员必须经过相关专业的业务培训。

三、基本内容

第1页—共9页 长期毒性研究技术指导原则

制剂的开发背景和研究基础各不相同，在长期毒性研究立题之前应进行文献查阅，根据申报品

指导原则编号:

【 ZH 】 G P T 2 - 1

药物遗传毒性研究技术指导原则

二OO七年月

目录

一、概述………………………………………………………… 1 二、基本原则…………………………………………………… 2 （一）实验管理………………………………………………… 2 （二）具体问题具体分析……………………………………… 2 （三）随机、对照、重复……………………………………… 2 三、基本内容…………………………………………………… 2 （一）受试物…………………………………………………… 2 1、中药、天然药物…………………………………………… 2、化学药物……………………………………………………

2 3

（二）试验设计的总体考虑…………………………………… 3 1、体外试验基本要求…………………………………………… 4 2、体内试验基本要求…………………………………………

6

（三）标准试验组合…………………………………………… 7 1、标准试验组合应具备的特征………………………………… 8 2、推荐的标准试验组合………………………………………… 8 3、标准试验组合的调整………………………………………… 10 （四）与致

附件四

指导原则编号： 【 ZH 】 G P T 2 - 1

药物遗传毒性研究技术指导原则

药物遗传毒性研究技术指导原则

一、概述

遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。

遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可能诱导癌和/或遗传性疾病。由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关

G P H 9 - 1 指导原则编号： 【 H 】

吸入制剂质量控制研究技术指导原则

二〇〇七年九月

目 录

一、概述…………………………………………………………………2 二、吸入制剂的分类……………………………………………………3 三、质量控制研究………………………………………………………3 （一）吸入制剂质量控制的主要指标和参数………………………3 （二）气雾剂…………………………………………………………4 （三）喷雾剂………………………………………………………12 （四）粉雾剂………………………………………………………14 四、需要关注的几个问题………………………………………………19 五、参考文献……………………………………………………………22 六、附录…………………………………………………………………24 七、著者…………………………………………………………………24

1

吸入制剂质量控制研究技术指导原则

一、概述

吸入制剂系指通过特定的装臵将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可直接达到吸收或作用部位，吸收或作用快，可避免肝脏首过效应、减少用药剂量

G P H 9 - 1 指导原则编号： 【 H 】

吸入制剂质量控制研究技术指导原则

二〇〇七年九月

目 录

一、概述…………………………………………………………………2 二、吸入制剂的分类……………………………………………………3 三、质量控制研究………………………………………………………3 （一）吸入制剂质量控制的主要指标和参数………………………3 （二）气雾剂…………………………………………………………4 （三）喷雾剂………………………………………………………12 （四）粉雾剂………………………………………………………14 四、需要关注的几个问题………………………………………………19 五、参考文献……………………………………………………………22 六、附录…………………………………………………………………24 七、著者…………………………………………………………………24

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吸入制剂质量控制研究技术指导原则

一、概述

吸入制剂系指通过特定的装臵将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可直接达到吸收或作用部位，吸收或作用快，可避免肝脏首过效应、减少用药剂量

研究进展

７８

上海中医药杂志２００９年第４３卷第７期ＳＨ．Ｊ．ＴＣＭＪｕｌ．，２００９；Ｖ０１．４３

Ｎｏ．７

中药固体缓控释制剂研究进展

向柏１

潘振华１

薛鹏２

曹德英１

１．河北医科大学药学院（河北石家庄０５００１７）２．河北医科大学公共卫生学院（河北石家庄０５００１７）

【摘要】对近年来中药固体缓控释制剂的研究进展进行综述，包括片剂、胶囊、微丸、滴丸等现代中药剂型以及微球、微囊、固体分散体等新型中药给药形式，可为研究和开发中药新剂型提供借鉴。中药缓控释制剂研究尚处于起步阶段，还存在许多不足之处。

【关键词】

中药；缓控释制剂；综述

Ｒ２８３．６

【中图分类号】【文献标志码】

Ａ

【文章编号】

１００７－１３３４（２００９）０７—００７８ ０４

ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＳｏｌｉｄＳｕｓｔａｉｎｅｄ－ＲｅｌｅａｓｅａｎｄＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ＲｅｌｅａｓｅＨｅｒｂａｌＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ

ＸＩＡＮＧＢａｉ

１

ＰＡＮＺｈｅｎ—ｈｕａｌ

ＸＵＥＰｅｎ９２ＣＡＯＤｅ—ｙｉｎ９１

１．ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，ＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｅｂｅｉ

２．ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈ，ＨｅｂｅｉＭｅｄｉ