伏立康唑合成路线工艺研究的初步方案

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伏立康唑合成工艺的探索研究

张薇1李洪宇2

（1、黑龙江江世药业有限公司，黑龙江哈尔滨1500012、哈药集团三精制药股份有限公司，黑龙江哈尔滨150001）摘要：以1-（2，4-二氟苯基）-2-（5-氟嘧啶-4-基）丙酮、1-溴甲基-1，2-4-三氮唑及四氢呋喃为起始原料，合成伏立康唑。考察反应温度、反应时间、等对产物的收率的影响。结果表明在最佳条件：中间体合成温度50℃，时间5h；伏立康唑反应温度0～5℃；时间8h下按此路线合成的伏立康唑成本较低、操作安全、收率高且原料简单易得。

关键词：伏立康唑；合成；反应条件

伏立康唑一种广谱的三唑类抗真菌药，其适应症如下：治疗侵袭性表1反应温度对中间体收率的影响曲霉病。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔á???á????????????????è??

[1][2][3]??áé?è?????????????????è???。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品应主念珠菌）

可能威胁生命的感染。伏立康唑á要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、表2反应时间对中间体收率的影响

由辉瑞公司（美）开发，2002年上市，关于伏立康唑的合成研究国内已经á???á???????????

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伏立康唑合成工艺的探索研究

张薇1李洪宇2

（1、黑龙江江世药业有限公司，黑龙江哈尔滨1500012、哈药集团三精制药股份有限公司，黑龙江哈尔滨150001）摘要：以1-（2，4-二氟苯基）-2-（5-氟嘧啶-4-基）丙酮、1-溴甲基-1，2-4-三氮唑及四氢呋喃为起始原料，合成伏立康唑。考察反应温度、反应时间、等对产物的收率的影响。结果表明在最佳条件：中间体合成温度50℃，时间5h；伏立康唑反应温度0～5℃；时间8h下按此路线合成的伏立康唑成本较低、操作安全、收率高且原料简单易得。

关键词：伏立康唑；合成；反应条件

伏立康唑一种广谱的三唑类抗真菌药，其适应症如下：治疗侵袭性表1反应温度对中间体收率的影响曲霉病。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔á???á????????????????è??

[1][2][3]??áé?è?????????????????è???。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品应主念珠菌）

可能威胁生命的感染。伏立康唑á要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、表2反应时间对中间体收率的影响

由辉瑞公司（美）开发，2002年上市，关于伏立康唑的合成研究国内已经á???á???????????

目的研究羟丙基β-环糊精对伏立康唑增溶作用,为注射用伏立康唑的制剂加工提供依据。方法采用相溶解度法研究羟丙基β-环糊精对伏立康唑的包合作用,依据相溶解曲线考察羟丙基β-环糊精对伏立康唑增溶作用,进而测定其包络常数。结果伏立康唑被羟丙基β-环糊精包合后,其溶解度大大提高,溶解度随羟丙基β-环糊精浓度的增加而增加,两者之间呈良好的线性关系;包合物的组成比基本

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安徽医药

A h i dcl n h r cui l o ra 20 r1 ( ) n u Mei dP amaet a J unl 0 7Ma;1 3 aa c

0 2 7

羟丙基 I环糊精对伏立康唑增溶作用的研究 3;一程民(徽省淮北市药品检验所，徽淮北安安

摘要：目的结果

研究羟丙基 B环糊精对伏立康唑增溶作用，一为注射用伏立康唑的制剂加工提供依据。方法

采用相溶解度法研

究羟丙基 B环糊精对伏立康唑的包合作用， .依据相溶解曲线考察羟丙基 p环糊精对伏立康唑增溶作用， -进而测定其包络常数。 伏立康唑被羟丙基 B环糊精包合后， .其溶解度大大提高，溶解度随羟丙基 p环糊精浓度的增加而增加，一两者之间呈良好羟丙基 p环糊精对伏立康唑具有较强的 -的线性关系；包合物的组成比基本呈

注射用伏立康唑

药品名称:

通用名称：注射用伏立康唑

英文名称：Voriconazole for Injection 商品名称：威凡 成份:

本品主要成份为伏立康唑。

适应症: 本品是一种广谱的三唑类抗真菌药，其适应症如下：

? ? ? ? ?

治疗侵袭性曲霉病。

治疗非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症。

治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染 (包括克柔念珠菌)。 治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。

本品应主要用于治疗患有进展性、可能威胁生命的感染的患者。

用法用量:

本品在静脉滴注前先溶解成10mg/ml，再稀释至不高于5mg/ml的浓度。静脉滴注速度最快不超过每小时3mg/kg，每瓶滴注时间须1至2小时。 伏立康唑粉针剂不可用于静脉推注。

使用伏立康唑治疗前或治疗期间应监测血电解质，如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质紊乱应予以纠正 (参见【注意事项】)。 本品禁止和其它静脉药物在同一输液通路中同时滴注。即使是各自使用不同的输液通路，本品禁止和血制品或短期输注的电解质浓缩液同时滴注。使用本品时不需要停用全肠外营养，但需要分不同的静脉通路滴注。 本品另有规格为50mg和200mg的片剂和40mg/ml干混悬剂。 成人用

注射用伏立康唑

药品名称:

通用名称：注射用伏立康唑

英文名称：Voriconazole for Injection 商品名称：威凡 成份:

本品主要成份为伏立康唑。

适应症: 本品是一种广谱的三唑类抗真菌药，其适应症如下：

? ? ? ? ?

治疗侵袭性曲霉病。

治疗非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症。

治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染 (包括克柔念珠菌)。 治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。

本品应主要用于治疗患有进展性、可能威胁生命的感染的患者。

用法用量:

本品在静脉滴注前先溶解成10mg/ml，再稀释至不高于5mg/ml的浓度。静脉滴注速度最快不超过每小时3mg/kg，每瓶滴注时间须1至2小时。 伏立康唑粉针剂不可用于静脉推注。

使用伏立康唑治疗前或治疗期间应监测血电解质，如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质紊乱应予以纠正 (参见【注意事项】)。 本品禁止和其它静脉药物在同一输液通路中同时滴注。即使是各自使用不同的输液通路，本品禁止和血制品或短期输注的电解质浓缩液同时滴注。使用本品时不需要停用全肠外营养，但需要分不同的静脉通路滴注。 本品另有规格为50mg和200mg的片剂和40mg/ml干混悬剂。 成人用

目的研究羟丙基β-环糊精对伏立康唑增溶作用,为注射用伏立康唑的制剂加工提供依据。方法采用相溶解度法研究羟丙基β-环糊精对伏立康唑的包合作用,依据相溶解曲线考察羟丙基β-环糊精对伏立康唑增溶作用,进而测定其包络常数。结果伏立康唑被羟丙基β-环糊精包合后,其溶解度大大提高,溶解度随羟丙基β-环糊精浓度的增加而增加,两者之间呈良好的线性关系;包合物的组成比基本

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羟丙基 I环糊精对伏立康唑增溶作用的研究 3;一程民(徽省淮北市药品检验所，徽淮北安安

摘要：目的结果

研究羟丙基 B环糊精对伏立康唑增溶作用，一为注射用伏立康唑的制剂加工提供依据。方法

采用相溶解度法研

究羟丙基 B环糊精对伏立康唑的包合作用， .依据相溶解曲线考察羟丙基 p环糊精对伏立康唑增溶作用， -进而测定其包络常数。 伏立康唑被羟丙基 B环糊精包合后， .其溶解度大大提高，溶解度随羟丙基 p环糊精浓度的增加而增加，一两者之间呈良好羟丙基 p环糊精对伏立康唑具有较强的 -的线性关系；包合物的组成比基本呈

己唑醇合成路线

陈儒贵，2016/02/02

一、 傅氏反应

以无水氯化铝做催化剂，分段控温，间二氯苯与正戊酰氯反应生成2,4-二氯苯基戊酮。加水，二氯乙烷萃取，碱洗，水洗，过滤，脱溶，减压蒸馏。

ClO催化剂ClO+Cl147.00Cl120.58+HClCl231.1236.46

二、 闭环

1、在氮气保护下，以甲苯做溶剂，控温30℃以下，用二甲硫醚与硫酸二甲酯反应制备硫叶立德（翁盐）。

CH3OOSOOCH3+CH3SCH3CH3OOSOOS126.1362.13188.26（翁盐）

2、以聚乙二醇做催化剂，强碱性条件下，2,4-二氯苯基戊酮与翁盐反应生成2-正丁基-2-（2,4-二氯苯基）环氧乙烷。水洗，过滤，脱溶，减压蒸馏。

ClOC4H9Cl231.12ClOC4H9Cl56.11245.1562.13174.2532.0418.02

OOOO催化剂SS+CH3S+2KOH+CH3CH3+K2SO4+CH3OH+H2O188.26三、 加成

在催化剂和强碱性条件下，分段控温，环氧中间体与三氮唑反应生成己唑醇。水析，甲基环己烷重结晶。过滤，干燥得产品。母液甲基环己烷溶剂蒸馏回收套用。

ClOHNClN催化剂Cl314.2NNNOH+

7 磺胺甲噁唑的合成工艺

7.1 概述

磺胺甲噁唑(新诺明，Sulfamethoxazol，Sinomin)，化学名为N-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-氨基苯磺酰胺(N-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-4-sulfanilamide)，简称SMZ，化学结构为：

为白色结晶粉末，无臭、味微苦，溶于稀酸和稀碱。熔点168~172℃。

作为磺胺类药物，新诺明抗菌谱广，抗菌作用强，对大多数革兰氏阳性及阴性菌由抑制作用。适用于呼吸系统、消化系统、泌尿系统和软组织等感染。排泄慢，半衰期长。 与甲氧苄氨嘧啶合用可产生协同作用。

由于抗生素的发展换代，其使用范围正在缩小，但由于疗效确切，用药成本低，仍为国家基本药物。

7.2 磺胺甲噁唑的合成路线

由反合成分析知，磺胺甲噁唑的合成可以有两种途径：

7.2.1 磺胺钠盐法(切断法

b)

由于磺胺钠盐为合成其它磺胺药物的原料，其合成方法已经成熟，所以本路线的关键就在于3-氯-5-甲基异噁唑的制备。

在合成3-氯-5-甲基异噁唑时，硝基物中间体不稳定，蒸馏时易分解爆炸；在合成新诺明的反应中，异噁唑的3位的反应活性低，而且在强碱性条件下异噁唑环易开环破坏，使这条路线的应用受到限制。

7.2.2 苯磺酰氯法

第二章 药物合成工艺路线的设计和选择 药物生产工艺路线是药物生产的基础和依据。一个化学合成药物往往具有多种不同的合成途径，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。人们习惯上将化学合成药物的合成按起始原料的不同分为全合成和半合成两类：以结构简单的化工产品为起始原料，经一系列化学反应和物理处理过程制备的方法称为全合成（total synthesis）；由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制备的方法称为半合成（semi synthesis）。一个药物具体采用何种方法合成主要取决于经济的合理性。

药物生产工艺路线的技术先进性和经济合理性是衡量生产技术水平高低的尺度。在创新药物研究中，人们通过筛选发现先导化合物，进而合成一系列目标化合物，优选出最佳的有效化合物作为新药（new chemical, NCE）。在此过程中经济问题居于次要地位，需要主要考虑的是如何最为快捷地合成所需化合物以进行进一步研究；但是一旦研究中新药（investigational drug, IND）在临床实验中显示出优异性质，便要加紧进行生产工艺研究，寻求合成药物的最佳途径，并根据社会的潜在需求量确定生产规模──这时必须把药物工艺路线的工业化

硝酸益康唑乳膏生产工艺规程

目的：建立硝酸益康唑乳膏生产工艺规程，使产品生产规范化，保证生产出的产品质量稳定，均一和有效。

范围：适用于硝酸益康唑乳膏的生产。 责任: 质量保证部、生产技术部及生产车间。 内容：

1 产品名称及剂型

1.1 产品名称：硝酸益康唑乳膏Xiaosuan Yikangzuo Rugao。 1.2 剂型：乳膏剂。 2 产品概述

2.1 药物组成：硝酸益康唑，辅料为单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林、液状石蜡、甘油、三乙醇胺、羟苯乙酯、二甲基亚砜、硼砂。 2.2 性状：本品为乳剂型基质的乳白色软膏。 2.3 类别：抗真菌药。 2.4 规格：10g:1.0g。

硝酸益康唑乳膏生产工艺规程

2.5 贮藏：密闭，在阴凉处保存。 2.6 有效期：2年。

3 处方和依据：

3.1 批量处方 批量(kg)

硝酸益康唑 24 单硬脂酸甘油酯 12.4 硬脂酸 37