生物利用度和生物等效性

审评四部审评七室 陈俊春 高晨燕

EMEA自2002年对《生物利用度和生物等效性研究指导原则》（以下简称EMEA指导原则）修订后，于2006年7月发布了《生物利用度和生物等效性研究指导原则问答》（以下简称EMEA指导原则问答）对该原则的一些重要部分作出解释。以下就其问答全文结合我国的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》（以下简称我国指导原则）与EMEA指导原则做一简介。

1.、生物等效判定时对Cmax的要求

EMEA指导原则的生物利用度等效评价要求Cmax比值的90％置信区间在0.80 – 1.25范围内。特殊情况下，如药物治疗窗窄，则可接受的区间范围应更窄。仅在特定情况下，才可接受更宽的区间范围，如0.75－1.33；而且该区间应事先确定，即在试验设计时应考虑到接受大于常规区间范围的情况，事后扩大原方案中确定的可接受区间的做法不可取；并应证明该范围对于病人更换制剂时在安全和有效性方面的合理性。

EMEA指导原则在此提及的增加Cmax比值（非AUC）可接受区间范围的情况并不多见，并且仅扩大了一点 (0.75 ? 1.33)，仍窄于我国指导原则中规定的范围0.70－1.43。扩大时仅限于以下情况：

1）该药物安全性和有效

生物利用度

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复方格列吡嗪片人体生物利用

度及生物等效性研究

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云南省第二人民医院心血管内科，昆明("L$$&#

华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系，武汉(M!$$!$

摘要(目的(研究复方格列吡嗪片人体生物利用度及生物等效性。方法(单剂量给予国产的复方格列吡嗪片L$LJ<（试验制剂）和格列吡嗪片LJ<（参比制剂）、盐酸二甲双胍片L$$J<（参比制剂）。用高效液相色谱法测定血药浓度。用N)4程序计算相对生物利用度并评价两种制剂的生物等效性。结果(口服试验制剂和参比制剂后，血浆中的格列吡嗪的DJ,O分别为（M$">’&P"%>#$）1CLP#$’>"#）1&&P$>’L）6和（#>C%P$>C#）6；)0D分别为（&%#&>&"P%C

发布日期 栏目 标题 作者 部门

正文内容

20070716

共性问题>>全部

FDA《食物影响的生物利用度及饮食条件下的生物等效性研究》指导原则介绍

赵亚男 赵明

FDA《食物影响的生物利用度及饮食条件下的生物等效性研究》指导原则介绍

赵亚男 赵明

美国卫生与人类服务部 食品药品监督管理局

药品评审和研究中心（CDER） 2002年4月 BP I 前言

本指南为新药临床试验（INDs）、新药上市申请（NDAs）、仿制药申请和补充申请（ANDAs）的

申办和/或申请者提供了食物对生物利用度和饮食条件下生物等效性研究的建议。 本指南适用于速释制剂和缓控释制剂。本指南指出当用于口服制剂时，如何和21CFR320，314.50(d)(3)和314.94(a)(7)对BA、BE要求一致。本指南对试验设计、数据分析、药物标签、试验如何实施方面提出了建议和参考。 II 背景

食物影响生物利用度的研究通常在IND阶段的新药和药物上进行，目的是比较饮食和禁食情况下，食物对新药的吸收速度和程度的影响。另一方面，针对ANDAs，饮食条件下生物等效性研究是比较在饮食情况下与对照品（RLD）的生

口服药物的生物利用度

摘要：本文通过检索国内外相关文献综述了口服药物的生物利用度的研究进展，特别归纳了提高口服药物生物利用度的方法。

关键词：生物利用度 口服药物 前体药物 微粒给药系统

1、概述

生物利用度是指制剂中药物被吸收进入人体循环的速度与程度。生物利用度是反映所给药物进入人体循环的药量比例，它描述口服药物由胃肠道吸收，及经过肝脏而到达体循环血液中的药量占口服剂量的百分比。口服给药是临床给药尤其是长期用药的首选给药途径。药物的口服生物利用度低不仅导致个体间和个体内差异、血药浓度波动大，同时增加生产成本，增大机体毒性的可能性。由于药物的物理化学性质和生物药剂学性质各异，所以导致口服生物利用度低的原因也呈多样化。随着高通量筛选和组合化学的发展，通常大部分有活性的化合物都属于难溶性化合物，其中40%以上的候选药物由于生物药剂学性质不佳而在药物开发研制过程中失败。FDA 工业指南（1997）根据药物的溶解性及膜通透性将所有药物分成4 类（生物药剂学分类系统，biopharmaceutical classification system, BCS）①高溶解性和高透膜性； ②低溶解性和高透膜性；③高溶解性和低透膜性； ④低溶解性和低透膜性。其中①

发布日期

20130108

栏目

化药药物评价>>综合评价

标题

特殊药物的生物等效性评价

作者

杨劲[1] 张玉琥

部门

化药药学二部

正文内容

1、引言

为指导药品研发，世界多国医药监管当局均制定了相应的指导原则，这些指导原则是对药品研发过程中共性问题的解答。生物利用度和生物等效性指导原则是这些原则中的重要一类，是评价制剂是否具有可替换性的重要评价准则。按照优选顺序，FDA将评价指标按如下分类[1]： ①药代动力学终点指标Pharmacokinetic endpoint ②药效动力学终点指标Pharmacodynamic endpoint ③临床终点指标Clinical endpoint ④体外终点指标In vitro endpoint

其中，药代动力学终点指标最为常用，目前通用的评价方法是置信区间法，当主要药代动力学参数对数转换后几何均值比的90%置信区间（90%CI）在80-125%内时，受试制剂吸收的速度和程度与参比制剂相当，视为生物等效。药代动力学参数采用非房室矩方法计算。单剂量给药时，这些评价参数一般包括AUC0-τ、AUC(0-∞)、Cmax、

附件

人体生物等效性试验豁免指导原则

本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性（Bioequivalence）豁免。该指导原则是基于国际公认的生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，以下简称BCS）起草。

一、药物BCS分类

BCS系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构。当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，以下简称API）在体内吸收速度和程度时，BCS系统主要考虑以下三个关键因素，即：药物溶解性（Solubility）、肠道渗透性（Intestinal permeability）和制剂溶出度（Dissolution）。

（一）溶解性

溶解性分类根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定。当单次给药的最高剂量对应的API在体积为250ml（或更少）、pH值在1.0—6.8范围内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该药物为高溶解性。250ml的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量。

（二）渗透性

渗透性分类与API在人体内的吸收程度间接相关（指吸收剂

生物利用度

２００７年第１６卷第１２期药物研究

阿奇霉素胶囊的人体相对生物利用度研究

郑奇，石萍，陈湘潘

（重庆市中山医院，重庆４０００１３）

摘要ｔ目的研究国产阿奇霉素胶囊的相对生物利用度。方法采用双周双制剂交叉试验设计，让２０名健康男性志愿者随机单剂量口服国

产四川维奥阿奇霉素胶囊和四川明欣阿奇霉素胶囊，剂量均为５００ｍｇ，剂间间隔为２周。用微生物杯碟法测定血清中阿奇霉素浓度，并计算相对生物利用度。结果受试制剂和参比制剂的药代动力学参数无统计学差异，消除半衰期（ｔ—Ｂ）分别为（５３．２９±１９．３３）ｈ和（５１．２１±１７．０４）ｈ，峰浓度（Ｃｍ。）分别为（０．３６０４－０．１１８）；‘ｇ／ｍＬ和（０．３６７±０．１３２）Ｉ“ｇ／ｍＬ，达峰时间（ｔ。。）分别为（２．３０±０．６７）ｈ和（２．３０±０．８６）ｈ，ＡＵＣｏ。ｔ分别为（５．４２土１．８９）恤ｇ ｈ／ｍＬ和（５．８４±２．２９）ｔｚｇ ｈ／ｍＬ。结论受试制剂阿奇霉素胶囊的相对生物利用度为（９２．８１±¨．７９）％，与参比制荆具有生物等效性。

关键词：阿奇霉素；药物动力学；相对生物利用度；微生物测定法

中图分类号：１０

药食审发第1124004号文 2006年11月24日

尊敬的各省市县医药卫生主管部门领导

厚生劳动省医药品食品卫生管理局管理科科长 签发

有关仿制药生物等效性试验等指导原则的一系列制订与修订事宜

在药品申报时、对于所应交付的仿制药生物等效性试验资料要求，曾在1997年12月22日医药审发第487号文“仿制药生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第64号文“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第67号文“口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则”、2001年5月31日医药审发第786号文“仿制药生物等效性试验等一系列指导原则的修订事宜（即增补版）”及2003年7月7日药食审发第0707001号文“局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则”等一系列文件中公布出来。此次对以上各指导原则再次进行了修订，详见附件-1、2、3和4。其中所附事项，请各相关单位敬请留意并遵照执行。

序

1．此次变更的指导原则

(1) 仿制药生物等效性试验指导原则

(2) 含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则 (3) 口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则 (4) 局部皮肤用药的仿

生物等效性问题汇总

一、枸橼酸他莫昔芬片项目

1. 因为达峰时间很长，1.0-1.2酸介质的溶出结果快慢对BE的影响。

答:以体外溶出结果为标准。

2.取血时间取到多长时间？

答：以FDA提供的生物等性试验指导为准

3.选择交叉or平行

答：建议选择交叉更好一些。因为多数药物的药代参数在个体之间均存在很大变异，个体间的变异系数远远大于个体内变异系数，交叉设计可以有效避免个体间变异给试验带来的偏倚。

4.因为取血时间长，是全程住院还是一部分？如何降低脱落率

答：一般情况下，受试者在生物等效性试验的清洗期期间可以出院自由行动的，仅需下一阶段试验时回院进行试验。但对于长消除半衰期药物生物等效性试验，其较长的清洗期期间，使受试者的饮食活动、身体指标、服用药物等各种行为的不定性就提高很多，造成试验的不可控因素过多，由此给试验造成的误差可能极大。若要控制这些因素，则需要受试者在清洗期期间住院，这样造成的人力、物力以及试验经费消耗极大，实施起来有一定的困难。对于某些特殊药物，比如抗癌药的临床试验要求受试者必须是患病者，长清洗期意味着病人需要在长时间段内停止服药，这不符合临床伦理学，因此长清洗期的生物等效性试验不可行。另外，较长的清洗期期间还会大大增

生物等效性问题汇总

一、枸橼酸他莫昔芬片项目

1. 因为达峰时间很长，1.0-1.2酸介质的溶出结果快慢对BE的影响。

答:以体外溶出结果为标准。

2.取血时间取到多长时间？

答：以FDA提供的生物等性试验指导为准

3.选择交叉or平行

答：建议选择交叉更好一些。因为多数药物的药代参数在个体之间均存在很大变异，个体间的变异系数远远大于个体内变异系数，交叉设计可以有效避免个体间变异给试验带来的偏倚。

4.因为取血时间长，是全程住院还是一部分？如何降低脱落率

答：一般情况下，受试者在生物等效性试验的清洗期期间可以出院自由行动的，仅需下一阶段试验时回院进行试验。但对于长消除半衰期药物生物等效性试验，其较长的清洗期期间，使受试者的饮食活动、身体指标、服用药物等各种行为的不定性就提高很多，造成试验的不可控因素过多，由此给试验造成的误差可能极大。若要控制这些因素，则需要受试者在清洗期期间住院，这样造成的人力、物力以及试验经费消耗极大，实施起来有一定的困难。对于某些特殊药物，比如抗癌药的临床试验要求受试者必须是患病者，长清洗期意味着病人需要在长时间段内停止服药，这不符合临床伦理学，因此长清洗期的生物等效性试验不可行。另外，较长的清洗期期间还会大大增