药用天然产物的生物合成

生物转化在天然产物合成中的应用

摘要：天然产物是指动物、植物、昆虫、海洋生物和微生物体内的组成成分或其代谢产物以及人和动物体内许许多多内源性的化学成分。其中主要包括蛋白质、核酸、糖类、维生素、脂肪、油脂、蜡、生物碱、挥发油、黄酮、糖苷类、萜类、苯丙素类、有机酸、酚类、醌类、内酯、甾体化合物、抗生素类等天然存在的化学成分[1]。如今科学技术的发达使得这些物质可以通过人工合成得到，进而应用于医学，食品等诸多领域。而生物转化又以它高度的选择性、专一性、高效性等优势成为天然产物的合成中重要的方法。 关键词：天然产物；合成；生物转化；应用

1.生物转化的含义

生物转化是指利用生物体系以及它们所产生的酶对外源化合物进行结构修饰而获得有价值产物的生理生化反应，其本质是利用生物体系本身所产生的酶对外源化合物进行酶促催化反应。生物转化具有反应选择性强（位置选择性和立体选择性）、高效率、反应条件温和、副产物少、不造成环境污染、后处理简单等优点 。近年来随着基因工程、细胞工程和酶工程技术的不断发展和完善，使得生物转化技术被广泛的应用于天然产物的合成和结构修饰、有机化合物的不对称合成、药物代谢研究、光学化合物的拆分、药物前体化合物的转化等诸多领域。下面结合天然产

170

PharmaceuticalBiotechnology2014，21（2）：170～175

药物生物技术

反应天然产物生物合成途径中的“隐藏”

12

徐飞赵建萍，

*

（1.上海工会管理职业学院健康安全系，上海201415；2.上海交通大学生命科学

技术学院微生物代谢国家重点实验室，上海200030）

摘

要

“隐藏”天然产物生物合成途径中的的修饰反应有着新颖的酶催化机制和特殊的生物学意义，文章

“隐藏”概述了几种不同类型的隐藏反应方式，包括卤化、甲酯化、氨基酰化、脂肪酰化和磷酸化5类。分析并总结的修饰反应对于我们认识天然产物生物合成途径的复杂性和多样性，推动天然产物生物合成领域的研究具有重要意义。同时也对新酶学机制的发现和利用基因工程手段来改造新药打下良好的基础。

关键词

隐藏反应；天然产物；生物合成；基因簇；酶催化

Q503

文献标志码

A

文章编号1005-8915（2014）02-0170-06

有非常重要的地位。而以微生物来源的天然产物抗生素中，含有环丙基结构的抗生素已有多例报道，并且它们当中的许多抗生素都具有良好的生物学活性，例如Coronatine，Kutznerides，CuracinA，900848和和多聚环丙基抗生素FＲ-U-106305等［4］。由于

项目名称： 具有重要生物活性的天然产物的化学合

起止年限：依托部门：成

马大为 中国科学院上海有机化学研究

所

2010年1月-2014年8月 上海市科委

首席科学家：

一、研究内容

本项目的关键科学问题是针对具有重要生物活性的复杂天然产物，发展高效和实用的合成路线，以及阐明它们的结构–活性关系和作用机制。

本项目的将选择一批具有抗癌、抗炎、抗病毒和免疫等活性的生物碱、环酯肽、皂甙和萜类天然产物为研究对象，在综合运用化学各学科新概念、新知识和新技术的基础上，根据目标分子的结构进行巧妙设计，发展高效、高选择性的合成策略，实现一系列具有生物活性复杂天然产物的化学合成。在合成方式上将重点发展基于串联反应、多组分反应、无保护基合成、原子经济性、催化反应的应用和仿生合成等新合成策略。通过合成建立天然产物和其类似物的化合物库，与生物学家合作进行活性测试，总结相关天然产物的结构-活性关系。在此基础上发展用于化学生物学研究的天然产物分子探针，以发现相应天然产物的作用靶点。对于所发现的活性和选择性更好的化合物，我们将深入探索其成为治疗重要疾病药物的可能性。在进行目标分子的合成和相关生物学研究的同时，也将关注合成中的反应方法学问题，发展一些高效、选择性好、具有

项目名称： 具有重要生物活性的天然产物的化学合

起止年限：依托部门：成

马大为 中国科学院上海有机化学研究

所

2010年1月-2014年8月 上海市科委

首席科学家：

一、研究内容

本项目的关键科学问题是针对具有重要生物活性的复杂天然产物，发展高效和实用的合成路线，以及阐明它们的结构–活性关系和作用机制。

本项目的将选择一批具有抗癌、抗炎、抗病毒和免疫等活性的生物碱、环酯肽、皂甙和萜类天然产物为研究对象，在综合运用化学各学科新概念、新知识和新技术的基础上，根据目标分子的结构进行巧妙设计，发展高效、高选择性的合成策略，实现一系列具有生物活性复杂天然产物的化学合成。在合成方式上将重点发展基于串联反应、多组分反应、无保护基合成、原子经济性、催化反应的应用和仿生合成等新合成策略。通过合成建立天然产物和其类似物的化合物库，与生物学家合作进行活性测试，总结相关天然产物的结构-活性关系。在此基础上发展用于化学生物学研究的天然产物分子探针，以发现相应天然产物的作用靶点。对于所发现的活性和选择性更好的化合物，我们将深入探索其成为治疗重要疾病药物的可能性。在进行目标分子的合成和相关生物学研究的同时，也将关注合成中的反应方法学问题，发展一些高效、选择性好、具有

第二十一章 天然产物的结构修饰

大约60％的世界人口依赖草药和天然药物来治疗疾病，天然产物长期以来被认为是有效治疗药物的重要来源。从1983~1994年间生产上市的520种新药中，39％是天然产物或者衍生自天然产物（其中天然产物约占20％，而天然产物的衍生物约占80％），尤其60% 80％的抗菌和抗癌药来自天然产物。1999年统计的20个非蛋白的畅销药中有9个是来自天然产物或从其衍生出来，如天然产物中新开发出的新药抗疟药青蒿素（artemisinin）和其衍生物蒿甲醚（artemether）、抗癌药紫杉醇（taxol）及其类似物紫杉醚（taxotere）、长春碱（vinblastine）和长春新碱（vincristine）和它们的结构修饰物长春地辛（vindesine）和治疗早老性痴呆药石杉碱甲（huperzine A）及其衍生物希普林（schiperine）等。

世界各国和地区投入大量的人力和财力，积极开展对天然药物的研究，从天然产物中寻找新药或先导化合物的研究是当前国内外创制新药的重要研究方向和非常活跃的研究领域。除了从天然产物直接研究开发成有效的治疗新药物外，天然产物还是新药开发所依赖的新先导化合物取之不尽的源泉。与天然产物相关的新的化学

实验一水蒸气蒸馏法提取萜类及挥发油

一、实验目的

1、了解水蒸汽蒸馏的基本原理和应用，掌握水蒸汽蒸馏的方法。 2、掌握萜类和挥发油的提取原理及方法。

二、基本原理

水蒸汽蒸馏的操作是将水蒸汽通入有机物中，或将水与有机物一起加热，使有机物与水共沸而蒸馏出来的过程。水蒸汽蒸馏是分离和提纯有机物质的常用方法。当两种互不相溶的液体混合在一起时，混合物的蒸气压应为各组分蒸气压之和。由于两种组分互不相溶，彼此相互影响很小，混合物中每一组分在某温度下的分压等于其纯态时在该温度下的蒸气压。当混合物受热至各组分的蒸气压之和等于外界大气压时混合物即沸腾。

例如，把苯胺和水的混合物加热至98.4℃，混合物开始沸腾。因为在98.4℃时，苯胺的蒸气压为42mmHg，水的蒸气压为718mmHg，两者相加等于760mmHg。显然，苯胺—水混合物的沸点既低于苯胺的沸点（184.4℃），也低于水的沸点。因此，沸点高于100℃的有机物，利用水蒸汽蒸馏，可以在低于100℃的温度下蒸馏出来。根据气体分压定律，水蒸汽蒸馏的混合蒸气中个别气体分压（PA、P水）之比等于它们的摩尔数之比（nA、n水表示这两种物质在一定容积的气相中的摩尔数），即：PA：P水= nA：n水，因为馏出液是由蒸气

天然产物化学（天然药物化学）实验教学大纲

课程编号：10080063

课程英文名称：The Experimental of Natural Products/Medicinal Chemistry 课程性质：独立设课 课程类别：专业必修课

学时学分：总学时：36；总学分：1；实验学时：36；实验学分：1 先修课程：有机化学、分析化学等 适用专业：中药学

开课单位：药学院天然药物化学教研室

项目总数 3 综合性、设计性实验项目数 3

一、实验目的及要求

实验一 一叶萩碱的提取、分离与鉴定

目的：通过一叶萩碱的提取、分离和鉴定要求学生掌握用离子交换树脂法提取和

分离生物碱的基本原理和方法，以及衍生物制备方法。 要求：分离得到一叶萩碱纯品，制备其衍生物，并鉴定其化学结构。

实验二 芦丁的提取、分离与鉴定

目的：1、通过芦丁的提取与分离，掌握碱-酸法提取黄酮类化合物的原理及操作；

2、通过芦丁的检识，了解苷类结构研究的一般程序和方法； 3、了解乙酰化芦丁结构研究的一般程序和方法； 4、学习UV及NMR在黄酮类化合物结构鉴定中的应用。 要求：1、分离得到芦丁、槲皮素、全乙酰化芦丁；

2、能够根据化学试验及UV、NMR数据初步

天然产物化学答案

1.研究天然产物化学与利用的意义 答：

2.天然产物化学成分的分离方法

3.树脂在植物界中的存在和采取、树脂的分类 4.连续蒸汽法松脂加工

5.松脂间歇蒸馏与连续蒸馏不同处 6.下降采脂法、上升才脂法 7.松香分类 8.松香化学组成 9.松香化学性质歧化 10.松香用途

11.分散松香胶制备方法

12.氢化松香缩水甘油酯的合成反应方程式 13.氢化松香特点及应用 14.歧化松香特点及应用 15.紫胶来源及应用 16.紫胶树脂组分分离路线 17.紫胶片的加工方法 18.紫胶蜡的提取工艺 19.生漆特点和应用 20.栲胶的主要成分

21.单宁的化学性质 22.列举栲胶具体应用 23.栲胶的净化方法 24.冷杉树脂的采集 25.冷杉胶生产工艺 26.冷杉胶的用途 27.桦树漆的用途 28.桦树皮漆的生产工艺 29.精油的定义 30.松节油的分类 31.松节油的分离技术

32.松节油连续法分离技术工艺流程 33.松节油化学成分的典型研究方法 34.柠檬油分类

35.白柠檬鲜果加工工艺流程 36.橙油的生产方法

37.压榨法生产橙油工艺特点 38.薄荷油生产工艺流程 39.精油加工工艺要求 40

天然产物波谱解析教学大纲

课程名称：天然产物波谱解析 开课单位：药学院天然药物学系 学分： 2 学时：36 考核方式：笔试

教学方式：主要以结构较复杂的新合物的图谱为例介绍其波谱特征及分析方法，

讲课占总学时的1/2,自学讨论占1/2。

主要负责老师：赵玉英教授

授课对象：生药学从事天然产物研究方向的博士研究生

开课目的：在天然药物化学、高等天然药物化学波谱解析的基础上，了解核磁共

振及质谱等的新发展和新技术及其在天然产物结构确定中的应用，使 学生对重要天然产物的波谱特征有较全面深入的了解，掌握天然产物 的核磁共振，质谱等主要波谱的分析方法，使学生在完成论文及今后 工作期间具有用波谱方法确定天然产物结构的科学思维方法和较强 的能力。

教学要求：着重培养学生对天然产物波谱解析能力和科学的分析方法。 预修知识要求：预修课程：天然药物化学、高等天然药物化学及高等波谱解析

主要内容

第一章 常用的1D和2D核磁共振技术

重点介绍一些常用的1D和2D NMR实验技术的特征和在天然产物中的应用范围及新发展，主要内容如下： 一、通过键连接 （一）同核

1

H-1H COSY，DQF-COSY，TOCS

天然产物

一些天然产物的含量测定方法

成分名称 提取方法 流动相 检测波长(纳米) 流速 柱温

丹参酮IIA 甲醇回流 甲醇-水(75:25/73：27) 270 1 室温

丹酚酸B 75%乙醇回流 甲醇-乙腈-甲酸-水(30:10:1:59) 286 1 室温

丹参素 水,超声/乙醇-水超声/盐酸(1->10)50毫升,超30分钟,冷,补足,氯化钠5克,取上清液25毫升,乙乙提取4次,合并,干,50%甲醇溶,定10毫升./50%甲醇超提 甲醇-水-乙酸(8:91:1)/乙腈-水-磷酸(2:60:0.5)/乙腈-水-乙酸(9:90:1)/甲醇-二甲基甲酰胺-水-乙酸(4:4:90:2/2:95:2:1)/甲醇-0.4%乙酸(5:95)/甲醇-1%乙酸(8:92)/乙腈-甲醇-水-冰醋酸（0.5：8：92：1） 280 1 室温

天然产物

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