口服固体缓控释制剂

研究进展

７８

上海中医药杂志２００９年第４３卷第７期ＳＨ．Ｊ．ＴＣＭＪｕｌ．，２００９；Ｖ０１．４３

Ｎｏ．７

中药固体缓控释制剂研究进展

向柏１

潘振华１

薛鹏２

曹德英１

１．河北医科大学药学院（河北石家庄０５００１７）２．河北医科大学公共卫生学院（河北石家庄０５００１７）

【摘要】对近年来中药固体缓控释制剂的研究进展进行综述，包括片剂、胶囊、微丸、滴丸等现代中药剂型以及微球、微囊、固体分散体等新型中药给药形式，可为研究和开发中药新剂型提供借鉴。中药缓控释制剂研究尚处于起步阶段，还存在许多不足之处。

【关键词】

中药；缓控释制剂；综述

Ｒ２８３．６

【中图分类号】【文献标志码】

Ａ

【文章编号】

１００７－１３３４（２００９）０７—００７８ ０４

ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＳｏｌｉｄＳｕｓｔａｉｎｅｄ－ＲｅｌｅａｓｅａｎｄＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ＲｅｌｅａｓｅＨｅｒｂａｌＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ

ＸＩＡＮＧＢａｉ

１

ＰＡＮＺｈｅｎ—ｈｕａｌ

ＸＵＥＰｅｎ９２ＣＡＯＤｅ—ｙｉｎ９１

１．ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，ＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｅｂｅｉ

２．ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈ，ＨｅｂｅｉＭｅｄｉ

ChineseJournalofNewDrugs2010,19(10)

新药申报与审评技术

指导原则解读系列专题(二十)

化学药物口服缓控释制剂体内外相关性研究

高 杨,黄 钦,马玉楠

(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)

[摘要] 口服缓控释制剂药学研究技术指导原则 中多处提到了体内外相关性,文中试图通过对体内外相关性(IVIVC)的定义、创建、评价和应用等方面的介绍,对IVIVC可行性的评估以及IVIVC与生物豁免和释放度质量标准的关系的讨论,帮助研发者理解该指导原则的相关内容。

[关键词] 缓控释;体内外相关;生物豁免;释放度

[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)10-0827-05

In vivoin vitrocorrelationofextendedreleaseoraldosageforms

GAOYang,HUANGQin,MAYu nan

(CenterforDrugEvaluation,StateFoodandDrugAdministration,Beijing100038,China)

[Abstract] Guidanc

1、哪些缓释及控释制剂【不可以】掰开服用？ 硝苯地平控释片（拜新同）——拜耳 吲哒帕胺缓释片（纳催离）——施维雅 非洛地平缓释片（波依定）——阿斯利康 甲磺酸多沙唑嗪控释片（可多华）——辉瑞 格列齐特缓释片（达美康缓释片）——施维雅 格列吡嗪缓释片（秦苏）——扬子江 格列吡嗪控释片（瑞易宁）——辉瑞 双氯芬酸钠缓释片（扶他林）——诺华 克拉霉素缓释片（诺邦）——江苏恒瑞 丙戊酸钠缓释片（典泰）——江苏恒瑞 吡贝地尔缓释片（泰舒达）——施维雅 硫酸mafei缓释片（美施康定）——萌蒂

氯化钾缓释片（补达秀）——广州迈特兴华

2、哪些缓释及控释制剂【可以】掰开服用？

1.依姆多（单硝酸异山梨酯缓释片）：口服，一天一次，服药应在清晨。药片可沿刻槽掰开，服用半片。整片或半片服用前应保持完整，用半杯水吞服，不可咀嚼或碾碎服用。

2.倍他乐克（琥珀酸美托洛尔缓释片）：口服，一天一次，最好在早晨服用，可掰开服用，但不能咀嚼或压碎，服用时应该用至少半杯液体送服。同时摄入食物不影响其生物利用度。

3.德巴金（丙戊酸钠缓释片）：口服，一天1-2次。在癫痫已得到良好控制的情况下，可考虑每日服药一次。本品应整片吞服，可以对半掰开服用，但不能研碎或咀嚼。

口服固体制剂研发流程

目 录

一、立项

二、项目研发前期准备 三、处方工艺研究 四、中试生产及清洁预验证 五、质量研究 六、稳定性研究 七、工艺验证及清洁验证 八、申报资料

九、注册申报及现场核查

1

适用范围：本标准操作流程适用于口服固体制剂的开发，代表类别为化药注册3类或者5、6类。对于创新药物的研发，可以参考但不限于本规程所述内容。

一、立项

涉及面很广，此次略过。。。

二、项目研发前期准备 1. 产品信息调研：

在立项报告的基础上，对知识产权进行更新检索，确认不存在侵权的可能。然后针对处方工艺设计、质量标准建立等进行深入的文献检索，有条件的需获取进口质量标准或者国内注册标准。 2. 制订实验方案

制订详细的制剂实验方案和分析实验方案，列明项目参加人员、项目协助部门及相关人员的具体工作内容和介入时间点。 3. 实验准备工作： 3.1参比制剂的采购：

① 首选已进口或本地化生产的原研产品；

② 如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品（如在ICH成员国即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品）。如果上述国家产品已经进口中国，优先采用进口品。

③ 如果无法获得符合上述要求的参比制剂，则应在充分考虑立题

常规口服固体制剂的生产过程

散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂 等属于常用的固体制剂 固体制剂的共性： (1)物理、化学稳定性比液体制剂好， 生产制造 成本较低，服用与携带方便 ； (2)药物在体内首先溶解后才能透过生理 膜，被吸收入血。

固体制剂的体内吸收途径口服给药 崩 解 溶解生物膜 血 液 循 环

不同剂型在体内的吸收路径 剂型 片剂 胶囊剂 颗粒剂 散剂 混悬剂 溶液剂 崩解或分散 + + 溶解过程 + + + + + 吸收 + + + + + +

固体剂型的制备工艺流程图

药物

粉碎

过筛

混合

造粒

压片

散剂

颗粒剂

片剂

胶囊剂

改善药物溶出速度的措施：(1)增大药物的溶出面积(粉碎，崩解)(2)增大溶解速度常数(加强搅拌)

(3)提高药物的溶解度(提高温度，改变晶型，制成固体分散物等)粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术 等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。

口服制剂吸收的快慢顺序： 溶液剂 > 混悬剂 > 散剂 > 颗粒剂 >

胶囊剂 > 片剂 > 丸剂

散 剂 一、概述 散剂(Powders)系指一种或数种药物均匀混 合而制成的粉末状制剂，可外用也可内服。 其分类有如下三种方法： ①按

上海xx药业有限公司 风险评估

编号： FX-GX-002

固体制剂车间多品种共线生产

风险评估报告

起草部门及职务 口服固体制剂车间 签名 起草日期 审核部门及职务 生产部 质量部 批 准 人 签 名 签 名 审核日期 批准日期

质量受权人 上海XX药业有限公司

固体制剂车间多品种共线生产风险评估报告 page:1 of24

上海xx药业有限公司 风险评估

一、 概述

固体制剂车间G1生产线和G2生产线于2014年10月建成，厂房、设施、生产设备根据所生产药品特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计；配套了相应的GMP文件软件系统；具备了防止污染与交叉污染的措施。对生产线的各个关键操作环节进行同步监控。

公司生产的口服固体制剂拥有批准文号的产品共15个品种、18个规格，一个医院制剂品

基于QbD的缓控释制剂处方、工艺研究

中国药科大学药剂学教授 涂家生

2012.6.9 北京

Contents1 2 3 4 5 6 概述 缓控释制剂的分类、特点和要求 控缓释制剂的设计、研制中的一般要求 释放度研究的基本原则与要求 处方与制备工艺研究 结语

一、 概述缓控释制剂是生物药剂学和药动学发展的结果。 是新剂型的研究、开发热点。应关注立题依据。

(一)命名问题 Sustained release 缓释SR

Controlled release Modified release

控释CR 调节释放

Extended release Delayed release Pulsed release

缓控释 XR,XL,ER 延迟释放 脉冲释放

术语的不规范是混淆的原因

但药物释放的药剂学机理是根本

Sustained

release Controlled release

Extended release

USP用术语，中文意为长时间释 放，延缓释放

缓释与控释问题 国外可互用 我国因价格问题(控释价高)、申报问题(新 名称可申报):导致控释申报成热点 目前主要：渗透泵制剂为控释，然而，医生并 不认为有治疗学突破

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固体制剂车间多品种共线生产

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起草部门及职务 口服固体制剂车间 签名 起草日期 审核部门及职务 生产部 质量部 批 准 人 签 名 签 名 审核日期 批准日期

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一、 概述

固体制剂车间G1生产线和G2生产线于2014年10月建成，厂房、设施、生产设备根据所生产药品特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计；配套了相应的GMP文件软件系统；具备了防止污染与交叉污染的措施。对生产线的各个关键操作环节进行同步监控。

公司生产的口服固体制剂拥有批准文号的产品共15个品种、18个规格，一个医院制剂品

第十七章 缓释、控释制剂

一、单项选择题【A型题】

1.设计缓（控）释制剂对药物溶解度的要求一般为（ ）

A.小于0.01mg/ml B.小于0.1mg/ml C.小于1.0mg/ml D.小于10mg/ml E.无要求 2.控释小丸或膜控释片剂的包衣液中加入PEG的目的是（ ）

A.助悬剂 B.增塑剂 C.成膜剂 D.乳化剂 E.致孔剂 3.关于缓（控）释制剂，叙述错误的是 （ ）

A.缓（控）释制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80％～120％ B.缓（控）释制剂的生物利用度应高于普通制剂 C.缓（控）释制剂的峰谷浓度比应小于普通制剂

D.半衰期短、治疗指数窄的药物可制成12h口服服用一次的缓（控）释制剂 E.缓（控）释制剂中起缓释作用的辅料包括阻滞剂、骨架材料和增粘剂 4. 下列关于骨架片的叙述中，哪一条是错误的（ ） A.药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢

B.骨架片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查 C.骨架片一般有三种类型

D.亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全 E.不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小 5.渗透泵片控释的基本原理是（ ）

A.片剂膜

附件2

普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较

指导原则

本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。

一、背景

固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。

体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。

普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临 床疗效差异的风险。

二、溶出试验方法的建立

溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常

- 1 -

数等理化性质，考察溶出装臵、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。

（一）溶出仪

溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。

溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，