非劣效界值的确定

1） 非劣效性界值为15%的确定依据

非劣效性界值可理解为在非劣效性试验中，试验组与对照组疗效差别的临床上可接受的最大值，通常用Δ来表示。界值的确定需要由主要研究者从临床意义上和统计学专业人员从统计学意义上共同审慎的商定，要考虑到临床特性、同类产品的临床疗效、安全性、安慰剂效应等因素。欧洲药物评审组织（EMEA）发布的《非劣效界值选择的指导原则》1（索引号：EMEA/CPMP/EWP/2158/99），以及人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）发布的E9、E10指导原则对非劣效性界值的设置提供了基本的指导，但因该值的确定需建立在具体疾病特征、临床意义、风险/效益分析等要素基础上，所以一直缺乏具体的方法和标准。我国学者发表的文章、著作中对该问题的阐释极少，基本为对上面两个指导原则的理解，无具体方法及实例。而对于无法实施安慰剂效应的医疗器械产品，该如何采用以上两指导原则，仍然是临床研究中的盲区。

由于EMEA和ICH指导原则强调确定非劣效界值时不能忽略安慰剂效应，难以适用无“安慰器械”的医疗器械产品。故本临床试验采用美国FDA对抗感染药物临床试验推荐的递减方程（Step-down function）的方法,当同类产品疗效反应率（有效率）分别为9

1） 非劣效性界值为15%的确定依据

非劣效性界值可理解为在非劣效性试验中，试验组与对照组疗效差别的临床上可接受的最大值，通常用Δ来表示。界值的确定需要由主要研究者从临床意义上和统计学专业人员从统计学意义上共同审慎的商定，要考虑到临床特性、同类产品的临床疗效、安全性、安慰剂效应等因素。欧洲药物评审组织（EMEA）发布的《非劣效界值选择的指导原则》1（索引号：EMEA/CPMP/EWP/2158/99），以及人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）发布的E9、E10指导原则对非劣效性界值的设置提供了基本的指导，但因该值的确定需建立在具体疾病特征、临床意义、风险/效益分析等要素基础上，所以一直缺乏具体的方法和标准。我国学者发表的文章、著作中对该问题的阐释极少，基本为对上面两个指导原则的理解，无具体方法及实例。而对于无法实施安慰剂效应的医疗器械产品，该如何采用以上两指导原则，仍然是临床研究中的盲区。

由于EMEA和ICH指导原则强调确定非劣效界值时不能忽略安慰剂效应，难以适用无“安慰器械”的医疗器械产品。故本临床试验采用美国FDA对抗感染药物临床试验推荐的递减方程（Step-down function）的方法,当同类产品疗效反应率（有效率）分别为9

发布日期 栏目 标题 作者 部门

正文内容

20070405

化药药物评价>>临床安全性和有效性评价

EMEA发布的《非劣效性界值选择的指导原则》

黄钦

审评四部审评八室 黄钦 审校

伦敦，2005年7月27日 索引：EMEA/CPMP/EWP/2158/99 人用药品委员会（CHMP） 生效日期 2006年1月 目录

前言 1.背景 2.一般考虑 3.证明疗效

3.1 三个组的试验：试验产品、参照品和安慰剂 3.2 两个组的试验：试验产品和对照产品 3.3 不能肯定优于安慰剂的情况 4.确定与活性对照药相比可接受的疗效 5. 难以证明有合理非劣效性界值的情况 5.1使用显著性水平升高的优效性 5.2在另一方面有优势的产品 6.结论

前言

许多将一种试验产品与一种活性对照药物进行比较的临床试验被设计为非劣效性试验。目前“非劣效性”这一术语已得到普遍认可，但如果从字面上来理解可能会产生误导。非劣效性试验的目的往往声明为了证实试验产品不亚于对照药物。但只有优效性试验才能证实这一点。事实上非劣效性试验的目的是为了证实试验产品不如对照产品的程度，不超过事先指定的一个较

临床统计

发布日期 20061120

栏目 化药药物评价>>临床安全性和有效性评价

标题 非劣效、等效和优效性检验及其适用范围

作者 黄钦

正文内容 审评四部审评八室 黄钦

摘要：在对国内临床研究报告的审评中我们经常遇到以传统的显著性检验代替非劣效等设计的检验的情况，下文探讨了二者的区别及适用范围。

关键词：非劣效试验 等效性试验 优效性试验

一、 传统检验和区间检验

药品的临床试验一般要求设计为随机、盲法和对照药物比较的研究，以判断和区别其实际的疗效如何，审评中我们常见到的错误是采用如下传统的假设检验：

无效假设 H0: A药的疗效-B药的疗效＝0

备择假设 H1： A药的疗效≠B药的疗效

结论：如P>0.05，按α＝0.05的检验水准不能拒绝H0假设，如P≤0.05，则接受H1假设。 目前已经公认这种传统的假设检验（又称显著性检验）用于临床试验判断药物的疗效是不合理的，它不能准确区分两药疗效差异的方向性和体现差异大小所揭示的临床实际意义，因此国际普遍采用非劣效、等效或优效性假设检验。

传统的假设检验之所以不合理，在于两个方面，一方面它所推断的是两个总体均数在统计学是否不相等，是纯粹的统计学意义，而未体现实际的临床意义，虽然有单双

发布日期 栏目

标题

作者

部门

正文内容

20061120

化药药物评价>>临床安全性和有效性评价

非劣效、等效和优效性检验及其适用范围

黄钦

审评四部审评八室 黄钦

摘要：在对国内临床研究报告的审评中我们经常遇到以传统的显著性检验代替非劣效等设计的检验的情况，下文探讨了二者的区别及适用范围。

关键词：非劣效试验 等效性试验 优效性试验

一、 传统检验和区间检验

药品的临床试验一般要求设计为随机、盲法和对照药物比较的研究，以判断和区别其实际的疗效如何，审评中我们常见到的错误是采用如下传统的假设检验： 无效假设 H0: A药的疗效-B药的疗效＝0

备择假设 H1： A药的疗效≠B药的疗效

结论：如P>0.05,按α＝0.05的检验水准不能拒绝H0假设，如P≤0.05，则接受H1假设。

目前已经公认这种传统的假设检验（又称显著性检验）用于临床试验判断药物的疗效是不合理的，它不能准确区分两药疗效差异的方向性和体现差异大小所揭示的临床实际意义，因此国际普遍采用非劣效、等效或优效性假设检验。

传统的假设检验之所以不合理，在于两个方面,一方面它所推断的是两个总体均数在统计学是否不相等，是纯粹的统

发布日期 栏目 标题 正文

20070405

化药药物评价

EMEA《优效性与非劣效性之间转换的考虑要点》 审评四部审评八室 黄钦 审校

伦敦，2000年7月27日 CPMP/EWP/482/99 I.前言

许多近期的申报导致CPMP就优效性、非劣效性和等效性试验的解释进行讨论。ICH E9（临床试验的统计学原则）中包含了这些问题。ICH E10（对照组的选择）的第2步草案以及CPMP有关生物利用度和生物等效性研究指南的注释中也有进一步的相关材料。但指南未说明实践中生物利用度的某些具体困难。从更广的角度来说，这些困难与分析时从一个设计目的向另一个目标转换相关。

所讨论的试验的类型是那些设计用于比较新产品与活性对照药的试验。目的可以是证明：

l 新产品的优效性

l 新产品的非劣效性或 l 两种产品等效

当获得试验结果时，它们可以提出另外的解释。因此优效性试验的结果可能仅足以支持非劣效性，而非劣效性试验的结果可能显示出支持优效性。另外，等效性试验的结果可以显示出支持更小范围内的等效性。

这一专题满意的方法需要理解可信区间以及得到试验结果和从这些结果中得出结论的方式。这一理解还有助于我们认识到为什么试验结束后对把握度的计算意义不

地基土抗剪强度指标C、φ值的确定

1. 抗剪强度的物理意义及基本理论

土在外力作用下在剪切面单位面积上所能承受的最大剪应力称为土的抗剪强度。土的抗剪强度是由颗粒间的内摩察力以及由胶结物和水膜的分子引力所产生粘聚力共同组成。

在法向应力不大时，抗剪强度与法向应力的关系近似为一条直线，这就是抗剪强度的库仑定律。

S=c+σtanφ

2. 抗剪强度的试验方法

室内剪切试验

包括直接剪切试验和三轴剪切试验，主要适用于粘性土和粉土，砂土可按要求的密度制备土样。

除土工试验以外其他确定抗剪强度C、Φ值的方法

2.2.1 根据原位测试数据确定抗剪强度C、Φ值的经验方法

(1) 动力触探

沈阳地区《建筑地基基础技术规范》（DB21-907-96）资料（深度范围不大于15m）

砂土、碎石土内摩察角标准值Φk

(2) 标准贯入试验

国外砂土N与Φ的关系经验关系式主要有Dunhan、大崎、Peck、Meyerhof等研究的经验公式，见《工程地质手册》（第四版）P193。经试算（详见国外砂土标贯击数N与内摩察角Φ的关系（按公式计算））采用Φ值进行承载力特征值f ak计算时，对于粉、细砂采用Φ=（12N）+15，对于中、粗、砾砂采用Φ=+27计算出的数值实际能较为吻合（N为经杆长修正后的标贯击数

临床试验中采用非劣效设计应该关注的问题

非劣效性设计在国内新药临床研究中被普遍应用，本文就非劣效性

试验的适应条件、设计中需要关注的问题进行了阐述，提出非劣效性设计并不是能够普遍应用的临床试验设计方法的观点。

临床试验是探索和确证研究药物在特定适应症人群安全有效性的重要研究方法，根据其研究目的主要有两种类型的设计，一种为优效性设计，一种为非劣效性设计。（编者按：应该还有一类：等效性设计）

优效性设计的临床试验的目的是要评估研究药物的有效性和或安全性，采用任意一种对照，通过显示研究药物优于对照药(安慰剂或者说无治疗、研究药物的低剂量、阳性药)来证明研究药物的疗效。

非劣效性设计的临床试验目的是要评估两种治疗药物的相对疗效、安全性、效益/风险关系，采用阳性药作为对照，通过显示研究药物与已知的有效药物疗效（即阳性药）不低于一个事先确定的量（即界值）而证明其有效，阳性药的已知疗效即为研究药物的疗效。

一、非劣效试验的适应条件

众所周知，优效性临床试验相对于非劣效临床试验而言，试验的设计、实施以及结果的分析都相对简单和易于操作，是新药疗效探索和确证性试验中最为普遍应用的设计。然而在有些情

油层界线的确定

综合录井在水平井钻进中的导向作用就是确定油层界线预测油层变化趋势，指导水平钻进。地质师可以根据现场地质资料、电测资料结合其它邻井实钻资料、构造图、地震剖面以及MWD、LWD数据来综合判断确定油层界线。可以采取步骤： 1．直眼井综合录井、电测数据和井斜数据用来确定油气层顶底线最初位置。

2．在钻进中，根据岩性、荧光录井、气测录井判断岩性和油气

层；用钻时气测确定岩性界线斜深，根据MWD、LWD井斜数据计算出垂深；还可以根据LWD测伽玛曲线变化的半幅点确定油层界面。如果钻井轨迹频繁进出油层顶底线，根据这种方法比较容易地确定油层界线。钻时、气测组分C1、C2以及伽玛曲线与岩性油层有较好的对应关系，用录井资料可综合判断油层界线。 3．邻井实钻情况：根据多口邻井实钻资料对比，可作出油层厚度变化趋势。

4．构造图、地震剖面也能反映油层厚度、形态、走势。

水平段综合录井图，根据以上方法钻前对一号油层顶底界线进行了预测，在钻进中又综合现场录井情况特别是标志层定位修正了油层顶底界线，为水平井钻

进起到了导向作用。

结束语

水平井钻进中地质导向是比较复杂的研究课题。本文所介绍的综合录井技术在水平井钻进中的导向作用只是现场实

第六章 城市道路纵断面设计

? 相关概念：纵断面、地面线、地面标高、设计线、设计标高、填挖高度、锯齿形结构。

? 设计原则：行车快速安全、排水通畅、线形平顺、路基稳定、填挖平衡。

? 设计内容：确定各控制点高程、设计纵坡大小及长度、设计竖曲线、计算填挖高度、锯齿形街沟设计。

? 对路线设计标高的规定：对城市道路而言，设计标高一般是指车行道中心。对于新建公路，高速公路和一级公路采用中央分隔带外侧边缘标高，二、三、四级公路采用路基边缘标高，在设置超高和加宽路段则是指在设置超高加宽之前该处标高；对于改建公路，一般按新建公路的规定办理，也可以采用中央分隔带中线或行车道中线标高。

? 纵坡度的表示方式：不用角度，而用百分数（％），即每一百米的路线长度其两端高差几米，就是该路段的纵坡，其上坡为“＋”，下坡为“－”。例如某段路线长度为８０米，高差为－２米，则纵坡度为－2.5％。 §6－1 纵断面设计的基本要求 1、参照城市规划（标高与排水）资料。

2、为安全、舒适，纵坡宜缓顺，起伏不宜频繁。应符合最小坡段长度要求。

最小坡长是指相邻两个变坡点之间的最小长度。若其长度过短，就

会使变坡点个数增加，行车时颠簸频繁，当坡度差较大时还容易造成视觉的中断，视距不良