原料药gmp检查缺陷案例分析

药品GMP检查指南

原 料 药

国家食品药品监督管理局药品安全监管司 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心

各药品生产企业：

随着GMP认证工作的进一步推进，为了保证药品GMP认证工作的公正、公开、公平，规范和指导实施GMP认证工作。国家食品药品监督管理局药品安全监管司和国家食品药品

监督管理局药品认证管理中心组织编写了《药品GMP检查指南》，该指南分为法律法规、通则、中药饮片、中药制剂、原料药、医用氧、生物制品等部分共4本书。该指南中的GMP认证检查评定标准已作了修订，由原来的225项增加到235项，其中关键项目从56项增加到58项（1801、6802），一般项目从169项增加到177项。

该指南将作为今后药品监督管理部门及GMP认证检查员监督检查的依据。国家食品药品监督管理局药品认证管理中心要求由省局统一征订。海南省食品药品监督管理局委托我中心具体承办该指南征订工作。请各药品生产企业于2004年3月25日前务必将购书回执传真到培训中心。该指南每套220元（含邮寄费）。

地 址：海口白龙南路48号（省科技活动中心）B座503、504室。

一、机构与人员

*0301 企业是否建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。

看企

第五章 原料药（含无菌原料药）

一、综述

原料药是指用于制剂生产的活性物质，是加工成制剂的主要成份，一般由化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成。它有非无菌原料药和无菌原料药之分。质量标准中列有无菌检查项目的用于无菌制剂生产的原料药称为无菌原料药。

相对于药物制剂而言，原料药的生产过程有其自身的特点，原料药的生产往往包含复杂的化学变化和生物变化过程，具有较为复杂的中间控制过程，生产过程中往往会产生副产物，从而通常需要有纯化过程，不同品种的生产设备与操作工艺大为不同，同一反应设备常用于不同的反应。随着科技的发展，自动化生产设施设备和在线监测系统、过程分析技术越来越多地应用于原料药的生产，但由于认知的限制，有些化学反应和生物反应的机理尚没有彻底搞清。

常见原料药的生产工艺主要有合成工艺和发酵工艺，无菌原料药的无菌工艺过程类同于无菌制剂工艺，生产质量管理的要求也与无菌制剂相同。

典型的合成工艺路线如图一。 典型的发酵工艺路线如图二。

溶剂、试剂或催化剂 起始原料或中间体

合成反应 过滤

附录2：

原料药

第一章 范围

第一条

作。

本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。

第二章 厂房与设施

第二条 第三条 第四条 第五条 第六条 第七条 第八条 第九条 第十条

非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D

级洁净区的要求设置。

质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意

防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。

质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准

确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。

第三章 设备 设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直

接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。

生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或

打开设备操作时，应当有避免污染的措施。

使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的

合理性，并有防止交叉污染的措施。

难以清洁的设备或部件应当

附录2：

原料药

第一章 范围

第一条

作。

本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。

第二章 厂房与设施

第二条 第三条 第四条 第五条 第六条 第七条 第八条 第九条 第十条

非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D

级洁净区的要求设置。

质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意

防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。

质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准

确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。

第三章 设备 设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直

接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。

生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或

打开设备操作时，应当有避免污染的措施。

使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的

合理性，并有防止交叉污染的措施。

难以清洁的设备或部件应当

XXXXX批生产记录

XXXXXX有限公司

产品名称： 批 号： 生产日期： 车间主任： 生产技术部： 质量保证部：

上海迪冉郸城制药有限公司生产指令单

编号 指令下达时生产指令号 第 号 间 产品名称 代码 制 表 人 生产车间 审 核 人 合成车间 发 放 部 门 批 准 人 生产技术部 替比培南酯 批号 年 月 日 时 限定指令完成时间 批量 年 月 日 时 物 料 配 料 单 进 厂 批 代 码

关于原料药的溶解度检查

在药品的研究与开发中，原料药的溶解度是一项重要的基础参数，对药品质量研究、稳定性及其制剂的剂型和工艺设计、溶出/释放度检查等检查项目的设置有着重要的指导意义。同时也提示着药品的纯度、晶型，甚至手性等方面的问题。

在审评工作中遇到精氨酸、酪氨酸的原料药省所检验报告中溶解度不合格问题，故结合审评工作实际，对溶解度在药学研究中的应用和技术要求进行了简单的调研和分析。 一、基本要求

在中国药典2000版中，规定药物的溶解度分为极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶等7个级别。相应的要求如下： 极易溶解 系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解； 易溶 系指溶质1g(ml)能在溶剂1-不到10ml中溶解； 溶解 系指溶质1g(ml)能在溶剂10-不到30ml中溶解； 略溶 系指溶质1g(ml)能在溶剂30-不到100ml中溶解； 微溶 系指溶质1g(ml)能在溶剂100-不到1000ml中溶解；

极微溶解 系指溶质1g(ml)能在溶剂1000-不到10000ml中溶解；

几乎不溶或不溶 系指溶质1g(ml)能在溶剂10000ml中不能完全溶解。 中国药典2000版二部凡例中还规定了标准的溶解度测定

FDA行业指南:

原料药的生产质量管理规范（GMP）指南

美国健康与人类事物务部

食品与药品管理局

药品评估与研究中心 （CDER） 生物制品评估与研究中心 （CBER）

2001 年 8 月

ICH

1

目 录

1 引言 1.1 目的 1.2 规范的适用性 1.3 管制范围

2 质量管理部门职责 2.1 总原则

2.2 质量管理部门职责 2.3 生产部门职责

2.4 内部质量审计（自检） 2.5 产品质量审核 3 人员管理 3.1 人员资质要求 3.2 人员卫生 3.3 顾问 4. 厂房和设施 4.1 设计和施工 4.2 公用设施 4.3 生产用水 4.4 专属生产区 4.5 照明 4.6 排污与垃圾 4.7 清洁和保养 5 生产设备

5.1 设备设计、选用及安装 5.2 设备维护及清洁 5.3 校验

5.4 计算机管理系统 6 文件与记录管理 6.1 文件系统和规格标准 6.2 设备清洁及使用记录

6.3 原材料、中间体、原料药、标签、包装材料的记录6.4 工艺规程（主生产和控制记录） 6.5 批生产记录（批生产和控制记录） 6.6 实验室控制记录 6.7 批生产记录审核 7 物料管理 7.1 控制通则 7.2 接收和待验

7.3

人 用 药 物 注 册 技 术 要 求 国 际 协 调 会 议 ( I C H )

ICH三 方 协 调 指 南

原料药的优良制造规范（GMP）指南

ICH指导委员会2000年11月10日按ICH规程第4步建议采用

本指南根据ICH规程由合适的ICH专家工作组起草并经向法规部门咨询。在 规程的第4步，建议欧洲共同体、日本和美国的药政部门采用其最终的草案。

原料药的优良制造规范（GMP）指南

ICH三 方 协 调 指 南

ICH指导委员会2000年11月10日的会议按ICH规程第4步

建议ICH的三个药政部门采用本指南

目 录

1. 引言……………………………………………………………… 1 1.1 目的……………………………………………………………… 1 1.2 法规的适用性…………………………………………………… 1 1.3 范围……………………………………………………………… 1 2. 质量管理…………………………………………………………… 2 2.1 原则……………………………………………………………… 2 2.2 质量部门的职责………………………………………………… 3 2.3 生产作业的职责………………………………………

人 用 药 物 注 册 技 术 要 求 国 际 协 调 会 议 ( I C H )

ICH三 方 协 调 指 南

原料药的优良制造规范（GMP）指南

ICH指导委员会2000年11月10日按ICH规程第4步建议采用

本指南根据ICH规程由合适的ICH专家工作组起草并经向法规部门咨询。在 规程的第4步，建议欧洲共同体、日本和美国的药政部门采用其最终的草案。

原料药的优良制造规范（GMP）指南

ICH三 方 协 调 指 南

ICH指导委员会2000年11月10日的会议按ICH规程第4步

建议ICH的三个药政部门采用本指南

目 录

1. 引言……………………………………………………………… 1 1.1 目的……………………………………………………………… 1 1.2 法规的适用性…………………………………………………… 1 1.3 范围……………………………………………………………… 1 2. 质量管理…………………………………………………………… 2 2.1 原则……………………………………………………………… 2 2.2 质量部门的职责………………………………………………… 3 2.3 生产作业的职责………………………………………

原料药生产

原料药生产工艺变更的技术要 求及案例分析

原料药生产

主要内容一、前言 二、原料药工艺变更研究和评价的一般原则 三、原料药生产工艺变更的技术要求 四、原料药生产工艺变更案例分析

五、小结

原料药生产

一、前言

原料药生产

一、前言1、原料药生产工艺变更的重要性

原料药的工艺研究是整个药学研究的基础，原料药的工艺变 更可能会引发原料药的质量变更、制剂的相关变更，并对原

料药质量、制剂质量产生重要影响。牵一发而动全身！

原料药的生产工艺变更是相对复杂的一类变更，对于同时存 在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更皆应视为主 要变更。 应充分评估原料药的工艺变更对其他事项所带来的风险

原料药生产

一、前言2、与原料药工艺变更研究相关的技术要求

《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》 《化学药物杂质研究技术指导原则》

《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》

“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”

(国食药监注【2010】387号)附件

ICH指导原则Q7、Q8、Q9、Q10、Q11

原料药生产

一、前言3、强调两点

变更研究≠简化的研究 变更会引发风险

对于原料药的生产工艺变更，这两点尤其重要

原料药生产

二、原料药生产工艺变更研究