抗肿瘤靶向治疗药物

分子技术在肿瘤靶向药物 治疗的应用中南大学病理学系 湘雅医院病理科 周建华

肿瘤靶向治疗 (Target therapy of cancer)

依据已知肿瘤发生的异常分子和基因， 设计和研发针对这些特定的分子和靶点 药物，选择性杀伤肿瘤细胞的治疗方法； 靶向治疗的前提就是明确肿瘤的特异靶 基因变异类存在与否和变异类型； 个体化治疗的雏形。

荧光原位杂交( Fluorescence in situ hybridization,FISH )技术

简介

FISH = Fluorescence In Situ Hybridization利用荧光标记的DNA探针检测组织或细胞内 与其互补的DNA片段 应用：遗传病诊断 血液肿瘤 实体瘤

样本：羊水、绒毛、流产组织、外周血、 骨髓、体液及各种肿瘤组织等

工作原理用已知的标记单链核酸为探 针，按照碱基互补的原则， 与待检材料中未知的单链核 酸进行异性结合，形成可被 检测的杂交双链核酸。由于 DNA分子在染色体上是沿着 染色体纵轴呈线性排列，因 而可以探针直接与染色体进 行杂交从而将特定的基因在 染色体上定位

荧光标 记探针

探针变性

杂 交

样本DNA变性

FISH技术在淋巴造血系统 肿瘤中的应用FISH检测染色体易位(Tra

抗肿瘤药物研发趋势分析

1 前言

癌症是严重威胁大众健康的恶性疾病。大多数肿瘤预后差，生存时间短，缺乏可治愈的手段，存在高度未满足的临床需求，近年已经逐步上升为导致死亡的首要原因。亟需新的治疗手段发现。

在过去的10年时间里，随着基础医学的研究进展，以及临床治疗模式的转变，一些新的抗肿瘤药物靶点的发现，抗肿瘤药物领域的研发发生了巨大变化，从传统的细胞毒类药物转向了非细胞毒类的靶向药物开发。本文对2005年1月1日至2011年12月31日期间，国家食品药品监督管理局(SFDA)受理的抗肿瘤新药申报情况进行了梳理和回顾，从中总结和分析过去十年抗肿瘤药物研发主要趋势以及未来预测，期望为抗肿瘤药物研发相关人员提供参考。 2 主要趋势分析：

2.1 抗肿瘤药物成为创新药研发的焦点 因为疾病的难治性，临床需求的迫切性，抗肿瘤药物一直都是创新药研发的热点，而在近几年更是成为了热点中的“热点”。国内外各大制药企业都加大了抗肿瘤药物研发的投入。原来以抗肿瘤药研发为主的企业继续加强，比如罗氏，一些原本非肿瘤领域的企业也加入了这个行列，通过并购、合作等办法扩充自身的肿瘤产品线。据统计，clinical trial网登记的临床试验

铂类

本类药物主要有顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂等。 【适应证】

顺铂和卡铂主要用于治疗肺癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈部鳞癌和生殖细胞癌；顺铂还可用于治疗骨肉瘤及神经母细胞瘤等；卡铂亦可用于治疗食管癌和间皮瘤等。奥沙利铂主要用于治疗转移性结直肠癌，原发肿瘤完全切除后的Ⅲ期结肠癌。奈达铂主要用于头颈部癌小细胞肺癌非小细胞肺癌食管癌等实体瘤。洛铂主要用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞性白血病。 【注意事项】

1．对含铂化合物有过敏史的患者，孕妇及哺乳期妇女，严重肾功能不全者及严重骨髓抑制患者禁用。

2．顺铂的主要限制性毒性是肾功能不良。一般剂量每日超过90mg/m2即为肾毒性的危险因素，治疗时应特别注意水化问题。神经损害如听神经损害所致耳鸣、听力下降较常见。避免使用与肾毒性或耳毒性叠加的药物，如氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、头孢噻吩等。几乎所有患者均可发生程度不同的恶心、呕吐，应对症治疗。静脉滴注时需注意避光。

3．卡铂的剂量限制性毒性是骨髓抑制，在治疗前后应定期复查血象。出血性肿瘤患者禁用。

4．奥沙利铂的剂量限制性毒性是神经系统毒性反应，治疗停止后，神经系统症状通常可以改善。

5.奈达铂主要不良反应为骨髓抑制表现为白细胞血小板血色素减少其它较

最热门抗肿瘤靶点及小分子靶向药物全景报告

一般人我不告诉他

靶向分子治疗（Targeted therapy）是一种以干扰癌变或肿瘤增生所需的特定分子来阻止癌细胞增长的一种药物疗法。而非一般的干扰所有持续分裂细胞(不稳定细胞)的传统化疗法。

据美国FDA药品评价和研究中心（CDER）公布信息显示，自1997年第一个靶向抗肿瘤小分子获批以来，至2016年已有72个靶向抗肿瘤药物被批准，其中小分子制剂已达到30多个。

抗肿瘤小分子靶向制剂是近15年来脱颖而出的作用机制独特的药物，自从以酪氨酸激酶抑制剂（替尼类）代表的药物格列卫一战成功后，研发管线中的新产品接二连三地进入临床，上市后的品种也取得了优异的销售业绩，销售额每年过千亿。因为小分子靶向药物的优势和巨大的市场前景，靶向药物受到各类研究机构和药物开发公司的关注。

陶素化合物筛选专家根据已上市的靶向抗癌药物整理了最热门的癌症治疗靶点，助您更便捷的锁定研究方向，获得筛选库，让我们一起来了解这些前沿靶点和小陶的供应情况吧。

抗癌热门靶点TOP榜

下表为小陶根据已上市的靶向抗癌药物整理的最热门的癌症治疗靶点及靶向药。还有该靶向药

抗肿瘤药物临床应用指导原则

（征求意见稿）

目 录

第一章 抗肿瘤药物临床应用的基本原则 ...................................... 161

一、权衡利弊，最大获益 ............................................... 161 二、目的明确，治疗有序 ............................................... 161 三、医患沟通，知情同意 ............................................... 161 四、治疗适度，规范合理 ............................................... 161 五、熟知病情，因人而异 ............................................... 161 六、不良反应，谨慎处理 ............................................... 161 七、临床试验，积极鼓励 ..........................................

肿瘤（tumor）是机体在各种致癌因素作用下，组织细胞在基因水平上失去对生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。

肿瘤的病因、发病机制、临床症状以及患者的身体状况均十分复杂，单一的治疗方法效果并不理想，需要合理的、有计划的联合应用多种治疗手段，取长补短。综合治疗就是根据患者的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋势，有计划的、合理的应用现有的治疗手段，以期较大幅度的提高治愈率和延长生存期，提高患者的生活质量。综合治疗手段包括手术、放射、化疗药物、免疫、心理和中医药治疗。在化学治疗时仍然宜联合使用不同药理作用机制的抗肿瘤药组成联合化疗方案，杀灭肿瘤细胞或干扰其生成长和代谢。

1.抗肿瘤药的作用机制和分类

抗肿瘤药（Antitumor Drugs）是可抑制肿瘤细胞生长，对抗和治疗恶性肿瘤的药物。

过去的药理学曾把抗肿瘤药依据其性质和来源分为6类：即烷化剂、抗代谢药物、抗生素、植物药、激素和杂类。但以上分类不能代表药物的作用机制，来源相同的药物可能作用机制完全不同。所以，目前多根据其作用机制分为以下6类：

1.1细胞毒类药

1）作

242

中国医院药学杂志2007年第27卷第2期ChinHospPharmJ,2007Feb,Vol27,No.

02

[5]　BenfeldtE,SerupJ,MenneT.Effectofbarrierperturbation

oncutaneoussalicylicacidpenetrationinhumanskin:invivopharmacokineticsusingmicrodialysisandnon2invasivequantifi2cationofbarrierfunction[J].BrJDermatol,1999,140:7392

748.

3.2　与体内血浆药物质量浓度评价的比较　经皮微透析技

术可以用于评价经皮给药系统的生物等效性,但用以评价经

皮吸收药物的体内实验方法还未完善。Murakami[12]通过小鼠实验对曲尼司特6种不同的局部给药剂型比较应用微透析技术和间接的血浆药物质量浓度评价透皮给药制剂的药物透皮给药情况。微透析技术测定的皮肤组织中药物AUC/Cmax和血浆中药物AUC/Cmax具有极好的定量关系,但另一个模型药物水杨酸应用上述两种评价方法却没有相关性。这说明透皮给药制剂中血浆中的药物质量浓度并不总是与皮肤组织中

抗肿瘤药物研究进展

肿瘤是一类严重威胁人民健康和生命的多发病和常见病。据我国卫生部统计，20

世纪 90 年代我国肿瘤发病率已上升为 127例/10 万人，全世界60 亿人口中, 每年约新增800 万癌症患者, 600 多万人死于癌症, 几乎每6 秒钟就有一名癌症患者死亡。卫生部2006年发表的2005年我国城市居民死亡原因前10位排序是：恶性肿瘤，脑血管病、心脏病、呼吸系统疾病、损伤及中毒、消化系统疾病、内分泌营养和代谢疾病、泌尿生殖系统疾病、精神障碍、神经系统疾病；在农村则是：呼吸系统疾病、脑血管病、恶性肿瘤、心脏病、损伤及中毒、消化系统疾病、泌尿生殖系统疾病、内分泌营养和代谢疾病、肺结核、精神障碍。各类肿瘤疾病导致的死亡是是仅次于心血管疾病的第 2大死因。世界卫生组织最近公布癌症的死亡占总死亡人数的12%，在多数发达国家这一数字可达25%，每年新发现的病例1000万，并且预测如果这一趋势得不是到改善，到2020年每年新发生的病人将达1500万，所以强调各国应当采取必要的预防措施。

肿瘤是一类古老的疾病，不但人类有，动植物也有。人类从有文字以来，就有关于肿瘤的记载。在相当年代里，中外医学都强调肿瘤是一种全身性疾病。细胞病理学虽然为肿瘤的组

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中国医院药学杂志2007年第27卷第2期ChinHospPharmJ,2007Feb,Vol27,No.

02

[5]　BenfeldtE,SerupJ,MenneT.Effectofbarrierperturbation

oncutaneoussalicylicacidpenetrationinhumanskin:invivopharmacokineticsusingmicrodialysisandnon2invasivequantifi2cationofbarrierfunction[J].BrJDermatol,1999,140:7392

748.

3.2　与体内血浆药物质量浓度评价的比较　经皮微透析技

术可以用于评价经皮给药系统的生物等效性,但用以评价经

皮吸收药物的体内实验方法还未完善。Murakami[12]通过小鼠实验对曲尼司特6种不同的局部给药剂型比较应用微透析技术和间接的血浆药物质量浓度评价透皮给药制剂的药物透皮给药情况。微透析技术测定的皮肤组织中药物AUC/Cmax和血浆中药物AUC/Cmax具有极好的定量关系,但另一个模型药物水杨酸应用上述两种评价方法却没有相关性。这说明透皮给药制剂中血浆中的药物质量浓度并不总是与皮肤组织中

中国抗肿瘤药物市场分析报告

一、 肿瘤概述

肿瘤是一种基因病，但并非是遗传的，它是指细胞在致癌因素作用下，基因发生了改变，失去对其生长的正常调控，导致单克隆性异常增生而形成的新生物。根据肿瘤的生物学特性及其对机体的危害性的不同，肿瘤可分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类。通常所讲的\癌症\指的是所有的恶性肿瘤，癌症与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因。因此，世界卫生组织和各国政府卫生部门都把攻克癌症列为一项首要任务。

二、 我国肿瘤发病率情况

1 我国城乡及不同类型地区居民肿瘤患病率分析

2008年，我国卫生部的统计资料表明，每年我国新生肿瘤患者总数约212.7万人左右，其中，每年有106万左右的恶性肿瘤新生患者；同时，全国约有268.5万左右的肿瘤现有患者，其中，恶性肿瘤现有患者约148.5万左右。近年来我国肿瘤患病情况的格局大致如表1：

表1我国肿瘤患病情况（单位：千分之一）

类型 全国合计 恶性肿瘤 良性肿瘤 从表1可以看出，恶性肿瘤和良性肿瘤的城市患病率要明显高于农村患病率。恶性肿瘤中，各类型城市患病率依次为：大城市＞中城市＞一类农村＞小城市＞二类农村＞四类农村＞三类农村；良性肿瘤中，各类型