原料药工艺验证方案

关于原料药生产设备的清洁验证请教几个问题？

作者: wangjianglin332 (站内联系TA) 发布: 2014-05-06

1、如果设备为专有设备，不涉及共线生产，是否需要做清洁验证？如果一条生产线暂时只用于一个原料的生产，可否不做清洁验证，以目视合格为标准？ 2、限度的制定到底如何决策？

对于原料药来讲，限度制定的方法：10ppm 法，日治疗剂量的千分之一，下批批量的0.1%（基于低毒性原料的杂质限度标准），通常是选用哪个？还是三个方法都认可，只是根据具体品种而定。

是一个原料药的生产线只考虑一个限度（选取最难清洗物质，用既定方法按设备共用面积计算残留限度）？还是每一个设备都制定一个限度，然后选取最低限度作为清洁验证的标准限度？

3、取样回收率是否应该真实模拟设备的残留情况，来考察取样方法？还是喷涂的浓度无所谓，只需要综合回收率不低于50%，偏差不小于20%即可。

4、如果采用淋洗水法取样，是取一定量的水通过所有的管道设备，取最终淋洗水样？还是每个设备单独洗，单独取样？

5、toc法适不适用于化学原料药设备的清洁验证，如果可以，做方法学时是选择目标残留物还是可以选择国家认可的标准物质（邻苯二甲酸氢钾）？ 望知情

原料药工厂中清洁验证指南

May 2014

Table of Contents

1.0 FOREWORD 前言 2.0 OBJECTIVE 目的 3.0 SCOPE 范围 4.0 ACCEPTANCE CRITERIA 可接受标准 4.1 Introduction 介绍 4.2 Methods of Calculating Acceptance Criteria 可接受标准的计算方法 4.2.1. Acceptance criteria using health-based data 使用基于健康数据的可接受标准 4.2.2 Acceptance criteria based on Therapeutic Daily Dose 基于日治疗剂量的可接受标准 4.2.3. Acceptance criteria based on LD50 基于半数致死量的可接受标准 4.2.4 General Limit as acceptance criteria 作为可接受标准的通用限度 4.2.5 Swab Limits 擦拭限度 4.2.6 Rinse Limits 淋洗限度 4.2.7 Rationale for the use of diffe

原料药工厂中清洁验证指南

May 2014

Table of Contents

1.0 FOREWORD 前言 2.0 OBJECTIVE 目的 3.0 SCOPE 范围 4.0 ACCEPTANCE CRITERIA 可接受标准 4.1 Introduction 介绍 4.2 Methods of Calculating Acceptance Criteria 可接受标准的计算方法 4.2.1. Acceptance criteria using health-based data 使用基于健康数据的可接受标准 4.2.2 Acceptance criteria based on Therapeutic Daily Dose 基于日治疗剂量的可接受标准 4.2.3. Acceptance criteria based on LD50 基于半数致死量的可接受标准 4.2.4 General Limit as acceptance criteria 作为可接受标准的通用限度 4.2.5 Swab Limits 擦拭限度 4.2.6 Rinse Limits 淋洗限度 4.2.7 Rationale for the use of diffe

GMP资料 第 1 页 共 20 页

文件名称 文件编号 制 定 人 审 核 人 批 准 人 1 概述：

无菌原料药车间净化空调系统再验证方案 YZW-07-601 制定日期 审核日期 批准日期 根据?兽药生产质量管理规范?的要求，我公司无菌原料药车间洁净区按10万级和万级和局部百级进行净化，本验证方案包括了无菌原料药车间净化空调系统的运行确认及性能确认。 2 目的：

确认无菌原料药车间净化空调系统运行后洁净区环境是否能达到10万级标准和万级和局部百级标准，确认系统的各种仪器、仪表经过校正合格，确认系统的各种控制系统功能和性能均能达到要求，确认按操作规程操作，系统能稳定地运行且保证合乎GMP要求。 3 范围：

本验证包括：运行确认、性能确认，主要考察的是HVAC系统净化，调控生产环境的性能，具体说就是验证风量、尘埃粒子数、沉降菌、压差、温度、湿度、噪声、照度等是否能达到规定的指标。 4 职责：

4.1 验证小组成员：生产部、质保部、设备部各部门人员组成。 4.2 职责

生产

GMP资料 第 1 页 共 20 页

文件名称 文件编号 制 定 人 审 核 人 批 准 人 1 概述：

无菌原料药车间净化空调系统再验证方案 YZW-07-601 制定日期 审核日期 批准日期 根据?兽药生产质量管理规范?的要求，我公司无菌原料药车间洁净区按10万级和万级和局部百级进行净化，本验证方案包括了无菌原料药车间净化空调系统的运行确认及性能确认。 2 目的：

确认无菌原料药车间净化空调系统运行后洁净区环境是否能达到10万级标准和万级和局部百级标准，确认系统的各种仪器、仪表经过校正合格，确认系统的各种控制系统功能和性能均能达到要求，确认按操作规程操作，系统能稳定地运行且保证合乎GMP要求。 3 范围：

本验证包括：运行确认、性能确认，主要考察的是HVAC系统净化，调控生产环境的性能，具体说就是验证风量、尘埃粒子数、沉降菌、压差、温度、湿度、噪声、照度等是否能达到规定的指标。 4 职责：

4.1 验证小组成员：生产部、质保部、设备部各部门人员组成。 4.2 职责

生产

1、目的

制定一个仿制原料药（注册分类为3类、4类）的工艺研究具体开发过程，保证研究过程的科学性、规范性。 2、范围

适用于本公司仿制原料药的合成工艺研究。 3、职责

合成部研究人员负责按照本规程进行仿制原料药的合成工艺研究。 QA负责监督本规程的正确实施。 4、内容 1）定义

本规程中仿制原料药是指国家药品监督管理局化学药品注册分类为3类、4类所属原料药。

工艺研究是为了制定一个可行、稳定、适宜于工业化生产，能够生产出质量合格原料药的合成工艺，包括合成路线的筛选、起始原料及试剂的选择和购买、工艺数据的积累、中间体的控制、杂质分析、结构确证、中试验证等研究过程。 2）合成路线的筛选

根据目标化合物，检索化合物理化信息和国内外合成专利，综合考虑起始原料获得的难易程度、合成步骤的长短、收率的高低以及反应条件、反应的后处理、环保要求等因素，确定工艺可行、成本合理、收率相对较高的合成路线。 3）起始原料及试剂的选择和购买

根据确定的合成路线，选择合适的起始原料和试剂。起始原料和试剂的质量直接关乎工艺的稳定性和终产品的质量。因此，起始原料和试剂应当来源稳定、质量可控。

标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。同时，起

ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS COMMITTEE (APIC)

GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATION

IN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS

原料药工厂中清洁验证指南

May 2014

译者:Julia（非常感谢）

整理: 朗脉 GMP咨询与验证事业部 Elton Jiang

Table of Contents

1.0 FOREWORD 前言

2.0 OBJECTIVE 目的

3.0 SCOPE

范围 4.0 ACCEPTANCE CRITERIA 可接受标准 4.1 Introduction

介绍

4.2 Methods of Calculating Acceptance Criteria 可接受标准的计算方法 4.2.1. Acceptance criteria using health-based data

使用基于健康数据的可接受标准

4.2.2 Acceptance criteria based on Therapeutic Daily Dose

基于日治疗剂量的可接受标准

4.2.3. Acceptance criteria b

无菌原料药（BPCs）的工艺模拟 PDA第28份技术报告（2006年）

This document provides guidance relative to the validation of aseptic processing activities associated with the production of sterile bulk pharmaceutical chemicals. It draws upon the concepts and principles developed in PDA's and PhRMA's prior publications on aseptic processing technology (1, 2, 3). This effort expands upon those documents to provide assistance for individuals and firms producing sterile bulk pharmaceutical chemicals. Our goal in this revision was to update the document t

武汉贝尔卡生物医药有限公司产品简介

泰乐菌素(Tylosin)，亦称泰农、泰乐霉素，是美国于1959年从弗氏链霉菌(Streptomyces fradiae)的培养液中获得的一种大环内酯类抗生素。泰乐菌素为一种白色板状结晶，微溶于水，呈碱性。产品有酒石酸盐、磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐及乳酸盐，易溶于水。其水溶液在25℃、pH5.5～7.5时可保存3个月，但是若水溶液中含有铁、铜等金属离子时，会使本品失效

基本信息酒石酸泰乐菌素分子式为（C46H77NO17）2C4H6O5， 分子量为 1982.3。 为白色或淡黄色粉末，易溶于水（600mg/ml） 。 因其肠道吸收好，体内扩散快，血药浓度高，在临床上多用于治疗药物使用。其临床应 用方法较多，如片剂口服、粉剂饮水、肌肉注射、皮下注射、混饲给药、喷雾药浴等。酒石 酸泰乐菌素在临床上主要用于治疗和预防由支原体、金黄葡萄球菌、 化脓杆菌、 肺炎双球菌 、 丹毒杆菌、副嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟氏菌、巴氏杆菌、螺旋体、球虫等病原体引起的各种呼 吸道、肠道、生殖道和运动系统感染。如：家禽慢性呼吸道病、鸡传染性鼻炎、禽气囊炎、 传染性窦炎、输卵管炎、猪气喘病、萎缩性鼻炎、猪红痢、胃肠炎、猪丹毒、

药品GMP检查指南

原 料 药

国家食品药品监督管理局药品安全监管司 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心

各药品生产企业：

随着GMP认证工作的进一步推进，为了保证药品GMP认证工作的公正、公开、公平，规范和指导实施GMP认证工作。国家食品药品监督管理局药品安全监管司和国家食品药品

监督管理局药品认证管理中心组织编写了《药品GMP检查指南》，该指南分为法律法规、通则、中药饮片、中药制剂、原料药、医用氧、生物制品等部分共4本书。该指南中的GMP认证检查评定标准已作了修订，由原来的225项增加到235项，其中关键项目从56项增加到58项（1801、6802），一般项目从169项增加到177项。

该指南将作为今后药品监督管理部门及GMP认证检查员监督检查的依据。国家食品药品监督管理局药品认证管理中心要求由省局统一征订。海南省食品药品监督管理局委托我中心具体承办该指南征订工作。请各药品生产企业于2004年3月25日前务必将购书回执传真到培训中心。该指南每套220元（含邮寄费）。

地 址：海口白龙南路48号（省科技活动中心）B座503、504室。

一、机构与人员

*0301 企业是否建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。

看企