口服固体制剂生产工艺及车间设备思考与讨论

常规口服固体制剂的生产过程

散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂 等属于常用的固体制剂 固体制剂的共性： (1)物理、化学稳定性比液体制剂好， 生产制造 成本较低，服用与携带方便 ； (2)药物在体内首先溶解后才能透过生理 膜，被吸收入血。

固体制剂的体内吸收途径口服给药 崩 解 溶解生物膜 血 液 循 环

不同剂型在体内的吸收路径 剂型 片剂 胶囊剂 颗粒剂 散剂 混悬剂 溶液剂 崩解或分散 + + 溶解过程 + + + + + 吸收 + + + + + +

固体剂型的制备工艺流程图

药物

粉碎

过筛

混合

造粒

压片

散剂

颗粒剂

片剂

胶囊剂

改善药物溶出速度的措施：(1)增大药物的溶出面积(粉碎，崩解)(2)增大溶解速度常数(加强搅拌)

(3)提高药物的溶解度(提高温度，改变晶型，制成固体分散物等)粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术 等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。

口服制剂吸收的快慢顺序： 溶液剂 > 混悬剂 > 散剂 > 颗粒剂 >

胶囊剂 > 片剂 > 丸剂

散 剂 一、概述 散剂(Powders)系指一种或数种药物均匀混 合而制成的粉末状制剂，可外用也可内服。 其分类有如下三种方法： ①按

验证报告

验证报告名称 起草部门 口服固体制剂车间生产公用设备清洁验证风险评估报告 质保部 起草人 刘秋香 起草日期 2013年3月3日 验证报告审批表 部门名称 验 证 小 组 审 核 情 况 工程部 质控部 生产部 质保部 审核结果 签 名 日 期 质量受权人 批准日期

验证报告目录

1.概述 2.范围

3.验证组织及职责 3.1验证组织 3.2职责 4.内容

4.1风险管理使用评估工具 4.2风险指数（RPN）的定级标准 4.3风险各因素评分标准 4.4设备最难清洁部位

4.5影响清洁验证效果的工艺参数FMEA分析评估 4.6风险评估后对高风险项目建议采取的措施 4.7高风险项目采取措施后的重新定级 5.本次风险评估结论

附件1产品生产流程及设备使用情况

1.概述

口服固体制剂车间生产时有很多共用设备，位于口服固体制剂车间筛粉室、制粒室、压片室、铝塑包装室，主要用于阿司匹林缓释片、布洛伪麻缓释片、复方氨酚烷胺片、小儿氨酚黄那敏片、诺氟沙星胶囊的生产（附件1产品生产流程及设备使用情况）。

由于各设备涉及多品种的生产，因而应对该设

上海xx药业有限公司 风险评估

编号： FX-GX-002

固体制剂车间多品种共线生产

风险评估报告

起草部门及职务 口服固体制剂车间 签名 起草日期 审核部门及职务 生产部 质量部 批 准 人 签 名 签 名 审核日期 批准日期

质量受权人 上海XX药业有限公司

固体制剂车间多品种共线生产风险评估报告 page:1 of24

上海xx药业有限公司 风险评估

一、 概述

固体制剂车间G1生产线和G2生产线于2014年10月建成，厂房、设施、生产设备根据所生产药品特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计；配套了相应的GMP文件软件系统；具备了防止污染与交叉污染的措施。对生产线的各个关键操作环节进行同步监控。

公司生产的口服固体制剂拥有批准文号的产品共15个品种、18个规格，一个医院制剂品

口服固体制剂研发流程

目 录

一、立项

二、项目研发前期准备 三、处方工艺研究 四、中试生产及清洁预验证 五、质量研究 六、稳定性研究 七、工艺验证及清洁验证 八、申报资料

九、注册申报及现场核查

1

适用范围：本标准操作流程适用于口服固体制剂的开发，代表类别为化药注册3类或者5、6类。对于创新药物的研发，可以参考但不限于本规程所述内容。

一、立项

涉及面很广，此次略过。。。

二、项目研发前期准备 1. 产品信息调研：

在立项报告的基础上，对知识产权进行更新检索，确认不存在侵权的可能。然后针对处方工艺设计、质量标准建立等进行深入的文献检索，有条件的需获取进口质量标准或者国内注册标准。 2. 制订实验方案

制订详细的制剂实验方案和分析实验方案，列明项目参加人员、项目协助部门及相关人员的具体工作内容和介入时间点。 3. 实验准备工作： 3.1参比制剂的采购：

① 首选已进口或本地化生产的原研产品；

② 如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品（如在ICH成员国即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品）。如果上述国家产品已经进口中国，优先采用进口品。

③ 如果无法获得符合上述要求的参比制剂，则应在充分考虑立题

****制药有限责任公司GMP考试试卷

(固体制剂车间)

一、填空题（每空0.5分，共16分）

1、洁净区仅限于该区域（生产操作）人员和经批准的人员进入。 2、生产区不得存放（非生产物品）和（个人杂物）。

3、生产设备应有明显的（状态标志）并定期维修（保养）和（验证）。 5、生产事故划分为重大生产事故、（一般生产事故）、（差错事故）。 7、管道状态标志有：绿色（常水）、红色（蒸汽）、白色：真空、蓝色：空压、黄色（物料）、黑色（三废）。

8、生产垃圾中不允许混有（标签）、（说明书）及印有说明书内容的小盒、中盒、套盒。

10、公司保密级别分别是（绝密）、（机密）、（秘密）。

11、随时注意保持个人清洁卫生，做到四勤（勤剪指甲）、（勤理发剃须）、

（勤换衣服）、（勤洗澡）。

12、中药片剂的主要优点有：剂量（准确），质量（稳定），某些易氧化变质

或潮解的药物，可借助（包衣或包合作用）加以保护，生产（机械化、自动）化程度高、服用、携带、贮藏等较（方便）。

13、片剂辅料必须具有较高的物理和化学稳定性，不得与（主药及其他辅料）

起反应，不影响主药的（释放、吸收和含量测定），对人体（无害），且价格（低廉）。

14、市售的空心胶囊其大小以号数表示，（“000”）

上海xx药业有限公司 风险评估

编号： FX-GX-002

固体制剂车间多品种共线生产

风险评估报告

起草部门及职务 口服固体制剂车间 签名 起草日期 审核部门及职务 生产部 质量部 批 准 人 签 名 签 名 审核日期 批准日期

质量受权人 上海XX药业有限公司

固体制剂车间多品种共线生产风险评估报告 page:1 of24

上海xx药业有限公司 风险评估

一、 概述

固体制剂车间G1生产线和G2生产线于2014年10月建成，厂房、设施、生产设备根据所生产药品特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计；配套了相应的GMP文件软件系统；具备了防止污染与交叉污染的措施。对生产线的各个关键操作环节进行同步监控。

公司生产的口服固体制剂拥有批准文号的产品共15个品种、18个规格，一个医院制剂品

固体制剂片剂生产设备清洁

验证方案

文件名称 固体制剂片剂生产设备清洁 验证方案 编制日期 审核日期 批准日期 年 月 日 年 月 日 年 月 日 文件编号 JB-YZ-Q-013-D 质量管理部 年 月 日

编 制 人 审 核 人 批 准 人 颁发部门 编订依据

复制份数 颁发部门 生效日期 质量管理部、质检科、质保科、生产科、设备部、固体制剂车间 《药品生产质量管理规范》2010年版、《药品生产验证指南》

目录

项目 页次 概述。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。3 一. 验证小组成员及职责。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。3 二 目的。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。3 三. 周期。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。3 四. 相关的文件。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。3 五． 设备。。。。。。。

GMP管理文件

固体制剂设备清洁消毒

验证方案

河北国金药业有限公司

2012

验证方案审批

文件名称 编 制 者 编 制 者 审 核 者 审 核 者 批 准 者 生效日期 编制日期 编制日期 审核日期 审核日期 批准日期

目 录

一、概述 二、目的 三、范围

四、验证小组成员及职责 五、产品简介 六、验证安排

七、清洁及结果的取样设定 1、清洁用溶剂

2、清洁方法及取样部位 八、残留限度标准的设定 九、取样和检测方法 1、取样方法 2、样品处理 3、检测方法 ⅰ目测 ⅱ理化检验

ⅲ活性成份限度标准 4、微生物限度

5、清洁效果的重现性验证 6、清洁有效期的验证 十、验证实施

十一、结论与评价 十二、验证报告 十三、验证证书 十四、附件

1、产品批生产记录 2、产品质量检验记录

一、概述

根据GMP要求，为评价设备清洁规程的效果，需进行清洁再验证。固体车间现生产品种有复方氨酚那敏颗粒、复方金银花颗粒、银黄颗粒，乳疾灵颗粒，复方板蓝根颗粒等，其中配制复方氨酚那敏颗粒和银黄颗粒的产量是较大，是我公司最常生产的品种，因此我们选择制作复方氨酚那敏颗粒和银黄颗粒做设备清洁验证的品种。 二、验证目的

综合车间固体制剂工艺流程及操作注意事项

我们综合车间现有固体制剂型有片剂—乳块消片,健阳片(糖衣片),降糖甲片（薄膜衣片), 颗粒剂—舒尔经和腎全颗粒，下面我就来介绍一下它们的工艺流程。12月份我们车间面临着颗粒剂的GMP认证，由于肾全颗粒是临床试验品种还未上市，认证的品种还是舒尔经颗粒，下面我们要重点关注舒尔经颗粒的生产过程，以便大家可以更好的理解舒尔经的生产工艺.，从而使我们车间能顺利的通过12月份GMP认证。 一、产品介绍： 名称 舒尔经颗粒 主要成分 功能主治 包装规格 当归、醋香附、牡丹皮、活血化10克×9袋/盒×100盒/箱 白芍、赤芍、醋延胡索、瘀，止痛 陈皮、益母草、桃仁、调经 牛膝、柴胡 疏肝理乳块消橘叶、丹参、皂刺、川气，活血36片或60片/瓶×200瓶/箱 片 楝子、地龙、王不留行 化瘀，消散乳块。 补气益降糖甲地黄、黄芪、黄精、天气，养阴60片/瓶×200瓶/箱 片 花粉、太子参 生津 蜈蚣粉、淫羊藿提取物补肾益健阳片 粉、甘草提取物粉、蜂精，温肾8片/袋×4袋/盒×30盒/箱 王浆 助阳。 二、提取部分： 1、提取工序

舒尔经提取：领料投料→煮提、蒸馏→混合后浓缩→喷雾干燥

工序 浸泡 一煎加水量 一煎微沸

清洁验证

文件编号：TS-VD-QJ(P)-003-00 生效日期: 页码：共 页

固体制剂车间口服固体制剂生产线

清洁验证方案

****药业有限公司

清洁方法验证方案 1

清洁验证

确认方案起草

部 门 质量部 固体制剂车间 生产技术部

确认方案审核

部 门 质量部 生产副总

确认方案批准

批准人

清洁方法验证方案 2

职 务 签 字 日 期 姓 名 职 务 签 字 日 期 起草人 职 务 签 字 日 期 清洁验证