口服固体药物的常见制剂包括

口服固体制剂研发流程

目 录

一、立项

二、项目研发前期准备 三、处方工艺研究 四、中试生产及清洁预验证 五、质量研究 六、稳定性研究 七、工艺验证及清洁验证 八、申报资料

九、注册申报及现场核查

1

适用范围：本标准操作流程适用于口服固体制剂的开发，代表类别为化药注册3类或者5、6类。对于创新药物的研发，可以参考但不限于本规程所述内容。

一、立项

涉及面很广，此次略过。。。

二、项目研发前期准备 1. 产品信息调研：

在立项报告的基础上，对知识产权进行更新检索，确认不存在侵权的可能。然后针对处方工艺设计、质量标准建立等进行深入的文献检索，有条件的需获取进口质量标准或者国内注册标准。 2. 制订实验方案

制订详细的制剂实验方案和分析实验方案，列明项目参加人员、项目协助部门及相关人员的具体工作内容和介入时间点。 3. 实验准备工作： 3.1参比制剂的采购：

① 首选已进口或本地化生产的原研产品；

② 如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品（如在ICH成员国即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品）。如果上述国家产品已经进口中国，优先采用进口品。

③ 如果无法获得符合上述要求的参比制剂，则应在充分考虑立题

常规口服固体制剂的生产过程

散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂 等属于常用的固体制剂 固体制剂的共性： (1)物理、化学稳定性比液体制剂好， 生产制造 成本较低，服用与携带方便 ； (2)药物在体内首先溶解后才能透过生理 膜，被吸收入血。

固体制剂的体内吸收途径口服给药 崩 解 溶解生物膜 血 液 循 环

不同剂型在体内的吸收路径 剂型 片剂 胶囊剂 颗粒剂 散剂 混悬剂 溶液剂 崩解或分散 + + 溶解过程 + + + + + 吸收 + + + + + +

固体剂型的制备工艺流程图

药物

粉碎

过筛

混合

造粒

压片

散剂

颗粒剂

片剂

胶囊剂

改善药物溶出速度的措施：(1)增大药物的溶出面积(粉碎，崩解)(2)增大溶解速度常数(加强搅拌)

(3)提高药物的溶解度(提高温度，改变晶型，制成固体分散物等)粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术 等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。

口服制剂吸收的快慢顺序： 溶液剂 > 混悬剂 > 散剂 > 颗粒剂 >

胶囊剂 > 片剂 > 丸剂

散 剂 一、概述 散剂(Powders)系指一种或数种药物均匀混 合而制成的粉末状制剂，可外用也可内服。 其分类有如下三种方法： ①按

上海xx药业有限公司 风险评估

编号： FX-GX-002

固体制剂车间多品种共线生产

风险评估报告

起草部门及职务 口服固体制剂车间 签名 起草日期 审核部门及职务 生产部 质量部 批 准 人 签 名 签 名 审核日期 批准日期

质量受权人 上海XX药业有限公司

固体制剂车间多品种共线生产风险评估报告 page:1 of24

上海xx药业有限公司 风险评估

一、 概述

固体制剂车间G1生产线和G2生产线于2014年10月建成，厂房、设施、生产设备根据所生产药品特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计；配套了相应的GMP文件软件系统；具备了防止污染与交叉污染的措施。对生产线的各个关键操作环节进行同步监控。

公司生产的口服固体制剂拥有批准文号的产品共15个品种、18个规格，一个医院制剂品

上海xx药业有限公司 风险评估

编号： FX-GX-002

固体制剂车间多品种共线生产

风险评估报告

起草部门及职务 口服固体制剂车间 签名 起草日期 审核部门及职务 生产部 质量部 批 准 人 签 名 签 名 审核日期 批准日期

质量受权人 上海XX药业有限公司

固体制剂车间多品种共线生产风险评估报告 page:1 of24

上海xx药业有限公司 风险评估

一、 概述

固体制剂车间G1生产线和G2生产线于2014年10月建成，厂房、设施、生产设备根据所生产药品特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计；配套了相应的GMP文件软件系统；具备了防止污染与交叉污染的措施。对生产线的各个关键操作环节进行同步监控。

公司生产的口服固体制剂拥有批准文号的产品共15个品种、18个规格，一个医院制剂品

国家基本药物部分口服固体药物参比制剂信息汇总表

岭南药坛201601

《国家基本药物部分口服固体药物参比制剂信息汇总表（初稿）》

为贯彻落实《国务院关于改革药品医疗器审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44 号）提出的开展仿制药质量和疗效一致性评价工作的相关要求。国家食品药品监管总局会同相关部委起草的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》，意见稿指出“参比制剂首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药物”，说明参比制剂选择是开展一致性评价工作的重中之重，而目前医药企业在如何遴选参比制剂上的意见也并无统一的认识。

为积极响应国家局推行的一致性评价工作，在几位国家药典委员会委员的大力倡议和热忱指导下，广东省药学会制药工程专业委员会专门就“一致性评价如何开展”的专题组织了广东省境内的医药企业通过新媒体的讨论形式进行了专项讨论，形成了相关的建议并以协会的名义提交给广东省药监局和国家总局；除此之外，特别组织了一部分专注行业健康发展、甘于奉献的业界同行对相关技术文献进行查询和整理，在《国家基本药物目录》（2012年版）（卫生部令第93号）中口服固体制剂的相关数据基础上，参照FDA、WHO官方发布的相关文件，统计整理了《国家基本药物部分口服固体

化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则

附件二

化学药物口服缓释制剂药学研究

技术指导原则

化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则

化学药物口服缓释制剂药学研究

技术指导原则

一、概述

缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物的制剂。缓释制剂中的药物按适当的速度缓慢释放，血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能较长时间保持在有效浓度范围之内以维持疗效。与普通制剂比较，缓释制剂可延长治疗作用持续时间，降低毒副作用，减少用药次数，改善用药的依从性。

本指导原则主要针对化学药物口服缓释制剂，对其药学研究工作的基本思路、基本原则、一般方法等进行阐述，为药品注册申请人的相关研发工作提供参考。

本指导原则基本内容共分六个部分。第一部分为概述，第二部分对口服缓释制剂研究的基本思路进行了讨论，第三、四部分简要介绍了口服缓释制剂的常用制备技术及释放度研究的基本原则，第

五、六、七部分则分别对口服缓释制剂处方工艺研究、质量研究与质量标准制定、以及稳定性研究工作进行了讨论。由于制剂药学研究的一般性要求已有相关指导原则发布，故本指导原则重点讨论口服缓释制剂在药学研究工作方面的特殊性问题及与普通口服固体制剂不同之处，对一般性问题不再做详细阐述。

二、口服缓

中国药事2009年第23卷第4期393

FDA关于普通口服固体制剂生物等效豁免的相关政

策介绍

张　宁1,2,平其能1

局药品审评中心)

摘要:　目的介绍FDA。制剂的生物等效豁免先后出台了4个指导原则,,结果与结论自生物药剂分类系统(BCS)提出以来,效性研究()关键词:　;FDA

中图分类号:1712　　文献标识码:B　　文章编号:100227777(2009)0420393203

IntroductionofFDA’sBiowaiverPolicyforIRSolidOralDosageForms

2

ZhangNing1,2andPingQineng1(1ChinaPharmacauticalUniversity,Nanjing210009;　CenterforDrugEvaluation)

ABSTRACT:　ObjectiveTointroduceFDA’sbiowaiverpolicyforIRsolidoraldosageforms.MethodsFourguidancesrelatedtobiowaiverforimmediaterelease(IR)solidoraldosageformsareissuedbyFDA.Theirmaincon

附件2

普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较

指导原则

本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。

一、背景

固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。

体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。

普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临 床疗效差异的风险。

二、溶出试验方法的建立

溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常

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数等理化性质，考察溶出装臵、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。

（一）溶出仪

溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。

溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，

验证报告

验证报告名称 起草部门 口服固体制剂车间生产公用设备清洁验证风险评估报告 质保部 起草人 刘秋香 起草日期 2013年3月3日 验证报告审批表 部门名称 验 证 小 组 审 核 情 况 工程部 质控部 生产部 质保部 审核结果 签 名 日 期 质量受权人 批准日期

验证报告目录

1.概述 2.范围

3.验证组织及职责 3.1验证组织 3.2职责 4.内容

4.1风险管理使用评估工具 4.2风险指数（RPN）的定级标准 4.3风险各因素评分标准 4.4设备最难清洁部位

4.5影响清洁验证效果的工艺参数FMEA分析评估 4.6风险评估后对高风险项目建议采取的措施 4.7高风险项目采取措施后的重新定级 5.本次风险评估结论

附件1产品生产流程及设备使用情况

1.概述

口服固体制剂车间生产时有很多共用设备，位于口服固体制剂车间筛粉室、制粒室、压片室、铝塑包装室，主要用于阿司匹林缓释片、布洛伪麻缓释片、复方氨酚烷胺片、小儿氨酚黄那敏片、诺氟沙星胶囊的生产（附件1产品生产流程及设备使用情况）。

由于各设备涉及多品种的生产，因而应对该设

篇一：酮康唑可导致致命的肝损伤和肾上腺损害,与其他药物合用存在配伍风险

美FDA对酮康唑口服制剂采取相关措施，包括用药限制，发布警告：服用酮康唑口服制剂可能会导致严重的肝损伤和肾上腺损伤，且和其他药物配伍使用可能会造成严重的不良反应/事件。美FDA已经允许修改该药的说明书，并新增用药指南指导安全用药。所以，只有当其他抗真菌治疗效果欠佳或者出现耐药现象的时候才采用酮康唑治疗，如治疗地方性真菌感染疾病等，否则，酮康唑口服制剂不应做为任何真菌感染疾病的一线治疗用药。 肝损伤（肝中毒）

酮康唑片可引起肝损伤， 可能导致肝移植或死亡。美FDA已对该药的黑框警告进行修改，并新增用药指南，包括肝病患者的用药禁忌以及加强病人肝毒性的评估和监控。 肾上腺功能不全

酮康唑片可通过减少体内糖皮质激素的产生，而导致肾上腺功能不全。

药物相互作用

酮康唑片与患者服用的其他药物会产生相互作用，并可能导致危及生命的后果，如心律失常等。

背景：只有当其他抗真菌治疗效果欠佳或者出现耐药现象的时候才采用酮康唑治疗真菌感染。酮康唑外用制剂目前尚未发现会导致肝损伤、肾上腺损伤以及会与其他药物合用产生相互作用。这些制剂包括面霜、洗发水、泡沫、涂抹在皮肤上的凝胶等。这些外用制剂与酮康唑片的区别