注射剂灭菌工艺选择依据

注射剂灭菌工艺研究内容以及资料撰写格式

注射剂按照工艺通常可以分为终端灭菌工艺产品和无菌生产工艺产品，其灭菌/除菌无菌工艺验证的内容也有较大的差别。下面分别针对终端灭菌工艺产品和无菌生产工艺产品进行阐述。

1、终端灭菌产品的灭菌工艺验证 1）热分布试验

热分布试验考察灭菌过程中灭菌柜各个不同位置的温差状况，为下一步的热穿透试验提供数据支持。热分布考察通常分为空载热分布和装载热分布考察，需连续进行三个批次，以保证数据的重现性。热分布试验主要包括：探头分布情况；灭菌温度和时间的设置；装载方式和所用样品情况；空载条件下最高温度和最低温度的最大波动数据，冷点的位置和温度；装载条件下最高温度和最低温度的最大波动数据，最冷点和最低温度；试验结论等。 装载热分布试验中应说明所用样品批号、批量、装载方式等。如未采用申报产品进行装载热分布考察，应明确说明试验所采用的样品的名称、组成、规格、包装形式、装载方式，并评估所采用的样品和装载方式是否能充分反映样品的实际情况。 2）热穿透试验

热穿透试验是考察灭菌柜和灭菌程序对待灭菌产品适用性的一项试验，因此热穿透试验一般应采用拟申报的产品进行，并明

注射剂无菌保证工艺介绍

注射剂无菌保证工艺是指为实现规定的无菌保证水平所采取的经过充分验证后的灭菌（无菌）生产工艺。在工业上，无菌保证工艺可分为两类：最终灭菌工艺（terminal sterilization process）和无菌生产工艺（aseptic processing）。

最终灭菌工艺：在控制微生物污染量的基础上将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺。一般来说，本方法成本低，无菌保证水平（SAL，Sterility Assurance Level）≤10-6。

无菌生产工艺：在无菌系统环境下通过无菌操作生产无菌产品的方法，以防止污染为目的，消除可能导致污染的各种可能性来保证无菌水平。目前WHO和欧盟执行的标准是95％可信限度下微生物残存概率不超过0.1％，大概相当于3000瓶产品中不得有1瓶染菌的水平。本方法对环境系统的要求高，产品存在微生物污染的概率远远高于终端灭菌无菌药品。

1 基本原则

1.1注射剂剂型选择的原则

在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑，注射剂剂型选择的一般原则如下：

A．首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用最终灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10

安徽捷众生物化学有限公司 氯化钠注射液模拟生产工艺验证方案 编号 制定人 审核人 批准人 分发部门 QY·TS·03·001-00 制定日期 审核日期 批准日期 年 月 日 年 月 日 年 月 日 相关部门 页 数 修订日期 颁发部门 生效日期 共 24页 年 月 日 质量管理部 年 月 日 1、概述

1.1工艺验证是指为保证某一特定工艺能持续一致地生产出符合预定标准和质量特性的产品并有文件和记录证据的相关活动。应证明一个生产工艺按规定的工艺参数能持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

1.2本工艺验证为大容量注射剂氯化钠注射液软袋线生产工艺验证。质量管理部门负责贯彻GMP的要求以确保生产工艺被验证且维护在验证状态。生产管理部门负责完成工艺验证并且维护生产工艺在验证状态。

氯化钠为无色、透明的立方结晶或白色结晶性粉末；无臭，味咸。在水中易溶，在乙醇中几乎不溶，本品为氯化钠的等渗灭菌水溶液，用于电解质补充药。

氯化钠注射液软袋线生产过程中涉及的空调净化系统、纯化水和注射用水系统，以及主要设备已分别进行了验证，即此验证是建立在厂房、空气净化、工艺用水及设备已验证并合格基

╳╳╳╳公司

最终灭菌小容量注射剂配滤系统

清洁验证方案

编 码：

方案制定： 日期： 方案审核： 日期： 方 案 方案 方案批准： 日期：

目 录

一、概述 二、目的

三、验证小组及职责 四、验证依据 五、仪器仪表校验

六、验证内容、方法与判断标准 七、偏差汇总 八、结果分析与评价 九、再验证

一、概述

本公司最终灭菌小容量注射剂生产线是按2010年版GMP要求建设的，线上各设备已按GMP要求验证完毕，符合设计要求，其验证详情参见各设备验证报告。

配料系统是最终灭菌小容量注射剂生产线用于配制药液的工艺设备，在无菌生产工艺中，配料系统的清洁、灭菌效果对产品的质量有重要的影响，因此，在生产中更换品种时必须进行设备的清洁、灭菌。

该生产

总结一下注射剂的辅料:

一、注射剂的辅料应用 注射剂中除了加入主药，还需根据主药的性质加入适宜的附加剂以增加药物的溶解度或提高药物的稳定性与有效性。 选用附加剂的时候应注意： 1. 与主药无配伍禁忌

2. 在有效的浓度范围内对机体无毒性

3. 不影响主药的性质、疗效和药剂的质量检测 4.均应符合药用标准

（一）增溶剂

中药中溶于水或不溶于水的有效成分，其分子自相聚集或经分解后不能分散到水分子中间去，由于增溶剂在水中所形成的胶团，通过溶质分子胶团之间的相互作用，使有效成分分散到胶团中去，由不溶解的聚集状态变成分散状态而溶解，增大了有效成分的溶解度 注射剂使用的增溶剂多为非离子型增溶剂，其他阴离子型增溶剂如胆汁、羟基磺酸钠等有一定的毒性，多用作外用增溶剂

吐温-80在中药注射剂中常用，但多应用于肌注。因其有降压和轻微的溶血作用，静脉注射液应慎用，尤其是大剂量长期静脉使用时，必须经药理毒性试验，以保证用药安全。

使用吐温-80应注意起昙现象，溶液pH值和对有效成分的作用。尤其是吐温-80的溶血性限制了它在注射剂中的使用。国产吐温-80不能应用于输液剂。国外的吐温-80质量会好一些，但在国外的应用也受到限制，多为科研使用，新药中使用较少。

羟丙基

1，去除热源是注射剂工艺很重要也很麻烦的一个问题，很多药厂因此而返工甚至废料。所以用什么方法，什么设备十分重要。

2，用微滤（0.22um)除热源不适宜,但是有在微滤的膜上带上正电荷,能够去除4~5个LOG的大肠杆菌内毒素.但是该方法使用时要注意, 您的主药成分不能是和热源一样,在该PH条件下带负电,否则您就含量不合格了. 相应的产品有相应的FDA认可的验证文件(4~5个LOG).它目前用在纯水制备的最后一道工序,紫外线消毒后同时去除细菌和热源,效果很好.国外和国内均有不少应用.

3, 目前世界上唯一经FDA认可的具有相应验证文件的产品是日本旭化成生产的6K的中空纤维膜柱,从实验室但Pilot到生产规模全有产品.但是使用该产品的前提条件是你的产品API不能是大分子物质,比如蛋白,如果分子量小于2K,最好是1000道尔顿以下最好,所以他适合于中药注射剂或者化学药注射剂的去除热源.目前国内有厂家应用.

4,用超滤膜包去除热源,需要试验.因为您的样品污染热源的主要分子量分布和您的产品是有关系的,到底主要分布在多少分子量范围,而且是强致热的成分?您需要实验,然后选择合适的切割分子量的膜包也是可以的,要是您的热源分子量分布和您的目标物质分子量近似,那是

总结一下注射剂的辅料:

一、注射剂的辅料应用 注射剂中除了加入主药，还需根据主药的性质加入适宜的附加剂以增加药物的溶解度或提高药物的稳定性与有效性。 选用附加剂的时候应注意： 1. 与主药无配伍禁忌

2. 在有效的浓度范围内对机体无毒性

3. 不影响主药的性质、疗效和药剂的质量检测 4.均应符合药用标准

（一）增溶剂

中药中溶于水或不溶于水的有效成分，其分子自相聚集或经分解后不能分散到水分子中间去，由于增溶剂在水中所形成的胶团，通过溶质分子胶团之间的相互作用，使有效成分分散到胶团中去，由不溶解的聚集状态变成分散状态而溶解，增大了有效成分的溶解度 注射剂使用的增溶剂多为非离子型增溶剂，其他阴离子型增溶剂如胆汁、羟基磺酸钠等有一定的毒性，多用作外用增溶剂

吐温-80在中药注射剂中常用，但多应用于肌注。因其有降压和轻微的溶血作用，静脉注射液应慎用，尤其是大剂量长期静脉使用时，必须经药理毒性试验，以保证用药安全。

使用吐温-80应注意起昙现象，溶液pH值和对有效成分的作用。尤其是吐温-80的溶血性限制了它在注射剂中的使用。国产吐温-80不能应用于输液剂。国外的吐温-80质量会好一些，但在国外的应用也受到限制，多为科研使用，新药中使用较少。

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第五章 注射剂与滴眼剂

一、练习题

1 、什么是灭菌法？比较灭菌、消毒、抑菌、防腐、无菌的不同。

指用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物杀灭或除去，从而使物品残存活微生物的概率下降至预期的无菌保证水平的方法。本法适用于制剂，原料，辅料以及医疗器械等物品的灭菌。

2 、什么是 F 值？什么是 F 0 值？各有何应用？

F 值：在某一恒定温度(120℃)下杀灭一定数量的微生物或者芽孢菌所需的加热时间，它被

作为判别某一杀菌条件合理性的标准值，

3 、什么是物理灭菌法？可分为哪几类？各有何应用特点？

（一）干热灭菌法 一般认为繁殖型细胞在100℃ 以上干热1小时即被杀死。耐热性细菌芽胞在120℃以下长是时间加热也不死亡，介140℃前后则杀菌效率急剧增长。

（二）湿热灭菌法 湿热灭菌法，由于蒸气比热大，穿透力强，容易使蛋白变性，同时还有作用可靠，操作简便等优点，所以是制剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法，本法包括热压灭菌法，流通蒸气 灭菌法和低温间歇灭菌等方法 4 、什么是湿热灭菌法？可分为哪几类？各有何应用特点？ 5 、使用热压灭菌柜时应注意什么？

（1）灭菌器的构造、被来菌物体积、数量、排布均对灭菌的湿度有一定影响，故应先进行灭菌条件实验，确保

中药注射剂专项点评细则

一、概述

中药注射剂是指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。其药效迅速，便于昏迷、急症、重症、不能吞咽或消化系统障碍患者使用，在心脑血管疾病、呼吸系统疾病和肿瘤等疾病的治疗方面有着独特的治疗优势。

自抗战时期第一种中药注射剂（柴胡注射液）问世以来，已有多种中药注射剂被开发应用于临床，为国家多个药品目录所收载（见附件）。然而，在中药注射剂的开发和临床应用范围不断扩增的同时，“葛根素注射液”、“鱼腥草注射液”、“刺五加注射液”、“茵栀黄注射液”、“双黄连注射液”等中药注射剂所引起的严重不良反应/事件，使得中药注射剂的安全性问题逐渐成为社会广泛关注的话题。

2011年4月25日，国家食品药品监督管理局发布的《2010年国家药品不良反应监测年度报告》指出，2010年全年，中药注射剂引起的不良反应/事件、严重不良反应/事件在中成药中的占比分别为50.9%、87.2%，在引起不良反应/事件、严重不良反应/事件排名前20位的中成药中，中药注射剂分别占据17位、20位。由此可见，中药注射剂的安全性问题已不能忽视。

为警示社会关注中药注射剂的使用，自2001年11月起，国家药品不

新型卡式瓶的包装优缺点与传统包材的区别

医药工程设计

制药装备应用与研究

· ·

小容量注射剂卡式瓶包装生产工艺研究

梁志兴

(甘肃成纪生物药业有限公司，甘肃天水　741020)

摘要关键词

小容量注射剂的卡式瓶包装有别于传统的安瓿瓶包装形式，这种区别不仅表现在包装材料有着质的区别而且也表现在生产工艺过程及其质量控制也存在有明显的区别。

小容量注射剂；卡式瓶；生产工艺研究

文献标识码： A

文章编号： 1008-455X(2008) 06-0029-03

中图分类号： TQ460.5

Research of Card Bottle Packaging Process for Small Volume Injection

Liang Zhixing

(Gansu Cheng Ji Biological Pharmaceutical Co., Ltd Tianshui, 741020)

Abstract: The pack of small volume injection with card bottle is different with that with ampere bottle. In this article, it was indica