抗肿瘤药物的研发

抗肿瘤药物研发趋势分析

1 前言

癌症是严重威胁大众健康的恶性疾病。大多数肿瘤预后差，生存时间短，缺乏可治愈的手段，存在高度未满足的临床需求，近年已经逐步上升为导致死亡的首要原因。亟需新的治疗手段发现。

在过去的10年时间里，随着基础医学的研究进展，以及临床治疗模式的转变，一些新的抗肿瘤药物靶点的发现，抗肿瘤药物领域的研发发生了巨大变化，从传统的细胞毒类药物转向了非细胞毒类的靶向药物开发。本文对2005年1月1日至2011年12月31日期间，国家食品药品监督管理局(SFDA)受理的抗肿瘤新药申报情况进行了梳理和回顾，从中总结和分析过去十年抗肿瘤药物研发主要趋势以及未来预测，期望为抗肿瘤药物研发相关人员提供参考。 2 主要趋势分析：

2.1 抗肿瘤药物成为创新药研发的焦点 因为疾病的难治性，临床需求的迫切性，抗肿瘤药物一直都是创新药研发的热点，而在近几年更是成为了热点中的“热点”。国内外各大制药企业都加大了抗肿瘤药物研发的投入。原来以抗肿瘤药研发为主的企业继续加强，比如罗氏，一些原本非肿瘤领域的企业也加入了这个行列，通过并购、合作等办法扩充自身的肿瘤产品线。据统计，clinical trial网登记的临床试验

肿瘤（tumor）是机体在各种致癌因素作用下，组织细胞在基因水平上失去对生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。

肿瘤的病因、发病机制、临床症状以及患者的身体状况均十分复杂，单一的治疗方法效果并不理想，需要合理的、有计划的联合应用多种治疗手段，取长补短。综合治疗就是根据患者的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋势，有计划的、合理的应用现有的治疗手段，以期较大幅度的提高治愈率和延长生存期，提高患者的生活质量。综合治疗手段包括手术、放射、化疗药物、免疫、心理和中医药治疗。在化学治疗时仍然宜联合使用不同药理作用机制的抗肿瘤药组成联合化疗方案，杀灭肿瘤细胞或干扰其生成长和代谢。

1.抗肿瘤药的作用机制和分类

抗肿瘤药（Antitumor Drugs）是可抑制肿瘤细胞生长，对抗和治疗恶性肿瘤的药物。

过去的药理学曾把抗肿瘤药依据其性质和来源分为6类：即烷化剂、抗代谢药物、抗生素、植物药、激素和杂类。但以上分类不能代表药物的作用机制，来源相同的药物可能作用机制完全不同。所以，目前多根据其作用机制分为以下6类：

1.1细胞毒类药

1）作

铂类

本类药物主要有顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂等。 【适应证】

顺铂和卡铂主要用于治疗肺癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈部鳞癌和生殖细胞癌；顺铂还可用于治疗骨肉瘤及神经母细胞瘤等；卡铂亦可用于治疗食管癌和间皮瘤等。奥沙利铂主要用于治疗转移性结直肠癌，原发肿瘤完全切除后的Ⅲ期结肠癌。奈达铂主要用于头颈部癌小细胞肺癌非小细胞肺癌食管癌等实体瘤。洛铂主要用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞性白血病。 【注意事项】

1．对含铂化合物有过敏史的患者，孕妇及哺乳期妇女，严重肾功能不全者及严重骨髓抑制患者禁用。

2．顺铂的主要限制性毒性是肾功能不良。一般剂量每日超过90mg/m2即为肾毒性的危险因素，治疗时应特别注意水化问题。神经损害如听神经损害所致耳鸣、听力下降较常见。避免使用与肾毒性或耳毒性叠加的药物，如氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、头孢噻吩等。几乎所有患者均可发生程度不同的恶心、呕吐，应对症治疗。静脉滴注时需注意避光。

3．卡铂的剂量限制性毒性是骨髓抑制，在治疗前后应定期复查血象。出血性肿瘤患者禁用。

4．奥沙利铂的剂量限制性毒性是神经系统毒性反应，治疗停止后，神经系统症状通常可以改善。

5.奈达铂主要不良反应为骨髓抑制表现为白细胞血小板血色素减少其它较

抗肿瘤药物临床应用指导原则

（征求意见稿）

目 录

第一章 抗肿瘤药物临床应用的基本原则 ...................................... 161

一、权衡利弊，最大获益 ............................................... 161 二、目的明确，治疗有序 ............................................... 161 三、医患沟通，知情同意 ............................................... 161 四、治疗适度，规范合理 ............................................... 161 五、熟知病情，因人而异 ............................................... 161 六、不良反应，谨慎处理 ............................................... 161 七、临床试验，积极鼓励 ..........................................

抗肿瘤药物研究进展

肿瘤是一类严重威胁人民健康和生命的多发病和常见病。据我国卫生部统计，20

世纪 90 年代我国肿瘤发病率已上升为 127例/10 万人，全世界60 亿人口中, 每年约新增800 万癌症患者, 600 多万人死于癌症, 几乎每6 秒钟就有一名癌症患者死亡。卫生部2006年发表的2005年我国城市居民死亡原因前10位排序是：恶性肿瘤，脑血管病、心脏病、呼吸系统疾病、损伤及中毒、消化系统疾病、内分泌营养和代谢疾病、泌尿生殖系统疾病、精神障碍、神经系统疾病；在农村则是：呼吸系统疾病、脑血管病、恶性肿瘤、心脏病、损伤及中毒、消化系统疾病、泌尿生殖系统疾病、内分泌营养和代谢疾病、肺结核、精神障碍。各类肿瘤疾病导致的死亡是是仅次于心血管疾病的第 2大死因。世界卫生组织最近公布癌症的死亡占总死亡人数的12%，在多数发达国家这一数字可达25%，每年新发现的病例1000万，并且预测如果这一趋势得不是到改善，到2020年每年新发生的病人将达1500万，所以强调各国应当采取必要的预防措施。

肿瘤是一类古老的疾病，不但人类有，动植物也有。人类从有文字以来，就有关于肿瘤的记载。在相当年代里，中外医学都强调肿瘤是一种全身性疾病。细胞病理学虽然为肿瘤的组

前药策略在抗肿瘤药物中的研究

周晨希

生物制药1301 U201310004

前体药物，也称前药，药物前体，前驱药物等，是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。前体药物本身没有活性或活性很低，在体内经酶或化学作用释放有活性的原药。前药策略一般用于延长药物作用时间、靶向给药，或通过改善药物的脂溶性或水溶性提高药物的吸收度。

多数抗肿瘤药物存在选择性差的缺点，用药时造成正常组织细胞的损伤。为防止对正常组织的毒性，所用剂量也受到限制。若将一个无活性的前药靶向定位到肿瘤组织后再释放原药发挥作用，可减少药物对正常组织的毒性并提高其对肿瘤组织的药物活性。

一、 抗肿瘤前药的设计方法

恶性肿瘤细胞与正常细胞有有许多不同之处

主要区别为：肿瘤细胞对生长因子的需要量降低，某些肿瘤细胞能释放血管生成因子，促进血管向肿瘤生长；代谢旺盛，肿瘤组织的DNA和RNA聚合酶活性均高于正常组织，核酸分解过程明显降低，DNA和RNA含量明显升高；蛋白质的合成及分解代谢都增强，但合成代谢超过分解代谢，甚至可以夺取正常组织的蛋白质分解产物；线粒体功能障碍，即使在氧供应充足的情况下也主要以糖酵解形式获取能量，细胞内环境呈酸性。

设计药物正是利用恶性肿瘤细胞与正

中国抗肿瘤药物市场分析报告

一、 肿瘤概述

肿瘤是一种基因病，但并非是遗传的，它是指细胞在致癌因素作用下，基因发生了改变，失去对其生长的正常调控，导致单克隆性异常增生而形成的新生物。根据肿瘤的生物学特性及其对机体的危害性的不同，肿瘤可分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类。通常所讲的\癌症\指的是所有的恶性肿瘤，癌症与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因。因此，世界卫生组织和各国政府卫生部门都把攻克癌症列为一项首要任务。

二、 我国肿瘤发病率情况

1 我国城乡及不同类型地区居民肿瘤患病率分析

2008年，我国卫生部的统计资料表明，每年我国新生肿瘤患者总数约212.7万人左右，其中，每年有106万左右的恶性肿瘤新生患者；同时，全国约有268.5万左右的肿瘤现有患者，其中，恶性肿瘤现有患者约148.5万左右。近年来我国肿瘤患病情况的格局大致如表1：

表1我国肿瘤患病情况（单位：千分之一）

类型 全国合计 恶性肿瘤 良性肿瘤 从表1可以看出，恶性肿瘤和良性肿瘤的城市患病率要明显高于农村患病率。恶性肿瘤中，各类型城市患病率依次为：大城市＞中城市＞一类农村＞小城市＞二类农村＞四类农村＞三类农村；良性肿瘤中，各类型

抗肿瘤药物安全使用 不良反应防治

抗肿瘤药的安全使用

1.抗肿瘤药物相关的职业风险

2.对护理人员的危害途径 3.抗肿瘤药物的安全使用

1.抗肿瘤药物对护理人员的危害

1.患癌风险：长期暴露在抗肿瘤药物我的环境 下，皮肤癌，白血病的发病率升高。 2.生育的影响：胎儿异常、流产 、早产、低 体重婴儿、智障、不育症等出现率升高。 3.其他：可能有腹痛、咳嗽、眩晕、恶心、呕 吐、腹泻、皮疹、脱发身体不适等。

3.对护理人员的危害途径

化疗药物配制过程中,当打开粉剂安瓶抽取药 液时,可出现肉眼看不见的、具有毒性微粒的 气体、溶胶体或气雾逸出； 配臵、注射、静脉滴注操作过程中手直接接 触或操作不当溶液溅到皮肤上,污染化疗药物 的手未彻底清洗；

化疗药物在使用过程中,静脉注射前排气、排气时针 头衔接不紧、输液时输液管衔接处药液外溢等；

患者的呕吐物、汗液、尿液中含有低浓度的化 疗药物,被其污染的衣物、被服处理不当,直接 接触患者的排泄物、分泌物或其他污染物；

4.抗肿瘤药物的安全使用规程

一.配液前的防护准备

二.规范化的配液操作 三.规范化的给药操作四.规范化的污染处理规则

一、配液前的防护准备1.保持洁净的配药环境； 2.配前洗手，佩戴一次性口罩、帽子，工作服 外套一

昆明医科大学第三附属医院 云南省肿瘤医院

抗肿瘤药物临床应用基本原则

正确合理地应用抗肿瘤药物是提高肿瘤患者生存率和生活质量，降低死亡率、复发率和药物不良反应发生率的重要手段，是肿瘤综合治疗的重要组成部分。

根据卫生部《抗肿瘤药物临床应用指导原则》（征求意见稿）精神，鉴于抗肿瘤药物有明显毒副作用，可给人体造成伤害，对抗肿瘤药物的应用要谨慎合理，特制定以下基本原则，请各临床科室认真组织学习，严格遵照执行。 一、权衡利弊，最大获益

力求患者从抗肿瘤治疗中最大获益，是使用抗肿瘤药物的根本目的。用药前应充分掌握患者病情，进行严格的风险评估，权衡患者对抗肿瘤药物治疗的接受能力、对可能出现的毒副反应的耐受力和经济承受力，尽量规避风险，客观评估疗效。即使毒副作用不危及生命，并能被患者接受，也要避免所谓“无效但安全”的不当用药行为。 二、目的明确，治疗有序

抗肿瘤药物治疗是肿瘤整体治疗的一个重要环节，应针对患者肿瘤临床分期和身体耐受情况，进行有序治疗，并明确每个阶段的治疗目标。 三、医患沟通，知情同意

用药前务必与患者及其家属充分沟通，说明治疗目的、疗效、给药方法以及可能引起的毒副作用等，医患双方尽量达成共识，并签署知情同意书。 四、治疗适度，规范合理

抗肿瘤药物治疗应

抗肿瘤药物已发展到6大类：① 抗代谢药；② 烷化剂；③ 细胞毒素类抗生素；④ 植物生物碱和其他天然药；⑤ 抗肿瘤激素类；⑥ 铂类及其他抗肿瘤药

1. 嘌呤类似物已上市品种包括巯嘌呤(mercaptopurine，6．MP)，硫鸟嘌呤(tioguanine，6-TG)和硫唑嘌呤(azathioprine)

2.鸟嘌呤核苷类药物奈拉滨(nelarabine)为dGuo类似物9-B—D．阿糖呋喃糖鸟嘌呤(ara—G)的水溶性前药

美国BioCryst制药公司研发的forodesine盐酸盐(BCX一1777)：属于鸟嘌呤核苷类似物

3. 腺苷类似物此类已上市品种有氟达拉滨(fludarabine)，克拉屈滨(cladribine)和氯法拉滨(clofarabine)。

4 尿嘧啶及尿苷类似物氟尿嘧啶(5．FU，fluorouracil)为尿嘧啶5位氟代衍生物，属细胞周期特异性药，主要抑制S增殖期细胞.

5．Fu是第一个根据一定设计而合成的抗代谢药，上市几十年来，一直是世界上应用最广的抗癌药之一，对各种实体瘤均有明显疗效，也是治疗胃肠道肿瘤和乳腺癌的首选和基本用药，相关的化疗方案以及临床研究也取得了很多的进展”

5 胞苷类似物在抗代谢类药物的