组合化学和高通量筛选对新药研发的意义

高通量测序

高通量测序技术（High-throughput sequencing）又称“下一代”测序技术（\），以能一次并行对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定和一般读长较短等为标志。 名词解释

根据发展历史、影响力、测序原理和技术不同等，主要有以下几种：大规模平行签名测序（Massively Parallel Signature Sequencing, MPSS)、聚合酶克隆（Polony Sequencing）、454焦磷酸测序（454 pyrosequencing）、Illumina (Solexa) sequencing、ABI SOLiD sequencing、离子半导体测序（Ion

semiconductor sequencing）、DNA 纳米球测序 （DNA nanoball sequencing）等。

高通量测序技术是对传统测序一次革命性的改变，一次对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定，因此在有些文献中称其为下一代测序技术(next generation sequencing)足见其划时代的改变，同时高通量测序使得对一个物种的转录组和基因组进行细致全貌的分析成为可能，所以又被称为深度测序(deepsequencing

高通量测序入门第一帖http://bbs.bioon.net/bbs/thread-368220-1-1.html 很高兴成为论坛特邀专家，鄙人会接下来的一段时间内写一些高通量测序数据方面的帖子，由浅入深，可能刚开始会比较简单一些，后面会有一些针对性的专题，也欢迎各位大侠或小菜提出建议或问题大家一起探讨。 为了活跃论坛建议大家直接跟帖或发新帖，我会尽快回复大家。

本人方向也仅限在RNA-seq 领域，所以其他领域的问题可能不太了解，只能按照自己的背景知识和请教别人解答，请大家慢拍砖！

另外，由于实验室课题比较忙，所以可能不能及时发帖或回复大家，也请见谅。

既然是入门专题，那就先简单说一下，要分析高通量测序数据的配置要求吧： 声明：该配置不适用与从华大拿回分析结果直接写paper 的同学。我认识的一位同学一点生物信息背景也没有，直接用华大返回分析结果发了很好的文章，如果想这样的同学可直接跳过这篇，等待以后的专题。 言归正传： 1. 软配置：

生物理论知识：熟悉生命活动的基本过程，对复制、转录、翻译、转录后修饰有较清晰的认识，如果知道cis-element 和 trans-factor 的区别就更好了。推荐朱玉贤的分子生物学，能够掌握60%

高通量测序入门第一帖http://bbs.bioon.net/bbs/thread-368220-1-1.html 很高兴成为论坛特邀专家，鄙人会接下来的一段时间内写一些高通量测序数据方面的帖子，由浅入深，可能刚开始会比较简单一些，后面会有一些针对性的专题，也欢迎各位大侠或小菜提出建议或问题大家一起探讨。 为了活跃论坛建议大家直接跟帖或发新帖，我会尽快回复大家。

本人方向也仅限在RNA-seq 领域，所以其他领域的问题可能不太了解，只能按照自己的背景知识和请教别人解答，请大家慢拍砖！

另外，由于实验室课题比较忙，所以可能不能及时发帖或回复大家，也请见谅。

既然是入门专题，那就先简单说一下，要分析高通量测序数据的配置要求吧： 声明：该配置不适用与从华大拿回分析结果直接写paper 的同学。我认识的一位同学一点生物信息背景也没有，直接用华大返回分析结果发了很好的文章，如果想这样的同学可直接跳过这篇，等待以后的专题。 言归正传： 1. 软配置：

生物理论知识：熟悉生命活动的基本过程，对复制、转录、翻译、转录后修饰有较清晰的认识，如果知道cis-element 和 trans-factor 的区别就更好了。推荐朱玉贤的分子生物学，能够掌握60%

1. 高通量测序技术应用范围：

1) 遗传病诊断

2) 产前筛查与诊断

3) 植入前胚胎遗传学诊断

4) 肿瘤诊断与治疗

其中，前三个专业已经经过国家卫计委批准，肿瘤诊断与治疗暂未批

准。

2. 国家批准进行高通量测序服务的单位有北京的四家单位和广州的三家单位：

1） 中国医学科学院北京协和医院

2） 北京博奥医学检验所

3） 安诺优达基因科技（北京）有限公司医学检验所

4） 北京爱普益医学检验中心

广州的三家单位：

5） 深圳华大临床检验中心

6） 广州达安临床检验中心

7） 南方医科大学南方医院

具体内容如下。 2014年的最后一天，一则消息让整个基因测序行业提前进入了新年的火热气氛当中。国家卫计委医政医管局发布了关于《开展高通量基因测序技术临床应用试点工作的通知》（以下简称《试点名单通知》），公布了北广两地第一批高通量测序技术临床应用试点单位。通知中共涉及3个专业（遗传病诊断、产前筛查与诊断、植入前胚胎遗传学诊断），批准4家北京地区机构（中国医学科学院北京协和医院，北京博奥医学检验所，安诺优达基因科技（北京）有限公司医学检验所以及北京爱普益医学检验中心）以及3家广州地区机构（深圳华大临床检验中心，广州达安临床检验中心，南方医科大学南方医院）。

这一次发布，与同年3月份卫

基于高通量测序技术的癌症研究

林钊linzhao@

Cancer Background

CACER GENOMICSn

Cancers are caused by changes that have occurred in the DNA sequence of the genomes of cancer cells

n

Characteristic:The high heterogenicity in the different cancer tissue,different developing period

nü

Target:a comprehensive catalogue of somatic mutations cancer samples identification of further potentially druggable cancer genes utility of somatic mutations as biomarkers for prognosis

ü

ü

hypothesis-driven

data-driven, large scale analysis

Problems and difficul

药代动力学：应用动力学原理和数学模型，定量的描述药物的吸收、分布、代谢、排泄过程随时间变化的动态规律，研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。

临床药效学：是研究药物对机体的作用、作用机制及作用的量的规律的科学，也着重探讨药物、机体以及环境等因素对药效的影响。

血药浓度：plasma concentration.指药物吸收后在血浆中的总浓度，包括与血浆蛋白结合的或在血浆游离的药物，有时也课指广泛药物在全血中的浓度 药时曲线：是根据血中药物浓度与时间关系制成的曲线。它反映血药浓度的变迁情况及维持时间，用以判断药物的疗效及毒性。

标准曲线：不同生物样品应制备各自的标准曲线，标准曲线至少由5个浓度组成，应覆盖整个生物样品的浓度范围，不得外推，相关系数要求应大于0.95

分室概念：为了分析药物在体内转运的动态规律，可用数学模型加以模拟，即将身体视为一个系统，按动力学观点将其分为若干室，可见，这是一个便于分析用的抽象概念，是组成模型的基本单位。

表观分布容积：apparent volume of distribution药物进入机体后，实际上是以不同浓度分布于各组织，在药物代谢动力学计算时，假设药物是均匀的分布于组织和体液中，且其浓度与血液中相同

2015新药研发项目汇总 序号 1d 药品名称 二盐酸组胺原料、注射液 Histamine dihydrochloride 2 达沙替尼原料、片剂 Dasatinib 3 3.1+6 3.1+3.1 慢性粒细胞白血病 靶点:Bcr-Abl抑制剂 雷迪帕韦原料、片剂 Ledipasvir 4 索非布韦原料、片剂 sofosbuvir 5 德罗格韦原料、片剂 Dolutegravir 6 恩杂鲁胺原料、胶囊剂 Enzalutamide 3.1+3.1 3.1+3.1 去势抵抗性前列腺癌 靶点:雄激素受体拮抗剂 7 醋酸地加瑞克原料、注射液 degarelix 8 卡巴他赛原料、注射液 3.1+3.1 晚期前列腺癌 靶点：促性腺素释放激素受体拮抗剂 3.1+3.1 前列腺癌 60毫克/1.5毫升/瓶 80 mg、120 mg/瓶 40mg 3.1+3.1 丙型肝炎 3.1+3.1 慢性丙型肝炎 NS5B聚合酶抑制剂 HIV感染 50mg 90mg 和索非布韦联用 400mg 20mg/50mg/ 70mg/100mg 注册分类 主要适应症 急性髓性白血病 0.5mg/0.5ml/瓶 规格 Maxim 马克西姆制药公司 2011年 欧盟上市 B

2017年新药研发企业组织架构和部门职能

一、公司组织架构 .................................................................................... 2 二、部门主要职能 .................................................................................... 2

1、合成部 ................................................................................................................ 3 2、制剂部 ................................................................................................................ 3 3、分析部 ....................................................................

新药及仿制药制剂开发研究流程

一：调查产品相关资料。 二：综合评估： 1、 项目可行性分析报告（确立立项目的与依据）。 2、 风险分析报告（调查产品存在的风险，包括试验难易程度、设备是否齐备、国家政策风险等）。 3、 产品优势和劣势。 三：是否有合法原料提供，原料价格。 四：临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料。 五：国内及进口制剂剂型及规格。 六：产品质量标准： 1、 原研标准。 2、 国内首仿标准。 3、 药典标准。 七：工艺研究资料。 八：专利情况： 九：国家政策情况： 十：医保情况： 十一：生产注册情况： 1、 调查产品原研厂家情况。 2、 国内生产申报厂家数情况。 十二：市售品（国外原研、国内首仿及销售量大的厂家）国内市场情况。 十二：列出开发本品存在的风险和难题。 一：原料采购（需提供原料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件）： 1、 原料的种类（口服或注射级）。 2、 原料的规格（包装规格）。 3、 原料药用标准（药典标准或是注册标准）。 4、 采购量（注明用途及价格）。 二：辅料采购（厂里已有辅料不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件

新药及仿制药制剂开发研究流程

一：调查产品相关资料。 二：综合评估： 1、 项目可行性分析报告（确立立项目的与依据）。 2、 风险分析报告（调查产品存在的风险，包括试验难易程度、设备是否齐备、国家政策风险等）。 3、 产品优势和劣势。 三：是否有合法原料提供，原料价格。 四：临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料。 五：国内及进口制剂剂型及规格。 六：产品质量标准： 1、 原研标准。 2、 国内首仿标准。 3、 药典标准。 七：工艺研究资料。 八：专利情况： 九：国家政策情况： 十：医保情况： 十一：生产注册情况： 1、 调查产品原研厂家情况。 2、 国内生产申报厂家数情况。 十二：市售品（国外原研、国内首仿及销售量大的厂家）国内市场情况。 十二：列出开发本品存在的风险和难题。 一：原料采购（需提供原料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件）： 1、 原料的种类（口服或注射级）。 2、 原料的规格（包装规格）。 3、 原料药用标准（药典标准或是注册标准）。 4、 采购量（注明用途及价格）。 二：辅料采购（厂里已有辅料不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件