口服制剂药物吸收速度最快的是

国家基本药物部分口服固体药物参比制剂信息汇总表

岭南药坛201601

《国家基本药物部分口服固体药物参比制剂信息汇总表（初稿）》

为贯彻落实《国务院关于改革药品医疗器审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44 号）提出的开展仿制药质量和疗效一致性评价工作的相关要求。国家食品药品监管总局会同相关部委起草的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》，意见稿指出“参比制剂首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药物”，说明参比制剂选择是开展一致性评价工作的重中之重，而目前医药企业在如何遴选参比制剂上的意见也并无统一的认识。

为积极响应国家局推行的一致性评价工作，在几位国家药典委员会委员的大力倡议和热忱指导下，广东省药学会制药工程专业委员会专门就“一致性评价如何开展”的专题组织了广东省境内的医药企业通过新媒体的讨论形式进行了专项讨论，形成了相关的建议并以协会的名义提交给广东省药监局和国家总局；除此之外，特别组织了一部分专注行业健康发展、甘于奉献的业界同行对相关技术文献进行查询和整理，在《国家基本药物目录》（2012年版）（卫生部令第93号）中口服固体制剂的相关数据基础上，参照FDA、WHO官方发布的相关文件，统计整理了《国家基本药物部分口服固体

化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则

附件二

化学药物口服缓释制剂药学研究

技术指导原则

化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则

化学药物口服缓释制剂药学研究

技术指导原则

一、概述

缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物的制剂。缓释制剂中的药物按适当的速度缓慢释放，血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能较长时间保持在有效浓度范围之内以维持疗效。与普通制剂比较，缓释制剂可延长治疗作用持续时间，降低毒副作用，减少用药次数，改善用药的依从性。

本指导原则主要针对化学药物口服缓释制剂，对其药学研究工作的基本思路、基本原则、一般方法等进行阐述，为药品注册申请人的相关研发工作提供参考。

本指导原则基本内容共分六个部分。第一部分为概述，第二部分对口服缓释制剂研究的基本思路进行了讨论，第三、四部分简要介绍了口服缓释制剂的常用制备技术及释放度研究的基本原则，第

五、六、七部分则分别对口服缓释制剂处方工艺研究、质量研究与质量标准制定、以及稳定性研究工作进行了讨论。由于制剂药学研究的一般性要求已有相关指导原则发布，故本指导原则重点讨论口服缓释制剂在药学研究工作方面的特殊性问题及与普通口服固体制剂不同之处，对一般性问题不再做详细阐述。

二、口服缓

篇一：酮康唑可导致致命的肝损伤和肾上腺损害,与其他药物合用存在配伍风险

美FDA对酮康唑口服制剂采取相关措施，包括用药限制，发布警告：服用酮康唑口服制剂可能会导致严重的肝损伤和肾上腺损伤，且和其他药物配伍使用可能会造成严重的不良反应/事件。美FDA已经允许修改该药的说明书，并新增用药指南指导安全用药。所以，只有当其他抗真菌治疗效果欠佳或者出现耐药现象的时候才采用酮康唑治疗，如治疗地方性真菌感染疾病等，否则，酮康唑口服制剂不应做为任何真菌感染疾病的一线治疗用药。 肝损伤（肝中毒）

酮康唑片可引起肝损伤， 可能导致肝移植或死亡。美FDA已对该药的黑框警告进行修改，并新增用药指南，包括肝病患者的用药禁忌以及加强病人肝毒性的评估和监控。 肾上腺功能不全

酮康唑片可通过减少体内糖皮质激素的产生，而导致肾上腺功能不全。

药物相互作用

酮康唑片与患者服用的其他药物会产生相互作用，并可能导致危及生命的后果，如心律失常等。

背景：只有当其他抗真菌治疗效果欠佳或者出现耐药现象的时候才采用酮康唑治疗真菌感染。酮康唑外用制剂目前尚未发现会导致肝损伤、肾上腺损伤以及会与其他药物合用产生相互作用。这些制剂包括面霜、洗发水、泡沫、涂抹在皮肤上的凝胶等。这些外用制剂与酮康唑片的区别

ChineseJournalofNewDrugs2010,19(10)

新药申报与审评技术

指导原则解读系列专题(二十)

化学药物口服缓控释制剂体内外相关性研究

高 杨,黄 钦,马玉楠

(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)

[摘要] 口服缓控释制剂药学研究技术指导原则 中多处提到了体内外相关性,文中试图通过对体内外相关性(IVIVC)的定义、创建、评价和应用等方面的介绍,对IVIVC可行性的评估以及IVIVC与生物豁免和释放度质量标准的关系的讨论,帮助研发者理解该指导原则的相关内容。

[关键词] 缓控释;体内外相关;生物豁免;释放度

[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)10-0827-05

In vivoin vitrocorrelationofextendedreleaseoraldosageforms

GAOYang,HUANGQin,MAYu nan

(CenterforDrugEvaluation,StateFoodandDrugAdministration,Beijing100038,China)

[Abstract] Guidanc

第五节 口服药物吸收与制剂设计

一、生物药剂学分类系统概述

（一）生物药剂学分类系统

生物药剂学分类系统（biopharmaceutical classification system， BCS）是药物研发过程的一个工具，它依据药物的渗透性(permeability)和溶解度(solubility)，将药物分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内-体外的相关性。

生物药剂学分类系统的概念自从1995年被提出后，人们对其有效性和适用性进行了广泛而深入的研究，经过十多年的发展，现已成为世界药品管理中一个越来越重要的工具。美国FDA在2000年8月颁布了《依据生物药剂学分类系统对口服速释型固体给药制剂采用免做人体生物利用度和生物等效性实验》的指导原则。欧洲药品审评机构在2001年也将BCS写进简明新药申请中的生物利用度/生物等效性（F/BE）研究指导原则

[16]

。

1.分类依据 生物药剂学分类系统根据药物的溶解度和膜通透性将药物分成溶解大

渗透性好、溶解度小渗透性好、溶解度大渗透性差和溶解度小渗透性差四类。通过BCS试验对制剂中药物的释放和吸收过程的影响研究，可指导剂型的设计，评价上市后产品，使制剂达到最大生物利用度及良好的质量保证

第四节 剂型因素对药物胃肠道吸收的影响

2-4 硝苯地平（心痛定）是钙拮抗剂中的一种，其扩张冠状动脉和周围动脉作用最强， 抑制血管痉挛效果显著，是治疗变异型心绞痛和高血压首选钙离子拮抗剂，宜于长期 服用。目前已研制出胶囊剂、普通片剂、膜剂、气雾剂、缓释片、透皮制剂、栓剂、 控释片等。规格：片剂：每片10 mg；胶囊剂：每胶囊5 mg；喷雾剂：每瓶100 mg。 用法及用量：口服：１次5 mg～10 mg，每日3次，急用时可舌下含服，对慢性心力 衰竭，每6小时20 mg；咽部喷药：每次1.5 mg～2 mg（约喷3～4下）。 问题： 1. 试分析硝苯地平各种剂型的吸收特点 2. 如何根据临床需要，选择适宜的硝苯地平剂型？ 狭义的剂型因素是指药剂学的剂型概念，例如注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、软膏剂和溶液剂等；广义的剂型因素包括药剂学剂型概念及与剂型有关的各种因素，如药物的物理化学性质（粒子大小、晶型、溶解度，药物的不同盐、酯、络合物等）、药物的剂型及用法、处方中辅料的性质与用量、处方中药物的配伍及相互作用以及制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件等。生物药剂学的剂型研究主要围绕某一制剂展开，其研究结果为制剂的处方筛选、工艺改进及制剂质量保

第四节 剂型因素对药物胃肠道吸收的影响

2-4 硝苯地平（心痛定）是钙拮抗剂中的一种，其扩张冠状动脉和周围动脉作用最强， 抑制血管痉挛效果显著，是治疗变异型心绞痛和高血压首选钙离子拮抗剂，宜于长期 服用。目前已研制出胶囊剂、普通片剂、膜剂、气雾剂、缓释片、透皮制剂、栓剂、 控释片等。规格：片剂：每片10 mg；胶囊剂：每胶囊5 mg；喷雾剂：每瓶100 mg。 用法及用量：口服：１次5 mg～10 mg，每日3次，急用时可舌下含服，对慢性心力 衰竭，每6小时20 mg；咽部喷药：每次1.5 mg～2 mg（约喷3～4下）。 问题： 1. 试分析硝苯地平各种剂型的吸收特点 2. 如何根据临床需要，选择适宜的硝苯地平剂型？ 狭义的剂型因素是指药剂学的剂型概念，例如注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、软膏剂和溶液剂等；广义的剂型因素包括药剂学剂型概念及与剂型有关的各种因素，如药物的物理化学性质（粒子大小、晶型、溶解度，药物的不同盐、酯、络合物等）、药物的剂型及用法、处方中辅料的性质与用量、处方中药物的配伍及相互作用以及制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件等。生物药剂学的剂型研究主要围绕某一制剂展开，其研究结果为制剂的处方筛选、工艺改进及制剂质量保

口服固体制剂研发流程

目 录

一、立项

二、项目研发前期准备 三、处方工艺研究 四、中试生产及清洁预验证 五、质量研究 六、稳定性研究 七、工艺验证及清洁验证 八、申报资料

九、注册申报及现场核查

1

适用范围：本标准操作流程适用于口服固体制剂的开发，代表类别为化药注册3类或者5、6类。对于创新药物的研发，可以参考但不限于本规程所述内容。

一、立项

涉及面很广，此次略过。。。

二、项目研发前期准备 1. 产品信息调研：

在立项报告的基础上，对知识产权进行更新检索，确认不存在侵权的可能。然后针对处方工艺设计、质量标准建立等进行深入的文献检索，有条件的需获取进口质量标准或者国内注册标准。 2. 制订实验方案

制订详细的制剂实验方案和分析实验方案，列明项目参加人员、项目协助部门及相关人员的具体工作内容和介入时间点。 3. 实验准备工作： 3.1参比制剂的采购：

① 首选已进口或本地化生产的原研产品；

② 如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品（如在ICH成员国即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品）。如果上述国家产品已经进口中国，优先采用进口品。

③ 如果无法获得符合上述要求的参比制剂，则应在充分考虑立题

第十一章 中药经皮给药制剂

经皮给药系统（transderm delivery system TDS），又称经皮治疗系统（transdermal therapeutic system TTS）它是指药物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入体循环而产生药效的一类制剂。经皮给药制剂是一个历史悠久、应用较广并融合了现代制药技术的一类制剂，曾用的软膏剂及硬膏剂就是其中的一种传统经皮给药制剂。由于临床常用的口服与注射制剂入药途径会对肝脏与胃肠产生毒副作用，而经皮给药制剂具有可克服首过效应、减轻毒副作用和可随时去掉等优点，因此经皮给药系统的研制成为当今世界药学界的重要课题。

中药外用是根据中医基础理论，将各种中草药制成各类不同剂型，贴敷于体表一定部位和穴位，经体表（皮肤）等吸收作用于人体，以取得局部和全身效应的一种治疗方法。它是中医疗法的一个重要组成部分，在古代主要应用于治疗外科病、急病、局部疾病，随着时间的发展，新技术、新理论的不断完善，中药外治的适用范围不断扩大，在疾病的治疗中发挥着越来越重要的作用。中药经皮给药制剂，是指以中医基础理论为指导，应用现代经皮吸收技术及方法研制的一种中药外用制剂。包括传统的软膏剂、硬膏剂及油膏等。

常规口服固体制剂的生产过程

散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂 等属于常用的固体制剂 固体制剂的共性： (1)物理、化学稳定性比液体制剂好， 生产制造 成本较低，服用与携带方便 ； (2)药物在体内首先溶解后才能透过生理 膜，被吸收入血。

固体制剂的体内吸收途径口服给药 崩 解 溶解生物膜 血 液 循 环

不同剂型在体内的吸收路径 剂型 片剂 胶囊剂 颗粒剂 散剂 混悬剂 溶液剂 崩解或分散 + + 溶解过程 + + + + + 吸收 + + + + + +

固体剂型的制备工艺流程图

药物

粉碎

过筛

混合

造粒

压片

散剂

颗粒剂

片剂

胶囊剂

改善药物溶出速度的措施：(1)增大药物的溶出面积(粉碎，崩解)(2)增大溶解速度常数(加强搅拌)

(3)提高药物的溶解度(提高温度，改变晶型，制成固体分散物等)粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术 等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。

口服制剂吸收的快慢顺序： 溶液剂 > 混悬剂 > 散剂 > 颗粒剂 >

胶囊剂 > 片剂 > 丸剂

散 剂 一、概述 散剂(Powders)系指一种或数种药物均匀混 合而制成的粉末状制剂，可外用也可内服。 其分类有如下三种方法： ①按