7 公元1949年～公元1976年生命科学发展大事

生命科学发展大事记 公元1949年～公元1976年 公元1949年

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Pauling L.C.（L.C.波林）等人用电泳法证明镰刀形红细胞贫血症是因为有异常血红蛋白的存在，并推测这种血红蛋白的生成是受基因控制的，同时还引入“分子病”这一重要概念。

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美国生化学家E.P.肯尼迪和A.L.莱宁格发现线粒体是进行三羧酸循环，脂肪酸氧化和氧化磷酸化的场所；而糖酵解作用则发生在细胞质中。

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Hershey A.D.等进行了噬菌体的遗传重组实验。

公元1950年

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L.C.波林提出蛋白质大分子立体结构中的α-螺旋构型。

奥地利出生的美国生化学家Chargaff E.（E.查加夫）等人发现了任何细胞DNA分子中嘌呤和嘧啶之间的当量关系, 即碱基A和T，以及G和C的比率是恒等的，否定了四核苷酸理论，为1953年DNA双螺旋结构的建立提供了理论依据，同时还研究了核酸的化学性质及酶液降解机理。

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吸烟与肿瘤（Smoking and cancer）

20世纪的前半个时期，香烟制造业在西方国家发展迅速，同时男性肺癌的患病率也增长迅速。英国流行病学家Richard Doll和Tony Bradford Hill提出多数肺癌都是由吸烟造成的，这个观点目前已被我们广泛接受。接下来，展开了一些肺癌与吸烟关系的病例对照研究，1950年，Doll和Hill在英国医学杂志上发表文章并得出结论——吸烟是肺癌的一个重要的原因。具有里程碑意义的是他们设计的一个前瞻性研究克服了偏移的影响。当时的研究都认为吸烟与男性肺癌有关，而且比其它因素都重要。在香烟中鉴定处理致癌物以及明确了致癌机制，这些数据无可争辩。目前，全世界有10亿男性每天吸烟，而每年死于肺癌的男性为1.2百万。

公元1951年

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发现生物体中的活性乙酸。

美国女遗传学家McClintock B.（B.麦克林托克）发现了玉米中的“跳跃基因”，提出了基因移动遗传学说。

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Pauling L.（Linus Pauling）和Corey R.B.（Robert B. Corey）发现了蛋白质分子中的α-螺旋结构。

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Stanford Moore和William Stein发明了蛋白质层析分离技术。 Sange F.和Tuppy H.用纸层析技术首次分析了胰岛素的氨基酸的顺序。 Chargaff E.提出了DNA碱基组成的Chargaff法则。 利用冷冻精子对牲畜进行人工受精。

荷兰出生的英国动物学家N.廷伯根发表《本能的研究》，对三棘鱼的雌雄求偶行为进行了观察分析。1953年又发表《鸥的世界》，研究鸥的互斗行为。

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中国大脑生理学家张香桐(1907～ )发现大脑皮层神经原树突电位，首次阐述了在高级神经活动中，树突上突触连结的重要性。

公元1952年

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美国遗传学家莱德伯格发现了通过噬菌体的\转导\所实现的不同细菌间的基因重组现象。

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美国噬菌体学家Hershey A.D.（A.D.赫尔希）和Chase M.（M.蔡斯）用标记噬菌体感染实验研究证明，噬菌体 DNA携带着噬菌体复制的全部信息，再次证明了 DNA是遗传信息的载体，而不是蛋白质。

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英国生理学家A.L.霍奇金和A.F.赫胥黎发表了他们的经典论文，确立了神经兴奋和传导的离子学说。几年后，澳大利亚神经生理学家J.C.埃克尔斯及其合作者在中枢神经突触的兴奋和抑制的研究中发展了离子学说。

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Lederberg J.（J.莱德伯格）和Zinder N.D.（N.D.津德）发现了沙门氏菌中基因的转导作用，并进一步研究证明，基因的转导现象具有广泛性。

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Briggs R.和King T.将蛙囊胚细胞核转植到去核的蛙卵内，表明移植核有分化功能。 Lederberg J.和Lederberg E.M. 建立了细菌的影印培养和间接选择方法。

公元1953年

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美国生物学家Watson J.D.（James D. Watson，J.D.沃森）、英国生物物理学家（晶体结构分析学家）Crick F.H.C.（Francis H. Crick，F.H.克里克）在英国女生物学家Franklin R.（R.富兰克林）和英国生物学家（Wilkins M.H.F. 威尔金斯）等人所拍摄的清晰的DNA分子晶体X-衍射照片的基础上，首先提出了DNA双螺旋结构的分子模型，并推测了DNA复制机制。

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Maurice H.F.Wilkins和Rosalind Franklin发现了DNA分子的螺旋结构。

英国生化学家 Frederick Sanger（F.桑格）完成了胰岛素A和B两条肽链的氨基酸的序列分析。两年后他进一步确定了A和B两条链间所形成的二硫键的位置。1956年他又报道了整个胰岛素分子的氨基酸序列。

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二次突变假说（Two-hit hypothesis）

20世纪的前半个时期，遗传突变可以导致癌症的观点已经深入人心，病毒能够致癌也被广泛接受，并且也开始用遗传模式来解释癌症发生的年龄分布。20世纪50年代和60年代，许多研究运用数学模式进行癌症流行病学研究发现，必须到一定的年龄发生的突变才会致癌。Carl Nordling认为至少需要大约七次突变，1957年，Peter Armitage和Richard Doll进一步研究认为体细胞两次突变会导致癌症发生。同期，对RB、神经母细胞留和儿童白血病进行了研究。直到1971年，Alfred Knudson提出了突变打击思想，他在分析同一种类癌症中遗传性和非遗传性肿瘤之间的关系时，专门研究了发生双侧和单侧RB的特征，提出了二次打击论，认为肿瘤的发生是一种隐性事件，即野生型基因产物可以抑制肿瘤产生，而肿瘤中的这一对等位基因发生了失活，他称该基因为肿瘤抑制基因。我们目前的观点都建立在这些发现之上。我们现在都知道所有的人类癌症都有多种先天和后天的变化，许多这些变化都有可能影响到肿瘤的发生发展。

公元1954年

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Zamecnik P.C.和Keller E.B.建立了蛋白质的体外合成技术。

俄裔美国物理学家Gamow G.（G.伽莫夫）发表破译遗传密码的研究论文，提出脱氧核糖核酸和蛋白质结构具有潜在的相关性，提出假说，认为蛋白质氨基酸的遗传密码是由3个碱基排列组合而成。

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波兰出生的美国生化学家D.I.阿尔农研究确定了植物叶绿体上的光合磷酸化作用。 英国出生的比利时生物化学家C.R.de迪夫发现细胞内的溶酶体有重要的消化作用。 美国分子遗传学家S.本泽完成了噬菌体基因精细结构的分析，并首先提出了顺反子、突变子和重组子这些概念。

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美国化学家M.卡尔文用14C示踪实验，阐明了植物光合作用中的“卡尔文循环”即三碳植物中同化 C12化学反应的公共途径。

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罗马尼亚裔美籍生物学家G.E.帕拉德与 K.R.波特发现内质网上附有150～200 埃的小颗粒。1958年命名为核糖核蛋白体，简称核糖体。

公元1955年

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Green D.W.,Ingram V. 和Perutz M.F. 用X光衍射晶体分析法研究了血红蛋白的结构。 Benzer S.建立了染色体的精细作图方法和互补测验，提出“顺反子”概念。 Arthur Kornberg研究发现了E. coli DNA聚合酶。首次分离到了核酸合成相关的酶。 华裔生物学家蒋有兴和瑞典生物学家莱温研究确认，人类体细胞有46条染色体。 Mahlon Hoagland研究证明，氨基酸参与蛋白质合成，需要预先活化。

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Ochoa S. 等首次发现了多核苷酸磷酸化酶并体外合成多聚核苷酸。

英国化学家A.托德等证明RNA和DNA分子中磷酸二脂键3′与5′的位置，并证明核酸分子由5′→3′走向的多核苷酸链的组成。

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Crick F.H.C. 提出变性模板与转接器假说，预见到tRNA的存在。

公元1956年

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Volkin E.和Astrachan L.首次发现了噬菌体T2的mRNA。 Sarker P.和Stebbins G.L.确定了小麦B染色体的来源。 Puck T.T.等首次成功地培养了人类细胞。

Tjio J.H.和Levan A.证实人的染色体数目为2n=46，而不是48。 Gierer A.和Schramm G.发现烟草花叶病毒里的遗传物质是RNA。 Kornberg发现DNA聚合酶I，在理解DNA复制上取得关键进展。

美国生物化学家科恩伯格与美国生物化学家奥乔亚用人工合成的方法获得了DNA和RNA分子。

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美国生物化学家E.W.萨瑟兰发现cAMP。1958年报道以后，又历时7年,研究阐明了cAMP是多种激素在细胞水平上起作用的“第二信使”。

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俄国出生的美国天体物理学家G.伽莫夫提出了三联体密码的假设，即每种氨基酸都有一个由三个核苷酸组成的密码，并提出有64个密码的推论。

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瑞典生物学家F.S.舍斯特兰德用电子显微镜观察发现，多数膜结构都是由暗-明-暗，即蛋白质-磷脂-蛋白质三层组成的“三合板”式结构，并测出各层的厚度，其中脂类约占一半。

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美国生物学家V.M.英格拉姆用实验证明，正常血红蛋白与镰形细胞血红蛋白之间。只是在一条多肽链的末端第 6位上的谷氨酸被缬氨酸所取代。

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美国生物化学家M.S.梅塞尔森和F.斯塔尔对 DNA双螺旋结构的半保留复制模型提出实验证明。

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F.H. C.克里克提出在模板 RNA与把氨基酸带到肽链上进行合成之间，可能存在着受体，后者被证明为转移核糖核酸tRNA。

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F.H.C.克里克提出 DNA指导蛋白质合成的“中心法则”。

公元1957年

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Paul Zamecnik和Mary Stephenson研究发现，氨基酸的活化需要tRNA参与。 Brenner S.根据已知氨基酸的顺序确定三联密码是不重叠的。 Kendrew J.C.等用X光衍射建立了肌红蛋白分子的三维结构模型。

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Ingram V. 确定了镰刀型贫血是由于单个碱基突变所致。

Franenkel Conrat H.及Williams R.C.构建烟草镶嵌病毒，证实其遗传物质是RNA，而不是蛋白质。

公元1958年

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Crick F.H.C.提出“转接器”分子含有核苷酸，可以和mRNA精确配对。 Hoagland M.B.、Stephenson M.L.、Scott J.F.和Zamecnik P.C. 等首次发现tRNA。 Taylar T.H. 等用放射自显影技术证实真核生物染色体的半保留复制机制。 发现镰刀细胞贫血症由一个氨基酸突变引起。 Kornberg A.小组发现了DNA聚合酶。 指出活性异戊二烯为异戊烯焦磷酸。 阐明纯病毒核酸的感染性。 DNA首次在试管内合成。

英国生物物理学家克里克提出了蛋白质合成的\中心法则\。

巴基斯坦裔美国生物化学家霍拉纳开始用化学的方法合成64种可能的遗传密码，并测试它们的活性。

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法国医学家勒热内发现先天愚型痴呆症的病因是第21号染色体畸型，这是人类第一次发现染色体异常导致的疾病。

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Meselson M.和Stahl F.W.用同位素标记实验证实了细胞内双链DNA分子的半保留复制机制。

公元1958～1961年

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中国胚胎学家童第周等，在30年代对文昌鱼和海鞘卵子发育研究的基础上，进一步开展了一系列有关文昌鱼胚胎发育的研究，认为文昌鱼在发育类型上基本上与海鞘相同，但其整合能力要大得多。用这一事实支持文昌鱼在动物进化中的地位。

公元1959年

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Ford C.E.、Jones K.W.和Briggs, J.H.等人研究发现，Turner氏症的女性为XO型。 Jacobs P.A.和Strong J.A.证明Klinefelter氏症为XXY型。

Lejeune J.、Gautier M.和Turpin R.研究证实，Down’s综合症为21三体。 发现cAMP是“第二信使”。 发现杀真菌剂。

美国细胞生物学家K.梅奎伦和R.B.罗伯茨等用大肠杆菌为材料，证明核糖体是蛋白质

合成的场所。这一实验同1953年美国细胞生物学家赞姆克尼克证明鼠肝细胞微粒体为蛋白质合成场所的实验结果是一致的。

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Weiss S.B.和Gladstone L.建立了合成核糖核酸的真核系统。

英国生物大分子晶体结构分析学家M.F.佩鲁茨经过20年的努力，完成了血红蛋白的晶体结构分析。其间他的合作者J.C.肯德鲁先完成了肌红蛋白的晶体分析,相当于1/4的血红蛋白分子的结构。

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美籍华裔生殖生理学家张明宽在长期对生殖生理规律研究的基础上，获得世界上第一个哺乳动物体外受精成功的“试管兔子”，为1978年世界上第一个“试管婴儿”的诞生，奠定了科学基础。

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第一本《中国植物志》出版，这是由秦仁昌等编写的第二卷──蕨类植物。《中国植物志》是由钱崇澍、陈焕镛任主编（后由俞德俊和吴征镒相继任主编）的“中国科学院中国植物志编委会”组织全国植物分类学家编写的，计划出80卷,共125册，现已出版近60册。

公元1950年代

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发现干扰素。 首次合成抗生素。

公元1960年

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Doty P.、Marmur J.和Eigner J.三个研究小组分别同时发现DNA的变性与复性。 碱基配对模型探索。 发现信使RNA。

Weiss S.B.、Stevens A.和Hurwitz J.A.等三个研究组同时分别发现了RNA聚合酶。 美国生物化学家S.穆尔和W.M.斯坦利等人测定了核糖核酸酶(RNAase)的124个氨基酸序列。

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中国胚胎学和细胞学家朱洗培养出世界上第一只没有外祖父的蟾蜍。

中国生物化学家邹承鲁等人完成了胰岛素A、B两链的拆合研究，使胰岛素的生物活性失而复得。

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Kendrew J.C.等用X光衍射研究了血红蛋白的结构，而Perutz M.F.等则用X光衍射研究了肌红蛋白的结构。这些均是首次阐明蛋白质的三维结构。

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描述了呼吸链磷酸化作用的化学渗透学说。 染色体易位（Chromosome translocations）

在慢性骨髓性白血病病人的癌细胞中鉴定出来的一个小染色体是第一个发现的与癌症

相关的遗传缺陷，随后发现它是一个易位的染色体，这促使研究者在其它癌症中鉴定染色体易位，并发现了许多癌基因。1960年，宾夕法尼亚大学的研究者首次报道了在CML细胞中发现了Ph染色体，科学家一直认为Ph染色体仅导致遗传物质缺失。70年代早期，荧光技术和显带技术加快了细胞遗传学的发展。Jan Rowley运用这些技术发现Ph染色体是22和9号染色体的易位，随后，在其它类型癌细胞中又发现了许多新的易位。细胞遗传学分析成为白血病和淋巴瘤诊断中最可靠的方法之一。这些染色体重排是怎样导致癌症的？这个问题引起了许多研究者的兴趣，他们通过克隆这些易位的断裂点发现了许多癌基因和抑癌基因。 公元1961年

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USDA 批准首个生物杀虫剂：Bacillus thuringiensis( Bt)。

法国生物化学与分子生物学家Jacob F.（Francis Jacob，F. 雅各布）与法国生物学家Monod J.（Jacques Monod，J.莫诺）合作提出了\信使核糖核酸\（mRNA）和基因转录调控的\操纵子\模型理论，阐明了RNA在遗传过程中的信息传递作用和乳糖操纵子在蛋白质生物合成中的调节控制机制。

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Synney Brenner和Crick的研究结果表明，氨基酸的密码子由3个连续的碱基组成。 美国生物化学家Marshall Nirencerg（M. 尼伦伯格）研究确定UUU是苯丙氨酸的密码子。这是第一个被确定的氨基酸的密码子。随后又揭示出CCC是脯氨酸的密码子。

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Brewner S.、Jacob F.和Meselson M.发现了细菌的mRNA。 Hall B.D.和Spiegelman S.证实了T2-DNA和T2-mRNA的互补性。 Crick F.H.C.、Barrett L.和Brenner S.等证实了遗传密码为三联密码。

Nirenberg M.W.和Matthei J.H.建立了无细胞系统，初步破译了AAA,UUU,GGG和CCC四个密码子。

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Von Ehrenstein G.和Lipmann F.证明遗传密码的普遍性。

Lyon M.F.和Russell L.B.分别提出雌性哺乳动物中有一条X染色体失活的假说。 Beermann W.证明摇蚊唾腺染色体上的疏松区是基因所在的座位。

公元1962年

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法国分子生物学家J.莫诺等提出酶促反应的机制是酶分子发生变构这一理论假说。 J.莫诺提出信使RNA的概念。

J.莫诺与法国分子遗传学家F.雅各布提出操纵子理论。

英国生物化学家P.D.米切尔提出化学渗透偶联假说，解释氧化磷酸化和光合磷酸化的生物能转化机制。

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美国生物化学家M.W.尼伦伯格等用实验证明聚尿苷酸(U) 编码合成聚苯丙氨酸，从而确定苯丙氨酸的密码为 UUU。这是第一个被破译的遗传密码。

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Arber W.和Dussoix D.发现了DNA的限制与修饰现象。

Benzer实验室的Chapeville F.、Lipmann F和Von Ehrenstein G.研究发现，tRNA所携带的氨基酸的特异性和tRNA与mRNA结合的特异性无关。

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Gierer A.、Warrur J.R.和Stachelin三个课题组分别发现多核糖体。

公元1963年

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发明新小麦，可增产70%。

长期从事 DNA合成的印度血统的美国生物化学家H.G.科拉纳于1963年开始了RNA聚合酶方面的工作和以DNA为模板合成 RNA的工作。并参加了遗传密码的破译工作。

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巴基斯坦裔美国生物化学家霍拉纳、美国生物化学家尼伦伯格和美国生物化学家奥乔亚等人确定了20种氨基酸的遗传密码。

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Monod J.、Changeus J.P.和Jaconb F.提出蛋白变构理论。 Merrifield R.B.合成固相肽。

Jacob、Monod和Jean-Pierre Changeaux提出了酶的别构调节这一概念。

公元1964年

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国际水稻研究所在菲律宾试验绿色进化计划，可增产一倍。

由国际科学联合会理事会(ICSU)制定的“国际生物学计划”（International Biological Program，简称IBP）开始执行，至1974年结束。其主要目的是合理利用生物资源，探索其再生产的基本规律。以后，联合国教科文组织又制定“人与生物圈”计划(Man and Biosphere，简称MAB),以进一步研究自然界和社会相互作用的基本规律。

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Yanofsky C.等通过对E.coli的Trp合成酶的研究建立了基因和蛋白质的共线形关系。 Nirenberg等通过三联体结合实验破译全部有义密码子。 Holliday,R. 提出了DNA重组模型。

公元1965年

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Harris和Watkins成功把老鼠细胞与人细胞进行整合。 Holley R.W.等发表酵母丙氨酸tRNA的完整序列。 Weigert M.G.和Garen A.发现终止密码子UAG和UAA。

Brenner S.、Stretton A.O.和Kaplan S.证明，E.coli中无义密码子的碱基组成。 Khorana H.G.通过合成重复共聚物破译有义密码子。

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Ritossa,F.M. 和Spiegelman证明果蝇的rRNA基因在X和Y染色体的核仁形成区。 美国生物化学家R.W.Holley（R.W.霍利）分析确定了丙氨酸tRNA（tRNAala）所含的全部76个核苷酸的排列顺序。这是第一次阐明一种核酸分子的核苷酸排列顺序。

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阐明酶（溶菌酶）的空间模型。

中国科学家通力合作，完成了牛胰岛素的人工合成。这是在中国生化学家王应睐和有机化学家汪猷的指导下，由中国科学院生物化学研究所的纽经义、龚岳亭、邹承鲁、杜雨苍等和中国科学院上海有机化学研究所汪猷、徐杰诚等以及北京大学化学系季爱雪、邢其毅等历经七年完成的。这是世界上首次人工合成的一种蛋白质。

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美国植物化学家科茨沃克曾发现甘蔗有不同于三碳植物的光合碳循环过程，1967年澳大利亚植物生理学家M.D.哈奇和C.R.斯莱克证实了四碳植物光合碳循环过程的存在。

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汤佩松提出了高等植物呼吸代谢“多条路线”的论点。

公元1966年

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经过H. Gobind Khorana等多位美国生物化学家的努力，在以往基础上，破译出了其他氨基酸的遗传密码子，至此组成蛋白质的20种氨基酸的全部遗传密码被确定。

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瑞士微生物遗传学家阿尔伯首次提出生物体内可能存在着一种具有切割基因功能的限制性内切酶。并于1968年成功分离出了I型限制性内切酶。

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Gest J.R.和Yanofsky C.揭示出E.coli遗传图谱的遗传方向。 Crick F.H.C. 提出反密码子的摆动学说。

Gilbert W.和Buller-Hill B.分离纯化了lac阻遏物。

Adams J.M.和Cappechi M.R.发现各种蛋白质的合成的起始氨基酸都是甲酰-甲硫氨酸。 Bretscher M.S.和Marcker K.A.发现现核糖体上的P位点和A位点。 Weiss B.和Richardson C.C.分离出DNA连接酶。 Sinclair J.H.和Stevens B.J.发现线粒体具有环状DNA。

公元1967年

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完善了首个蛋白测序仪。

法国免疫学家/医学家发现并阐明了控制免疫反应的细胞表面分子遗传决定簇结构。 Phillips D.C.等对溶菌酶进行晶体学研究，分辨率达到2A。 Jacobson C.B.及Barter R.H.用羊膜穿刺术开拓了产前诊断。

Olivera B.M.和Weiss B.和Zimmerman S.B.等分别发现了DNA连接酶。

公元1968年

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M. Meselson和R. Yuan 发现第一个限制性核酸内切酶。 日本生物学家木村资生提出了分子进化的中性学说。

Donahue R.P.等首次用细胞学方法将“达菲”（Duffy）血型基因定位于第一号染色体上。

公元1969年

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美国化学家B.梅里菲尔德等人建立了固相合成法，并用此法人工合成了含有124个氨基酸的具有酶活性的牛胰核糖核酸酶。这是首次在体外合成酶蛋白分子。

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Gall J.G.和Pardue发展了原位杂交技术。

Boone C.和Ruddle F.用仙台病毒使人鼠细胞融合。

美国生化学家G.M.埃德尔曼与英国生化学家R.R.波特，各自独立地完成了人的免疫球蛋白G1的氨基酸序列的分析。

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英国女物理学家D.M.C.霍奇金获得2.8 埃分辨率的胰岛素晶体结构分析的实验结果。

公元1970年

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美国微生物遗传学家Smith H.O.（H.O.史密斯）和Welcox K.W. 发现并分离提取出了II型限制性内切酶，可以在特定位点专一性切割双链DNA分子。

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Gilman A.和Rodbell M. 发现传递信号的G蛋白及其功能。 Khorana H.G.等合成了酵母丙氨酸tRNA的基因。

H.G.科拉纳等12人合作，人工合成了丙氨酸转移核糖核酸的基因。

美国分子病毒学家，Baltimore D.（D.巴尔的摩），Temin H.M.（H.M.特明）和Mizutani S.，两个组各自独立地从鸡肉瘤病毒中发现了RNA逆转录酶，揭示了生物信息传递中存在着由RNA形成DNA的过程，发展和完善了\中心法则\。

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美国神经生理学家R.W.斯佩里证明大脑左右两半球在感受和思维功能上有一定的专门化，左半球在语言活动和计算上占优势，右半球则对音乐、情绪感受整体直观占优势。

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中国科学院生物物理研究所梁栋材等与北京大学生物系等合作完成了2.5 埃分辨率的猪胰岛素分子的结构分析工作。1974年又完成了 1.8埃分辨率的猪胰岛素分子的结构分析工作。

公元1971年

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首次合成一个基因。

O'Riordan M.L.等用荧光显带技术鉴别出费城染色体是22号染色体缺失了1/3而形成。 美国微生物遗传学家内森斯使用II型限制性内切酶首次完成了对基因的切割。

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英国生物学家布伦纳、美国生物学家霍维茨和英国生物学家苏尔斯顿发现了关于器官发育和程序性细胞死亡过程中的基因调节现象。

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美国分子生物学家P.伯格把猴细胞病毒SV40的DNA与λ噬菌体的 DNA在体外重组成功。

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Danna K.和Nathans D.绘制了第一张限制性酶切图谱。 肿瘤抑制基因 （Tumour suppressor genes）

很少人会质疑科学发现是瞬时的和简单的，肿瘤抑制基因失活会引起肿瘤就是一个例子。20世纪70年代和80年底，癌基因是肿瘤研究的主流，基因突变是引起肿瘤的原因。当时二次突变学说很受欢迎，但是很少关注突变的本质。或许科学的推动往往是那些异端思想，这时，Henru Harris及其同事开始运用细胞融合技术研究癌基因理论的漏洞，并强调抑癌基因。前期很多科学家支持等位基因缺失的观点，而Savid Comings在1973年也总结了各种肿瘤中抑癌基因的作用。然而，十年以后才发展到分子水平，Webster Cavanee等首次鉴定了两个肿瘤抑制基因RB和p53。随后，Atephen Friend于1986年对RB进行了定位，Wen-Hwa Lee和Yuen-Kai Fung用染色体布移法克隆了RB，并认为RB失活是癌症发生的原因。p53基因发现10年后，Bert Vogelstein小组才于1989年研究明白其功能。肿瘤抑制基因和癌基因是对立的两极，不到15年的时间生命科学杂志上就充满了这方面的文章。正如Comings所预测的那样，肿瘤抑制基因抑制正常细胞的恶性转化，这为继发性恶性肿瘤的发生机制提供了理论基础。

公元1972年

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发现人类基因序列与猩猩有99%的类似性。 提出膜的流体镶嵌模型 胚胎转移的早期工作。

美国生物化学家Berg P.（P.伯格）、Jackson D.A.和Symons R.H.首次将剪切后的不同DNA分子连接组成新的DNA分子，首创DNA重组技术。

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巴基斯坦裔美国生物化学家霍拉纳合成了含有77个核苷酸的DNA长链，1976年又合成了第一个具有生物活性的基因，206个核苷酸的DNA长链。

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细胞凋亡与肿瘤 （Apoptosis and cancer）

20世纪60年代末，肿瘤细胞的自发耗失对肿瘤细胞的生长很重要，虽然这个过程与细胞死亡很相似，但是对其机制我们了解很少。John Kerr报道了这种细胞死亡在形态学上不同于坏死，但是直到1972年Johen Kerr、Andrew Wyllie等发现了细胞调亡现象才开始对细胞死亡的这种特殊现象进行研究，并认为调亡不同于坏死，是一种正常的自

杀性的程序性死亡。重要的是1988年David Waux等发现BCL2基因（在滤泡性淋巴瘤中发现）可以促进去除生长因子的造血细胞的存活。随后的研究认为BCL2不是促进细胞增殖，而是通过延长细胞的生命期限来促进细胞的存活。不久又发现了其它癌基因，如ABL，可以抑制细胞调亡。相反，一些研究者报道MYC过表达可以诱导调亡，并提出MYC诱导调亡是肿瘤抑制的一种机制。肿瘤抑制基因p53可以诱导调亡，这更进一步支持调亡是限制肿瘤发生的一种机制。这些发现均表明诱导调亡失败会产生超常增生，然而进一步的突变就会又明显的瘤形成。综上所述，细胞丧失功能到死亡会潜在的导致肿瘤发生，这个观念对肿瘤发生具有革命性意义，并且对肿瘤治疗产生深深的影响。 公元1973年

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Cohor S.R.、Chang A.C.Y.、Boyer H.W.和Holling R.B.首次在体外构建具有功能的细菌质粒。

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美国分子生物学家Stanley Cohen（科恩）、美国生物化学家Herbert Boyer（博耶）合作，完成了将两种不同基因拼接的复合基因引入细菌的实验，并申报了第一个基因重组技术专利。与此同时，Paul Berg也实现了DNA无性繁殖“克隆”。

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美国分子遗传学家Stanley N.Cohen（S.N.科恩）将外源 DNA片段插入大肠杆菌质粒后，生成了一个嵌合质粒。S.N.科恩发现当此嵌合质粒重新导入大肠杆菌时，仍具有功能。此后，这成为了外源基因在细菌中克隆的主要方法。

公元1974年

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美国国立卫生研究院成立DNA顾问委员会监视重组研究。 Berg P.等一批著名的科学家提出暂缓进行体外重组实验的倡议书。

公元1975年

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政府首次对DNA重组实验研究作出规定。 Blobel G.和Dobberstein B.提出信号假说。 Southern E.M.建立了DNA吸印技术。

Grunstein M.和Hogness D.S.建立菌落膜上杂交技术。 O'Farrell P.H.建立高分辨双向蛋白电泳。

Kohler G.和Milstein C.建立单克隆抗体制备技术。 继Berg P.倡议书后召开了Asilomar会议。

美国分子生物学家吉尔伯特发明了DNA碱基的快速分析方法。

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D. Pribnow报道了T7启动子。

英国生物化学家Frederick Sanger（F.桑格）建立了分析 DNA碱基序列的方法，即“加减法”，并不断加以改进，1977年又完成了ΦΧ174 噬菌体全部约5400个碱基序列的分析。

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在美国加利福尼亚州阿西洛马召开国际学术会议，研讨 DNA重组研究中潜在的危害问题。会后，美国国家卫生研究院起草了有关实验室的防护准则，并于1976年公布。

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阿根廷免疫学家C.米尔斯坦同联邦德国免疫学家G.克勒在英国利用细胞融合技术，成功地获得了世界上第一株能稳定分泌单一抗体的杂交瘤细胞株，开创了应用单克隆抗体的新纪元。

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肿瘤微环境（Tumour microenvironment）

环境是细胞的一切。这种现象在20世纪70年代就已经阐明。1975年Beatrice Mintz和Karl Illmensee研究发现，肿瘤细胞在合适的环境中可以发展成为各型细胞，甚至可以恢复成正常细胞。同时，他们还推测肿瘤发生起始阶段可能并不涉及突变。这些研究深深的影响了Mina Bissell，她通过研究发现，RSV引起的肿瘤也依赖于环境的作用。十年之后，我们开始从分子水平上研究环境与炎症感染过程是怎样影响肿瘤发生的。例如，Bissell在1997年研究显示，在体外和培养细胞中，抑制整联蛋白的功能可以逆转人类乳腺癌的恶性表型。Leis Parada和Harold Moses的研究表明，在鼠模型中，肿瘤细胞微环境的改变能够影响癌症的发生发展。

公元1976年

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重组DNA技术应用到人基因上。

Hozumi N.和Tonegawa S.证实了免疫球蛋白形成的体细胞重组学说。

Stehelin D.、Varmus H.E.、Bishop J.M.和Vogt P.K.发现鸟类肉瘤病毒中含有癌基因。 Kan W.Y.、Golbus M.S.和Dozy A.M.首次用分子杂交技术用于遗传病（地中海贫血）的产前诊断。这是分子杂交技术首次用于婴儿出生前诊断。

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酵母基因在大肠杆菌中表达。 某特定基因的DNA被测序。 首次发布重组DNA的指导原则。 袁隆平培养杂交水稻。

克隆演变和多步骤肿瘤发生（Clonal evolution & multistep tumourigenesis）

癌症存在遗传基础在20世纪早期就得到了认可。此外，肿瘤单克隆起源和多步骤发生也有了证据，例如，Leslie Foulds描述肿瘤的发生是一个在质上不同阶段的进展性动力

学过程，即癌前阶段到癌变和转移。然而，目前最流行的观点是达尔文的进化论和肿瘤的多步骤发生，对此观点贡献最大的是Peter Nowell在1976年的研究。他把癌症多次突变的观点通过遗传变化的累积和选择引入到了肿瘤发展的一个总框架中。他认为第一步导致细胞在选择优势条件下在一定程度上无限增殖，当然后天的改变如基因组不稳定也会起一定的作用，并且研究了基因组不稳定如DNA修复缺陷和有丝分裂异常的潜在机制，以及诸如例子辐射和病毒等不同的致癌因子可以引起遗传改变。他还认为如果能发现染色体的相似变化将会对我们很有帮助，虽然发现了著名的Ph染色体，但是在当时仍然很难。接下来的几年，在人类肿瘤中鉴定出了很多癌基因和抑癌基因。1990年，Eric Fearon和Bert Vogelstein把这些发现和克隆演变思想总结为一个多步骤肿瘤发生的分子模式。他们认为肿瘤的演化是通过癌基因和抑癌基因，以及许多恶性细胞群体逐步选择的结果。这个模式总括了癌症发生的所有常见形式，被广泛接受。目前，当我们开始从分子学角度进行治疗时，Nowell关于个体化治疗的预言很值得借鉴。

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病毒癌基因的细胞同系物（Cellular homologoues of viral oncogenes）

G.S.Martin鉴定出来RSV病毒对细胞转化具有温度敏感性，这说明RSV包含癌基因。Peter Duesberg和Peter Vogt不久就证实RSV基因组包含RNA序列。Michael Bishop等用cDNA探针杂交证实RSV通过与鸡细胞c-src癌基因重组或转导而获得了转化能力。他们用杂交技术探测到在人类和鼠DNA中存在许多和c-src相似的区域，但是在海胆、植物和细菌中不存在。接着，他们继续研究了c-src的基因产物，在鸡、鹌鹑、大鼠和人类成纤维细胞中分离到了一个60kD的磷酸化蛋白，该蛋白在化学性质和结构上与病毒蛋白都很相似，此外，在功能上也类似于病毒蛋白的蛋白激酶途径。这些研究首次为健康脊椎动物基因组中存在与病毒癌基因相似的基因提供了证据，同时也证明了Bishop的著名假说——我们的体内有癌症种子。这些发现使癌基因研究空前火热，不但鉴定出了40多种癌基因，还为控制正常细胞生长的信号传导途径提供了一个框架，而Bishop等还为此还获得了诺贝尔奖。

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