奥美拉唑的生产工艺研究
更新时间:2023-05-26 15:02:01 阅读量: 实用文档 文档下载
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奥美拉唑的生产工艺研究
姓名:张晓 学号:180112009052
一、 【概述】
1、【名称与结构】 【名称】:奥美拉唑(Omeprazple),又名洛赛克(Losec)或亚砜咪唑(Moprial); 【化学名称】:(R,S)为5-甲氧基-2-(4-甲氧基-2-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑, 【英文化学名】:[(R,S)-5-methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridylmethyl(Sulfinyl)
—benzimidazole]
【结构】:
2、【理化性质】
本品为白色或类白色晶体,mp.1560C;溶于二氯甲烷、DMF,微溶于水、乙醇和甲醇,易溶于氢氧化钠和氢氧化钾稀水溶液。具弱碱性和弱酸性,国外有奥美拉唑钠盐供药用。在水溶液中不稳定,对强酸也不稳定,应低温避光保存。制剂为有肠溶衣的胶囊。在276nm和305nm的波长处有最大吸收(0.1mol/L氢氧化钠溶液,20ug/mL)。
奥美拉唑口服后在十二指肠吸收,可选择性地聚集在胃壁细胞的酸性环境中,在壁细胞中可存留24h,因而其作用持久。即使血药浓度水平低到不能被检出,仍能发挥作用。
奥美拉唑在体内的代谢较复杂,代谢产物多。奥美拉唑能使十二指肠溃疡较快愈合,治愈率较高。对用Cimetidine或Ranitidine无效的卓-艾综合征也有效。一般认为比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。在世界抗溃疡药物市场中越居首位,超过了原排名的第一的Ranitidine。
奥美拉唑的化学结构由苯并咪唑环,吡啶环和连结这两个环系的亚磺酰基构成。因亚砜上的硫有活性,药用其外消旋体。现有单一光学活性体S体,名为吡帕拉唑,气其吸收比奥美拉唑快,可更快的缓解症状。S异构体在体内不易被代谢,首过效应小,生物利用度高,作用时间较长,活性更好。恰逢2000年,奥美拉唑专利到期,其S异构体被命名为埃索美拉唑,于2000年和2001年分别在欧洲和美国上市。
特性奥美拉唑为苯并眯唑的取代物,pKa值 (弱酸性或弱碱性药物溶液在50 解离时的pH 值) 大约4。口服后在小肠内迅速吸收,20分钟可达到高
峰浓度。血浆中半
无
衰期约3O分钟。许多因素对奥美拉唑抑制胃酸分泌的选择性起作用,当pH 为中性或 稍偏碱性时, 奥美拉唑极为稳定,半衰期约l7小时, 当pH 接近胃浓的酸度(pH=1)时,则非常不稳 定, 半衰期倪2分钟[Il 。因此奥美拉唑的分解与泌酸腺体内的酸度,即泌酸腺体的刺激程度呈函数荧系例。
3、【药理作用】
【药效学】本药口服生物利用度为35%。1~3h达Cmax。重复用药,可能因为胃内H+降低,使生物利用度吃增为60%。血浆蛋白结合率为95%,该药在体内的代谢产物仍有活性,80%代谢产物由尿排出,其余随粪排出。
【作用与用途】本药为脂溶性质子泵抑制剂,呈弱碱性。口服后,可浓集于壁细胞分泌小管周围转变为有活性的次磺酰胺衍生物。其硫原子与H+,K+—ATP酶上的巯基结合,使H+泵失活,减少胃酸分泌。本药对基础胃酸分泌和由组胺、促胃液素、食物引起的胃酸分泌均有强大的抑制作用。本药还能增加胃粘膜血流量,同时具有抑制胃蛋白酶分泌和抗幽门螺旋菌的作用,有利于溃疡病的治疗。连续用药4周,溃疡愈合率达90%。与H2受体阻断药相比,本药疗效显著,治愈率高,复发率低,H2受体阻断药无效时,本药仍有效。
本药也可用于卓-艾综合征的治疗,该病是由位于胰腺或胰腺外的胰瘤分泌大量促胃液素所致。临床特征是胃酸分泌过多,重症消化性溃疡,血血清促胃液素水平显著升高。抑制胃酸分泌是控制此病的有效方法。此外,尚可作为治疗幽门螺旋杆菌感染的辅助用药。
【不良反应】主要有恶心、付账、腹泻等胃肠道症状及头痛、头昏、嗜睡等神经系统症状;此外,可见口干、肌肉、关节疼痛。偶有皮疹、外周神经炎,阳痿、男性乳房女性化,白细胞减少溶血性疾病等。
【药物相互作用】本药为肝药酶抑制剂,可延长双香豆素、华法林、苯妥英钠、地西泮等药的半衰期,使代谢减慢。
二、【国内外研究现状】
我国从1992年开始仿制生产奥美拉唑原料药及奥美拉唑胶囊剂。具不完全统计,除从瑞典阿斯特拉公司和无锡阿斯特拉、意大利、日本武田进口奥美拉唑原料药及制剂洛赛克外,从1992年到1997年我国批准生产奥美拉唑原料药有金华制药厂等6家制药厂,但原药产量非常少;批准生产奥美拉唑制剂的有常州四厂、金华制药厂等13家以上;其剂型有胶囊剂、注射剂、肠溶片剂等三个剂型。
总观分析,尽管我国批准生产奥美拉唑原料药及制剂的药厂有20余家,但原料药及制剂的生产并没有形成规模和优势。具不完全统计,真正在市场有产品销售的只有五家(无锡阿斯特拉、锦州第一药厂、常州四厂、海南三叶、佛山康宝顺)。众多厂家大都是从西班牙和意大利等国进口原料进行分装成制剂。由于该药的生产工艺较复杂,收率低、成本高,三废难处理等因素影响,故原料药产量少、剂型也少,因而医药市场被阿斯特拉制药公司和无锡阿斯特拉的洛赛克所控制。
当前国际上,雷尼替丁和奥美拉唑之间的竞争,是许多生产雷尼替丁药厂,除了将其改成OTC药物外还在研究开发新剂型和新适应症。
无
三、【合成路线及选择】
奥美拉唑(7-1)为苯并咪唑类化合物,结构上可分为苯并咪唑和取代吡啶两部分,亚黄酰基由硫醚氧化而成,可在最后一步反应中进行。根据连接苯并咪唑和取代吡啶两部分的甲硫基构建方式的不同,有以下四种合成途径。
(一)【5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(6)与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧
基吡啶盐酸盐(7)反应】
这条路线的核心问题是合成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)两个关键中间体。
1)、【5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的合成】
以对氨基苯甲醚(7-9)为原料,经氨基保护和硝化生成4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺
(7-10),脱保护得到4-甲氧基-2-硝基苯胺(7-11),再用SnCl2/HCl、Fe/HCl法或催化氢化等方法还原硝基,生成4-甲氧基苯二胺(7-12)。形成咪唑环的三种方法如下 (1
)
无
反应条件温和,工艺成熟,是国内厂家生产奥美拉唑(7-1)采用的方法。
(2)【4-甲氧基-2-硝基苯胺(7-11)与Zn/HCl/CS2作用,在50~550C条件下反应4h,
硝基还原和环化“一勺烩”得到(7-6)
】
反应条件温和,收率高(94%),有很高的实用价值。
(3
)
两步反应总收率可达65%,由于异硫氰酸烯丙酯或异硫氰酸苯酯来源困难,大量制备受
到限制。
2)、【2-氯氧基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成】
现有两条路线合成2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7),分别以2,3,5-
三甲基吡啶(7-14)和3,5-二甲基吡啶(7-15)为起始原料。 (1)
无
这是工业生产奥美拉唑(7-1)采用的路线。
(2)
这条路线曾是工业采用的方法,在2,3,5-三甲基吡啶(7-14)的来源得到解决后,
这条路线已逐渐被路线(1)代替。由3,5—二甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物(7-20)生成(7-18)这步反应收率低,仅为40%,这是此路线的不足之处。
3)、【奥美拉唑的合成】
5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯氧基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸
盐(7-7)在碱性条件下,发生Williams反应,生成硫醚(7-8)。间吕国阳苯甲酸(MCPBA)和高碘酸钠是将硫醚氧化成亚砜的常用试剂,MCPBA做氧化剂使收率在70%以上。该氧化反应没用立体选择性,所得产物为(R)-对映异构体和(S)-对映体的混合物。 此路线具有合成路线短,收率高的特点,是国内厂家生产奥美拉唑(7-1)采用的路线。
(二)、【2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反应】
2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(7-21)与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇(7-22)反应生成氧化硫醚(7-8),反应条件与路线(1)相似,但是两种原料来源困难,合成难度大,文献资料少,实用价值不大。
无
(三)、【4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反应】
在酸性条件下,4-甲氧基邻苯二胺(7-12)和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸(7-23)反应,环合生成咪唑环,在高碘酸钠作用下氧化成产物奥美拉唑(7-1),两步反应收率75%。2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸(7-3)合成路线长,制备困难,是整个路线较长,后处理麻烦,总收率低于路线(1)。
(四)、【5-甲氧基-2-甲基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应】
5—甲氧基-2-甲基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑(7-24)在丁基锂作用下,在-150C反应生成碱金属盐(7-25),再与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐(7-26)作用,生成奥美拉唑(7-1)。这条路线的特点是不使用制备困难的2-卤代吡啶,但是碱金属盐(7-25)要求在低温下进行制备,丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解,反应条件要求苛刻。
H3CO
OCH3
N
H3CO
N
3
H
2LiO
H3C
CH3
n-C4H9Li/THF
+
OCH3
NH
24
25
H3CO
N
NH
CH3
O
H33
26
【最佳合成路线】:
1
鉴于以上合成路线的可能性及存在的困难,最佳路线为以对氨基苯甲醚和以2,3,5-三甲基吡啶为起始原料,以5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-
无
甲氧基吡啶盐酸盐为关键中间体的合成工艺路线。 即:
(1)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产
(2)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产
(3)、奥美拉唑的生产
四、【生产工艺原理及其过程】
无
(一)、【5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工艺原理及其过程】 追溯求源法:
H3CO
N
SH
H3CO
NH2
NH2
H3CO
NO2
N
H
H3CO
NO2
NH
3
NH2
H3CO
NH2
合成路线:
1)、【4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备】
(1)、【工艺原理】
在硝化反应前,对氨基苯甲醚的氨基进行乙酰化保护有两个作用:一、保护氨基防止氧化反应发生,二、避免氨基在酸性条件下成铵盐。乙酰基保护的稳定性大于甲酰基,在酸性或碱性条件下水解可脱保护。用乙酸酐进行酰化,反应不可逆,乙酸酐的用量一般略高于理论量即可,并以高收率得到乙酰氨基结构。芳环上的硝基取代用硝酸做硝化剂,对于4-甲氧基乙酰苯胺,由于硝酸中存在痕量的亚硝酸,NO+对芳环做亲电取代反应,生成亚硝基化合物,最终生成亚硝酸,亚硝酸起催化作用。对于4-甲氧基乙酰苯胺,NO+进入苯环的位置有CH3O-和CH3CONH-
共同决定,二者均为邻、对位定位基,因此,4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺(7-10)是主要产物。 H3COH3CONO2HCO3 +OAcO/HHNO
NCH3NNH2 CH3HH9
10
(2)、【影响因素】
※乙酸酐作酰化剂,进行芳胺的乙酰化反应,反应温度为0-50C,反应在很短时间内即可完成,若温度过高,可能产生二乙酰化物。
※4-甲氧基乙酰苯胺在乙酸和水混合液中的溶解度低于对氨基苯甲醚(7-9),因此
无
从反应液中析出。可通过加热方式,将析出的乙酰化物溶于反应液,自然冷却下洗出的细小结晶,有利于硝化反应进行完全。
※提高硝化反应温度,有利于加快硝化反应速率。4-甲氧基乙酰苯胺的硝化反应在60-650C进行,反应时间为10min。乙酰化保护和硝化“一勺烩”反应收率为84%。 (3)、【工艺过程】
物料比 对氨基苯甲醚(9):冰乙酸:乙酸酐:浓硝酸:冰水=1:2.56:0.90:1.15:4.20
2)4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)、【工艺原理】
H3CO
H3CO
CHOOOK
11
10
NO2
ON
H
3
H3CO
KOH/HO3
NO2
NH2
(2)、【影响因素】
※Claisen碱液的配置比例为176g氢氧化钾溶于126mL水中,再加甲醇至500mL。
※反应中加水稀释反应液的目的是使水解反应完全。 (3)、【工艺过程】
重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺(
10
): Claisen碱液:水=1:1.86:1.56。
二)、【5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备】 1)、【4-甲氧基邻苯二胺的制备】
(1)、【工艺原理】
铁酸还原法还原硝基,铁生成四氧化三铁,后处理困难。SnCl2/HCl法还原中经过亚硝基化合物和羟胺等中间体。 金属金属+金属ArNO ArArAr 金属金属+H+H
ArNH2 ArNOArNOHArNOHArNOH
+H
(2)、【影响因素】
※中和速度与温度 还原反应在浓盐酸中进行,还原产物成盐酸盐溶于水中,用40%氢氧化钠水溶液调节pH值至14,4-甲氧基邻苯二胺(7-12)游离析出,注意中和速度,温度不超过400C,否则产物易氧化。但温度也不要低于200C,否则盐析出,影响萃取效果。
无
※产物4-甲氧基邻苯二胺(7-12)性质不稳定 遇空气易氧化,不宜存放,现制现用。
(3)、【工艺过程】
重量配料比为4-甲氧基-2-硝基苯胺:二氯亚锡:浓盐酸=1:4.57:7.45。
2)、【5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备】
(1)、【工艺原理】
无
(2)、【影响因素】
※原料摩尔配比为4-甲氧基邻苯二胺:二硫化碳:氢氧化钾:乙醇
=1:1.10:1.50:11.26。为使反应完全,二硫化碳和氢氧化钾稍过量,乙醇过量较多。乙醇及参与反应又做溶剂。
※产物5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)呈酸性,反应中生成钠盐溶于乙醇
无
和水,后处理时,滴加乙酸至产物游离析出。
※反应中产生硫化氢,需用碱性水溶液吸收尾气。 (3)、【工艺过程】
重量配料比为4-甲氧基邻苯二胺:二硫化碳:氢氧化钾:95%乙醇=1:0.68:0.74:4.00。
(二)、【2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理及其过程】
一)、【4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备】 1)、【2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备】
(1)、【工艺原理】
(2)、【影响因素】
※过氧乙酸和过氧化氢均为弱氧化剂,需要较强的反应条件,因此氧化反应温度80-900C,反应时间24h。在这样的反应条件下,2,3,5-三甲基吡啶(7-14)仅发生N-氧化,吡啶环和吡啶环上甲基的性质稳定。
※后处理时,用40%氢氧化钠调节pH值至14,可将残余的乙酸成盐溶于水,从而与氧化产物分离。 (3)、【工艺过程】
重量配料比为2,3,5-三甲基吡啶:30%双氧水:冰乙酸=1:1.41:3.16。
无
2)、【4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备】
(1)、【工艺原理】
HNO3+2H2SO4=NO2++H3O++2HSO4-
(2)、【影响因素】
※提高温度,硝化反应速率加快。但是随着反应温度提高,氧化、断键、多硝化和硝基置换等副反应也有可能增加。硝化反应为放热反应,反应活性高的化合物硝化时,短时间内放出大量的热,如果不及时冷却,热量积累,促使温度骤然上升,引发热分解等副反应。
※使用混酸做硝化剂时,使用DVS表示硫酸中硝酸及水分含量和硝酸与被硝化物的配比之间的关系。一般DVS值越高,硝化能力越强。2,3,5--三甲基吡啶-N-氧化物(7-16)的硝化反应中,DVS=56.21/[13.94+(29.85/5.61×18/63)]=3.64 (3)、【工艺过程】
重量配料比为2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:浓硫酸:硝酸=1:4.95:3.68。
3)、【4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备】
(1)、【工艺原理】
(2)、【影响因素】
※4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(7-17)与甲醇钠的摩尔配比为1:1.5,通过增加甲醇钠的配比,提高4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(7-17)的转化率。 (3)、【工艺过程】
重量配料比为4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:甲醇钠:无水甲醇=1:0.49:4.23。
无
二)、【2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备】
无
1)、【3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备】
(1)、【工艺原理】
(2)、【影响因素】
※重排反应温度为1100C低于乙酸酐的沸点,目的在于防止乙酸酐分解。水解反应在氢氧化钠水溶液中进行,回流3h,是反应完全。
※重排反应为无水操作,微量的水对脱质子反应不利,可阻断重排反应的进行。 ※重排反应中乙酸酐具有反应物和反应溶剂双重作用,将过量的乙酸酐回收套用,可降低成本。 (3)、【工艺过程】
重量配料比为4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:乙酸酐:氢氧化钠:甲醇:水=1:3.23:0.72:2.36:1.50。
2)、【2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备】
(1)、【工艺原理】
无
(2)、【影响因素】
※生成氯化亚硫酸酯的反应是一个放热反应,因此温度控制在00C以下;室温进行氯代反应。
※二氯亚砜和氯化亚硫酸酯遇水分解,应注意无水操作。 (3)、【工艺过程】
重量配料比为3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶:二氯亚砜:氯仿=1:2.47:19.00。
(三)、【奥美拉唑的生产工艺原理及其过程】
无
1)、【5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑的制备】
(1)、【工艺原理】
(2)、【影响因素】
※氢氧化钠与两个反应物的摩尔配比为1.1:1:1,碱略过量,可使硫醇完全转化为硫醇钠。
※甲醇与水混合溶剂,对5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2硫醇(7-6)和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧吡啶盐酸盐(7-7)均有良好的溶解度,有利于反应的进行。
※粗产品可不经提纯直接参加下一步反应。 (3)、【工艺过程】
重量配料比为5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2硫醇:2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧吡啶盐酸盐:氢氧化钠:甲醇:水=1:1.23:0.50:1.76:1.78。
2)、【奥美拉唑的制备】
(1)、【工艺原理】
(2)、【影响因素】
MCPBA与氧化硫醚(7-8)的摩尔比为1:1,MCPBA用量不足,氧化不完全,产物中可能含有氧化硫醚(7-8);MCPBA用量大于1当量,产物中可能含有过氧化产物砜(7-27)或吡啶N-氧化物(7-28),这些副产物性质与奥美拉唑(7-1)相近,难于分离。
无
MCPBA与氧化硫醚(7-8)在氯仿中均有一定的溶解度,因为氯仿可充当反应溶剂。 产物易氧化分解,应避光于干燥阴凉处存放,分解产物为(7-29)和(7-30)。奥美拉唑(7-1)纯化不能采用加热重结晶的方法。
(3)、【工艺过程】
重量配料为5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑:间氯过氧苯甲酸:氯仿=1:0.52:26.06。
五、【“三废”处理及综合利用】
溶剂的回收和套用
1、本合成工艺中,酸性、碱性废水较多,将各步反应的废水合并,中和至规定的pH值,静置、沉淀后,排放入厂总废水管道。
2、反应中生成硫化氢气体,用浓碱液吸收、处理。反应式为:
H2S+NaOH→Na2S+H2O
3、本工艺中使用的有机溶剂如:氯仿、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等均可回收,并返回系统套用。
4、回收溶剂的残渣量较少,集中一定量后焚烧处理。 5、氯仿、乙酸乙酯和乙腈的回收方法:
将氯仿或乙酸乙酯用水洗涤至中性,分去水层,然后常压蒸馏。回收氯仿时,收集60-620C馏分套用,回收乙酸乙酯时,收集76-780C馏分套用,回收乙腈时,收集81-830C馏分套用。
6、甲醇、乙醇和异丙醇的回收方法:
将甲醇、乙醇或异丙醇溶液,用分馏塔蒸馏。回收甲醇时,收集64-650C馏分套用,回收乙醇时,收集78-790C馏分套用。
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