奥美拉唑的生产工艺研究

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奥美拉唑的生产工艺研究

姓名：张晓 学号：180112009052

一、 【概述】

1、【名称与结构】 【名称】：奥美拉唑（Omeprazple）,又名洛赛克（Losec）或亚砜咪唑（Moprial）； 【化学名称】：（R，S）为5-甲氧基-2-（4-甲氧基-2-吡啶-2-基-甲基氧硫基）苯并咪唑， 【英文化学名】：[(R，S)-5-methoxy-2-（4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridylmethyl(Sulfinyl)

—benzimidazole]

【结构】：

2、【理化性质】

本品为白色或类白色晶体，mp.1560C；溶于二氯甲烷、DMF，微溶于水、乙醇和甲醇，易溶于氢氧化钠和氢氧化钾稀水溶液。具弱碱性和弱酸性，国外有奥美拉唑钠盐供药用。在水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存。制剂为有肠溶衣的胶囊。在276nm和305nm的波长处有最大吸收（0.1mol/L氢氧化钠溶液，20ug/mL）。

奥美拉唑口服后在十二指肠吸收，可选择性地聚集在胃壁细胞的酸性环境中，在壁细胞中可存留24h,因而其作用持久。即使血药浓度水平低到不能被检出，仍能发挥作用。

奥美拉唑在体内的代谢较复杂，代谢产物多。奥美拉唑能使十二指肠溃疡较快愈合，治愈率较高。对用Cimetidine或Ranitidine无效的卓-艾综合征也有效。一般认为比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。在世界抗溃疡药物市场中越居首位，超过了原排名的第一的Ranitidine。

奥美拉唑的化学结构由苯并咪唑环，吡啶环和连结这两个环系的亚磺酰基构成。因亚砜上的硫有活性，药用其外消旋体。现有单一光学活性体S体，名为吡帕拉唑，气其吸收比奥美拉唑快，可更快的缓解症状。S异构体在体内不易被代谢，首过效应小，生物利用度高，作用时间较长，活性更好。恰逢2000年，奥美拉唑专利到期，其S异构体被命名为埃索美拉唑，于2000年和2001年分别在欧洲和美国上市。

特性奥美拉唑为苯并眯唑的取代物，pKa值 (弱酸性或弱碱性药物溶液在50 解离时的pH 值) 大约4。口服后在小肠内迅速吸收，20分钟可达到高

峰浓度。血浆中半

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衰期约3O分钟。许多因素对奥美拉唑抑制胃酸分泌的选择性起作用，当pH 为中性或 稍偏碱性时， 奥美拉唑极为稳定，半衰期约l7小时， 当pH 接近胃浓的酸度(pH=1)时，则非常不稳 定， 半衰期倪2分钟[Il 。因此奥美拉唑的分解与泌酸腺体内的酸度，即泌酸腺体的刺激程度呈函数荧系例。

3、【药理作用】

【药效学】本药口服生物利用度为35%。1~3h达Cmax。重复用药，可能因为胃内H+降低，使生物利用度吃增为60%。血浆蛋白结合率为95%，该药在体内的代谢产物仍有活性，80%代谢产物由尿排出，其余随粪排出。

【作用与用途】本药为脂溶性质子泵抑制剂，呈弱碱性。口服后，可浓集于壁细胞分泌小管周围转变为有活性的次磺酰胺衍生物。其硫原子与H+,K+—ATP酶上的巯基结合，使H+泵失活，减少胃酸分泌。本药对基础胃酸分泌和由组胺、促胃液素、食物引起的胃酸分泌均有强大的抑制作用。本药还能增加胃粘膜血流量，同时具有抑制胃蛋白酶分泌和抗幽门螺旋菌的作用，有利于溃疡病的治疗。连续用药4周，溃疡愈合率达90%。与H2受体阻断药相比，本药疗效显著，治愈率高，复发率低，H2受体阻断药无效时，本药仍有效。

本药也可用于卓-艾综合征的治疗，该病是由位于胰腺或胰腺外的胰瘤分泌大量促胃液素所致。临床特征是胃酸分泌过多，重症消化性溃疡，血血清促胃液素水平显著升高。抑制胃酸分泌是控制此病的有效方法。此外，尚可作为治疗幽门螺旋杆菌感染的辅助用药。

【不良反应】主要有恶心、付账、腹泻等胃肠道症状及头痛、头昏、嗜睡等神经系统症状；此外，可见口干、肌肉、关节疼痛。偶有皮疹、外周神经炎，阳痿、男性乳房女性化，白细胞减少溶血性疾病等。

【药物相互作用】本药为肝药酶抑制剂，可延长双香豆素、华法林、苯妥英钠、地西泮等药的半衰期，使代谢减慢。

二、【国内外研究现状】

我国从1992年开始仿制生产奥美拉唑原料药及奥美拉唑胶囊剂。具不完全统计，除从瑞典阿斯特拉公司和无锡阿斯特拉、意大利、日本武田进口奥美拉唑原料药及制剂洛赛克外，从1992年到1997年我国批准生产奥美拉唑原料药有金华制药厂等6家制药厂，但原药产量非常少；批准生产奥美拉唑制剂的有常州四厂、金华制药厂等13家以上；其剂型有胶囊剂、注射剂、肠溶片剂等三个剂型。

总观分析，尽管我国批准生产奥美拉唑原料药及制剂的药厂有20余家，但原料药及制剂的生产并没有形成规模和优势。具不完全统计，真正在市场有产品销售的只有五家（无锡阿斯特拉、锦州第一药厂、常州四厂、海南三叶、佛山康宝顺）。众多厂家大都是从西班牙和意大利等国进口原料进行分装成制剂。由于该药的生产工艺较复杂，收率低、成本高，三废难处理等因素影响，故原料药产量少、剂型也少，因而医药市场被阿斯特拉制药公司和无锡阿斯特拉的洛赛克所控制。

当前国际上，雷尼替丁和奥美拉唑之间的竞争，是许多生产雷尼替丁药厂，除了将其改成OTC药物外还在研究开发新剂型和新适应症。

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三、【合成路线及选择】

奥美拉唑（7-1）为苯并咪唑类化合物，结构上可分为苯并咪唑和取代吡啶两部分，亚黄酰基由硫醚氧化而成，可在最后一步反应中进行。根据连接苯并咪唑和取代吡啶两部分的甲硫基构建方式的不同，有以下四种合成途径。

（一）【5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧

基吡啶盐酸盐（7）反应】

这条路线的核心问题是合成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7-7）两个关键中间体。

1）、【5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的合成】

以对氨基苯甲醚（7-9）为原料，经氨基保护和硝化生成4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺

（7-10），脱保护得到4-甲氧基-2-硝基苯胺（7-11），再用SnCl2/HCl、Fe/HCl法或催化氢化等方法还原硝基，生成4-甲氧基苯二胺（7-12）。形成咪唑环的三种方法如下 （1

）

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反应条件温和，工艺成熟，是国内厂家生产奥美拉唑（7-1）采用的方法。

（2）【4-甲氧基-2-硝基苯胺（7-11）与Zn/HCl/CS2作用，在50~550C条件下反应4h,

硝基还原和环化“一勺烩”得到（7-6）

】

反应条件温和，收率高（94%），有很高的实用价值。

（3

）

两步反应总收率可达65%，由于异硫氰酸烯丙酯或异硫氰酸苯酯来源困难，大量制备受

到限制。

2)、【2-氯氧基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成】

现有两条路线合成2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7-7），分别以2,3,5-

三甲基吡啶（7-14）和3,5-二甲基吡啶（7-15）为起始原料。 （1）

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这是工业生产奥美拉唑（7-1）采用的路线。

（2）

这条路线曾是工业采用的方法，在2,3,5-三甲基吡啶（7-14）的来源得到解决后，

这条路线已逐渐被路线（1）代替。由3,5—二甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物（7-20）生成（7-18）这步反应收率低，仅为40%，这是此路线的不足之处。

3）、【奥美拉唑的合成】

5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（7-6）与2-氯氧基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸

盐（7-7）在碱性条件下，发生Williams反应，生成硫醚（7-8）。间吕国阳苯甲酸（MCPBA）和高碘酸钠是将硫醚氧化成亚砜的常用试剂，MCPBA做氧化剂使收率在70%以上。该氧化反应没用立体选择性，所得产物为（R）-对映异构体和（S）-对映体的混合物。 此路线具有合成路线短，收率高的特点，是国内厂家生产奥美拉唑（7-1）采用的路线。

（二）、【2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反应】

2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑（7-21）与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇（7-22）反应生成氧化硫醚（7-8），反应条件与路线（1）相似，但是两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用价值不大。

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（三）、【4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反应】

在酸性条件下，4-甲氧基邻苯二胺（7-12）和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸（7-23）反应，环合生成咪唑环，在高碘酸钠作用下氧化成产物奥美拉唑（7-1），两步反应收率75%。2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸（7-3）合成路线长，制备困难，是整个路线较长，后处理麻烦，总收率低于路线（1）。

（四）、【5-甲氧基-2-甲基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应】

5—甲氧基-2-甲基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑（7-24）在丁基锂作用下，在-150C反应生成碱金属盐（7-25），再与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐（7-26）作用，生成奥美拉唑（7-1）。这条路线的特点是不使用制备困难的2-卤代吡啶，但是碱金属盐（7-25）要求在低温下进行制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解，反应条件要求苛刻。

H3CO

OCH3

N

H3CO

N

3

H

2LiO

H3C

CH3

n-C4H9Li/THF

+

OCH3

NH

24

25

H3CO

N

NH

CH3

O

H33

26

【最佳合成路线】：

1

鉴于以上合成路线的可能性及存在的困难，最佳路线为以对氨基苯甲醚和以2,3,5-三甲基吡啶为起始原料，以5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-

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甲氧基吡啶盐酸盐为关键中间体的合成工艺路线。 即：

（1）、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产

（2）、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产

（3）、奥美拉唑的生产

四、【生产工艺原理及其过程】

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（一）、【5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工艺原理及其过程】 追溯求源法：

H3CO

N

SH

H3CO

NH2

NH2

H3CO

NO2

N

H

H3CO

NO2

NH

3

NH2

H3CO

NH2

合成路线：

1）、【4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备】

（1）、【工艺原理】

在硝化反应前，对氨基苯甲醚的氨基进行乙酰化保护有两个作用：一、保护氨基防止氧化反应发生，二、避免氨基在酸性条件下成铵盐。乙酰基保护的稳定性大于甲酰基，在酸性或碱性条件下水解可脱保护。用乙酸酐进行酰化，反应不可逆，乙酸酐的用量一般略高于理论量即可，并以高收率得到乙酰氨基结构。芳环上的硝基取代用硝酸做硝化剂，对于4-甲氧基乙酰苯胺，由于硝酸中存在痕量的亚硝酸，NO+对芳环做亲电取代反应，生成亚硝基化合物，最终生成亚硝酸，亚硝酸起催化作用。对于4-甲氧基乙酰苯胺，NO+进入苯环的位置有CH3O-和CH3CONH-

共同决定，二者均为邻、对位定位基，因此，4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（7-10）是主要产物。 H3COH3CONO2HCO3 +OAcO/HHNO

NCH3NNH2 CH3HH9

10

（2）、【影响因素】

※乙酸酐作酰化剂，进行芳胺的乙酰化反应，反应温度为0-50C，反应在很短时间内即可完成，若温度过高，可能产生二乙酰化物。

※4-甲氧基乙酰苯胺在乙酸和水混合液中的溶解度低于对氨基苯甲醚（7-9），因此

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从反应液中析出。可通过加热方式，将析出的乙酰化物溶于反应液，自然冷却下洗出的细小结晶，有利于硝化反应进行完全。

※提高硝化反应温度，有利于加快硝化反应速率。4-甲氧基乙酰苯胺的硝化反应在60-650C进行，反应时间为10min。乙酰化保护和硝化“一勺烩”反应收率为84%。 （3）、【工艺过程】

物料比 对氨基苯甲醚（9）：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1：2.56：0.90：1.15：4.20

2)4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 （1）、【工艺原理】

H3CO

H3CO

CHOOOK

11

10

NO2

ON

H

3

H3CO

KOH/HO3

NO2

NH2

（2）、【影响因素】

※Claisen碱液的配置比例为176g氢氧化钾溶于126mL水中，再加甲醇至500mL。

※反应中加水稀释反应液的目的是使水解反应完全。 （3）、【工艺过程】

重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（

10

）: Claisen碱液：水=1:1.86:1.56。

二）、【5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备】 1)、【4-甲氧基邻苯二胺的制备】

（1）、【工艺原理】

铁酸还原法还原硝基，铁生成四氧化三铁，后处理困难。SnCl2/HCl法还原中经过亚硝基化合物和羟胺等中间体。 金属金属+金属ArNO ArArAr 金属金属+H+H

ArNH2 ArNOArNOHArNOHArNOH

+H

（2）、【影响因素】

※中和速度与温度 还原反应在浓盐酸中进行，还原产物成盐酸盐溶于水中，用40%氢氧化钠水溶液调节pH值至14,4-甲氧基邻苯二胺（7-12）游离析出，注意中和速度，温度不超过400C，否则产物易氧化。但温度也不要低于200C，否则盐析出，影响萃取效果。

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※产物4-甲氧基邻苯二胺（7-12）性质不稳定 遇空气易氧化，不宜存放，现制现用。

（3）、【工艺过程】

重量配料比为4-甲氧基-2-硝基苯胺：二氯亚锡：浓盐酸=1:4.57:7.45。

2）、【5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备】

（1）、【工艺原理】

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（2）、【影响因素】

※原料摩尔配比为4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：氢氧化钾：乙醇

=1:1.10:1.50:11.26。为使反应完全，二硫化碳和氢氧化钾稍过量，乙醇过量较多。乙醇及参与反应又做溶剂。

※产物5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（7-6）呈酸性，反应中生成钠盐溶于乙醇

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和水，后处理时，滴加乙酸至产物游离析出。

※反应中产生硫化氢，需用碱性水溶液吸收尾气。 （3）、【工艺过程】

重量配料比为4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：氢氧化钾：95%乙醇=1:0.68:0.74:4.00。

（二）、【2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理及其过程】

一）、【4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备】 1）、【2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备】

（1）、【工艺原理】

（2）、【影响因素】

※过氧乙酸和过氧化氢均为弱氧化剂，需要较强的反应条件，因此氧化反应温度80-900C，反应时间24h。在这样的反应条件下，2,3,5-三甲基吡啶（7-14）仅发生N-氧化，吡啶环和吡啶环上甲基的性质稳定。

※后处理时，用40%氢氧化钠调节pH值至14，可将残余的乙酸成盐溶于水，从而与氧化产物分离。 （3）、【工艺过程】

重量配料比为2,3,5-三甲基吡啶：30%双氧水：冰乙酸=1:1.41:3.16。

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2）、【4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备】

（1）、【工艺原理】

HNO3+2H2SO4=NO2++H3O++2HSO4-

(2)、【影响因素】

※提高温度，硝化反应速率加快。但是随着反应温度提高，氧化、断键、多硝化和硝基置换等副反应也有可能增加。硝化反应为放热反应，反应活性高的化合物硝化时，短时间内放出大量的热，如果不及时冷却，热量积累，促使温度骤然上升，引发热分解等副反应。

※使用混酸做硝化剂时，使用DVS表示硫酸中硝酸及水分含量和硝酸与被硝化物的配比之间的关系。一般DVS值越高，硝化能力越强。2,3,5--三甲基吡啶-N-氧化物（7-16）的硝化反应中，DVS=56.21/[13.94+(29.85/5.61×18/63)]=3.64 (3)、【工艺过程】

重量配料比为2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物：浓硫酸：硝酸=1:4.95：3.68。

3）、【4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备】

（1）、【工艺原理】

（2）、【影响因素】

※4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（7-17）与甲醇钠的摩尔配比为1:1.5，通过增加甲醇钠的配比，提高4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（7-17）的转化率。 （3）、【工艺过程】

重量配料比为4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物：甲醇钠：无水甲醇=1:0.49:4.23。

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二）、【2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备】

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1）、【3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备】

（1）、【工艺原理】

（2）、【影响因素】

※重排反应温度为1100C低于乙酸酐的沸点，目的在于防止乙酸酐分解。水解反应在氢氧化钠水溶液中进行，回流3h，是反应完全。

※重排反应为无水操作，微量的水对脱质子反应不利，可阻断重排反应的进行。 ※重排反应中乙酸酐具有反应物和反应溶剂双重作用，将过量的乙酸酐回收套用，可降低成本。 （3）、【工艺过程】

重量配料比为4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物：乙酸酐：氢氧化钠：甲醇：水=1:3.23:0.72:2.36:1.50。

2）、【2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备】

（1）、【工艺原理】

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（2）、【影响因素】

※生成氯化亚硫酸酯的反应是一个放热反应，因此温度控制在00C以下；室温进行氯代反应。

※二氯亚砜和氯化亚硫酸酯遇水分解，应注意无水操作。 （3）、【工艺过程】

重量配料比为3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶：二氯亚砜：氯仿=1:2.47：19.00。

（三）、【奥美拉唑的生产工艺原理及其过程】

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1）、【5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑的制备】

（1）、【工艺原理】

（2）、【影响因素】

※氢氧化钠与两个反应物的摩尔配比为1.1:1:1，碱略过量，可使硫醇完全转化为硫醇钠。

※甲醇与水混合溶剂，对5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2硫醇（7-6）和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧吡啶盐酸盐（7-7）均有良好的溶解度，有利于反应的进行。

※粗产品可不经提纯直接参加下一步反应。 （3）、【工艺过程】

重量配料比为5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2硫醇：2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧吡啶盐酸盐：氢氧化钠：甲醇：水=1:1.23:0.50:1.76:1.78。

2）、【奥美拉唑的制备】

（1）、【工艺原理】

（2）、【影响因素】

MCPBA与氧化硫醚（7-8）的摩尔比为1:1，MCPBA用量不足，氧化不完全，产物中可能含有氧化硫醚（7-8）；MCPBA用量大于1当量，产物中可能含有过氧化产物砜（7-27）或吡啶N-氧化物（7-28），这些副产物性质与奥美拉唑（7-1）相近，难于分离。

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MCPBA与氧化硫醚（7-8）在氯仿中均有一定的溶解度，因为氯仿可充当反应溶剂。 产物易氧化分解，应避光于干燥阴凉处存放，分解产物为（7-29）和（7-30）。奥美拉唑（7-1）纯化不能采用加热重结晶的方法。

（3）、【工艺过程】

重量配料为5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑：间氯过氧苯甲酸：氯仿=1:0.52:26.06。

五、【“三废”处理及综合利用】

溶剂的回收和套用

1、本合成工艺中，酸性、碱性废水较多，将各步反应的废水合并，中和至规定的pH值，静置、沉淀后，排放入厂总废水管道。

2、反应中生成硫化氢气体，用浓碱液吸收、处理。反应式为：

H2S+NaOH→Na2S+H2O

3、本工艺中使用的有机溶剂如：氯仿、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等均可回收，并返回系统套用。

4、回收溶剂的残渣量较少，集中一定量后焚烧处理。 5、氯仿、乙酸乙酯和乙腈的回收方法：

将氯仿或乙酸乙酯用水洗涤至中性，分去水层，然后常压蒸馏。回收氯仿时，收集60-620C馏分套用，回收乙酸乙酯时，收集76-780C馏分套用，回收乙腈时，收集81-830C馏分套用。

6、甲醇、乙醇和异丙醇的回收方法：

将甲醇、乙醇或异丙醇溶液，用分馏塔蒸馏。回收甲醇时，收集64-650C馏分套用，回收乙醇时，收集78-790C馏分套用。

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/zfo4.html