浅谈中药注射剂的制备、其问题及应对对策

药剂学期末考试论文

浅谈中药注射剂的制备、其问题及应对对策

陈鹏

化工与制药专业 化药4班 120150091

指导老师 林贝

摘 要

近年来中药注射剂的发展面临着很大的问题，中药注射剂的安全性等不断出现的问题引起了社会广泛的关注，中药注射剂未来发展过程中亟待解决的问题值得我们思考，本文从中药注射剂存在的问题出发，浅谈中药注射剂的制备，及其出现的问题的原因与解决问题的对策。

关键词:中药注射剂 制备工艺 问题 对策

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中药注射剂系指中药材经提取、纯化后制成的供注入人体的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂[1]。主要有溶液犁注射剂(含水针和静脉注射剂)、注射用粉针和冻干制品、注射用混悬剂和注射用乳剂[2]。中药注射剂是随着现代科学技术发展而产生的中药新剂型，目前已有国家标准的中药制剂已达105 种[3]。中药注射剂是近几十年中国传统医药与现代医药理论、技术结合的产物，在我国传统医药发展史上具有里程碑的意义。中药注射剂既有中药多靶点、多路径起效的作用特点，又有注射给药生物利用度高的优势，特别在治疗心血管疾病、肿瘤、感染等方面优势显著[4]，尤其对抗药性病原微生物具有特殊功用[5]，如对变型很快的感冒病毒而言，单一结构的化学合成药物有效性保留时间一般为2～5 年，而双黄连注射剂却能一直保持稳定的有效率。然而, 由于中药注射剂在原料、生产工艺、质量控制等方面存在一些技术瓶颈没有解决, 因此,还存在一些问题。

1.注射剂生产制备

（一） 注射剂车间的设计要求

1．位置选择 注射剂车间必须建立在整洁的环境中，周围的地面、路面及运输等不应对注射剂生产造成污染。

2．洁净厂房（室）设计要求 注射剂生产车间按生产工艺及产品质量要求可分为一般生产区、控制区、洁净区、无菌区。一般生产区无空气洁净度要求，控制区的洁净度要求为10万级，洁净区的洁净度要求为1万级，无菌区的洁净度要求为100级。人流物流应分开，防止交叉污染。

（二）注射剂的生产管理：按GMP要求必须有生产质量管理文件。

生产管理文件包括：1、工艺规程； 2、标准操作规程； 3、批生产记

干燥或灭菌 灌封 灭菌、检漏 滤过 灯检 洗涤 注射用水 配液 印字、包装 安瓶 纯化水 原辅料 入库 2

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录等。

（三） 注射剂的容器

注射器的容器有中性玻璃制成的安瓿、抗生素小瓶（西林瓶）、输液瓶等，也有用无毒聚氯乙烯，聚乙烯、聚丙烯等塑料制成的容器。

易折安瓿有两种，即色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。

硬质中性玻璃是低硼硅酸盐玻璃，化学稳定性高，耐热压灭菌性好，适用作中性或弱酸性注射液的容器，多数安瓿用无色玻璃制成，有利于检查药液澄明度。 安瓿的质量要求：

①、安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质及变质情况； ②、应具有低的膨胀系数，耐热性好，以耐受在热压灭菌时产生的热冲击； ③、要有足够的物理强度以耐受热压灭菌时所产生的较高的压力差； ④、应具有高度的化学稳定性,不改变药液的pH值,不易被药液所腐蚀； ⑤、熔点较低,易于熔封; ⑥、不得有气泡、麻点和砂粒。

一般采用120-140℃烘箱干燥，目的是为了防止残留的水稀释注射液并杀死细菌及热原。大量生产多用隧道式红外线烘箱，隧道内平均温度约200℃。 用于盛装无菌操作的药液或低温灭菌制品的安瓿，须用180℃/1.5小时干热灭菌或160-170℃/2-4小时，或在隧道内350℃/5min。

灭菌的安瓿应在24小时内使用，医学教育|网搜集整理存放柜应有净化空气保护。

（四）注射剂的配制

1、原辅料的质量要求与投料量计算

供注射用的原辅料，应符合“注射用”规格，并经化验合格方能投料；辅料应符合药用标准，若有注射用规格，应选用注射用规格。

配液时应按处方规定和原辅料化验测定的含量结果计算出每种原辅料的投料量，并应二人核对。药物含结晶水应注意处方是否要求换算成无水药物的用量。生产中改换原辅料的生产厂家时，甚至对于同一厂的不同批号的产品，在生产前均应作小样试验。

在投料之前，应根据处方规定用量、原料实际含量、成品含量及损耗等计算所有成分的实际投料量。

原料实际用量＝原料理论用量×成品标示量／原料实际含量 原料理论用量＝实际配液数×成品含量％

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实际配液数＝实际灌装数＋实际灌装时损耗量 2、配制用具的选择与处理

配液用的器具均应用化学稳定性好的材料制成，常用的有玻璃、不锈钢、耐酸碱搪瓷或无毒聚氯乙烯桶等。铝制品不宜选用。大量生产可选用夹层的不锈钢锅，并装有搅拌器。

供配制用的所有器具使用前须用新鲜注射用水烫洗或灭菌后备用，胶管、胶塞先用肥皂水浸泡并充分搓揉以除去管内的附着物，再用饮用水揉搓冲洗，洗去碱液，再用注射用水加热煮沸15分钟，然后冲洗干净备用。广口容器可用擦有肥皂并搓成泡沫的纱布擦洗，不要直接用肥皂擦器壁，以免肥皂进入孔隙，难以洗净，再依次用饮用水、注射用水洗净备用。 3、药液配制方法

（1）稀配法：凡原料质量好，药液浓度不高或配液量不大时，常用稀配法，即一次配成所需的浓度。

（2）浓配法：当原料质量较差，则常采用浓配法，医学`教育网搜集整理即将全部原辅料加入部分溶媒中配成水溶液，经加热或冷藏、过滤等处理后，根据含量测定结果稀释至所需浓度。溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去；原料药质量差或药液不易滤清时，可加入配液量0.02-1%针用一级活性炭，煮沸片刻，放冷至50℃再脱炭过滤。另外，活性炭在微酸性条件下吸附作用强，在碱性溶液中有时出现脱吸附，反而使药液中杂质增加。

若为油溶液，注射用油应在用前经150-160℃/1-2小时干热灭菌后冷却待用。

配制应在洁净的环境中进行，一般不要求无菌；配好后，应进行半成品质量检查，包括pH、含量等，合格后才能滤过。

2.存在的问题 2.1 安全性间题

近年来, 随着中药注射剂在临床的广泛应用,不良反应病例报道逐渐增多,有些品种的不良反应的确比较严重,在社会上造成了极大的反响。国家食品药品监督管理局从2001年11月以来共发布了11期《药品不良反应信息通报》,通报有较明显不良反应的中药品种共有12个(或类),其中中药注射剂品种就有8个(类),占66.7 % 。已经通报的品种包括清开灵注射液、双黄连注射液、葛根素注射液、

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羲术油注射液、莲必治注射液、鱼腥草注射液、穿珑宁注射液、参麦注射液。中药注射剂的不良反应多为过敏反应,发生速度较快,病情发展迅速,容易造成死亡。例如,国家药品不良反应监侧中心从1988-2006年共收到鱼腥草注射液等含鱼腥草的7个注射剂品种的不良反应报告病例5000多例,其中有严重不良反应者222例,死亡35例[6]。中药注射剂安全性问题不仅给患者的健康和生命带来危害,还造成广泛的社会影响,对中医药行业造成巨大的冲击,并影响社会稳定。例如:鱼腥草注射液等7个品种被叫停以后,有190余家生产企业受到牵连。这7个品种的年产值高达85亿元,从药材种植、加工,注射剂制药、销售等环节,整个产业链约100亿元, 因此这一事件造成的经济损失是巨大的。同时,有大约4万产业工人面临失业,约10万药农失去经济来源,其带来社会问题也是及其严重的。更为严重的后果是,少数中药注射剂品种的安全性事件波及到了整个中药注射剂行业,诱发了人们对中药的信任危机, 并且这种信任危机正在逐渐蔓延,甚至有人提出要废除中医药。因此,中药注射剂的安全性问题解决对于保障人民用药安全、促进中药行业的健康发展和维护社会稳定具有重要意义。 2.2 药材原料对中药注射剂的安全性影响大

药材是生产中药注射剂的源头,源头质量关如果出现问题,将很难保证中间体和终产品的质量,将对产品的安全性产生极大的影晌。由于药材质量常常受到野生与栽培、产地、环境条件、加工炮制方法、储存条件、运翰过程以及农药残留、外源性污染等多方面的影响,容易造成质量不稳定,因此,原料成为影响中药注射剂内在质量和安全性的最重要的因素之一。以鱼腥草注射液为例,鱼腥草注射液的质量标准采用部颁标准WS3-B -3264-98,该标准规定原料药材要用鲜鱼腥草[7],这就要求药材从采收到提取之间的时间严格控制,如果这个环节没有把好关,则可能造成药材发霉、变质,而带来微生物及其毒素等污染, 由此可能导致严重的不良反应。由于鲜鱼腥草主要采收季节为5-9月, 导致部分厂家在其余季节采用干鱼腥草作为原料进行注射液的生产,北方部分生产厂家也因当地无鲜鱼腥草也使用干鱼腥草投料生产。由于使用鲜、干药材的不同, 使得市场上鱼腥草注射液的质量差异较大。采用GC-MS分析了21个厂家的鱼腥草注射液指纹图谱, 结果发现,采用干草和鲜草生产的注射液的指纹图谱之间存在差异[8]。再如,复方丹参注射液中使用的药材丹参,其分布很广,有很多地区种植丹参。但是经调查发现,目前种植的丹参存在种子种苗不断退化的情况,严重影响了其内在质量,使不同产地的丹参药材质量存在很大的差异。研究显示,不同地区的丹参含丹参酮ⅡA

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的含量差别较大，有的相差达16倍;同一地区野生品种含量普遍高于栽培品种。2001年国家药监局检查全国17个中药材专业市场所经营的药材质量,结果发现,丹参栽培品质量下降,抽验35批丹参中有29批含量测定不符合规定,不合格率达83 %[9]。可见,中药注射剂的原料存在明显的质量不稳问题。要解决中药安全性问题, 首先应该从药材这一源头抓起。 2.3 刺激性问题

中药注射剂有效成分具刺激性，如黄芩巾的绿原酸、药材中的挥发油，都可对局部产生刺激作用，而引起疼痛。中药材中多量鞣质由于形成鞣酸蛋白吸收困难，因此多次注射局部组织就有可能由硬结而坏死造成无菌性炎症。 2.4 澄明度问题

中药成分复杂，在生产过程中的杂质未除净，尤其是鞣质、树脂等形成了胶体分散物，由于胶体陈化而呈现混浊或沉淀。 2.5 pH值

人体血液的pH值为7.4左右，因此要求注射液的pH值应与血液相等或接近，注射液偏酸或偏碱都会产生疼痛或组织坏死等副作用，故pH值一般列为质控必须检查的项目。上述检品经检测pH值不合格的有红花注射液、参芪扶正注射液、柴胡注射液、复方苦参注射液、清开灵注射液[10]等。 2.6 现行生产工艺和质量存在较大的问题

中药注射剂与西药注射剂最大的不同是组方、成分和生产工艺复杂。我国目前列入国家标准的中药注射剂有109种,其中有50种是复方制剂,组方在3味药以上的有34种,有的组方超过7味药、甚至多达10余味。在这些中药注射剂中,有80 %以上是在20世纪70至80年代国家实施新药审批办法以前开发的品种。由于当时管理和科技条件的限制,其生产工艺欠完善,临床疗效和安全性不能得到充分的保障。

中药注射剂的成分非常复杂,这些成分很难一一分离并鉴定清楚,哪些是有效成分, 哪些是有害成分不完全清楚,这给工艺研究带来了很大的困难。鱼腥草注射液是由鲜鱼腥草经过2次水蒸气蒸馏而得到的蒸馏液制成的,其蒸馏液含有约50种成分[11]。部颁标准规定以甲基正壬酮的含量作为含量测定标准,但只规定了含量低限,没有高限。在目前的工艺条件下,不同生产企业的产品质量差别很大。不同厂家不同批号的鱼腥草注射液,其指标成分甲基正壬酮含量、不溶性微粒、PH值、溶液颜色等均有较大差异。个别厂家产品中的甲基正壬酮含量很高[12]。

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如果甲基正壬酮含量过高,是否会对人体造成有害作用,目前未见研究报道。复方丹参注射液是由丹参和降香组成的中药复方注射剂,成分更为复杂。有人对11个厂家的不同批次产品进行观察,发现不同厂家的产品在主要成分丹参素和原儿茶醛含量上差异很大[13]。另外有人对3个不同厂家的8批复方丹参注射液进行质量检查,发现不仅仅不同厂家的产品在主要成分的含量上差异很大,同一厂家不同批号的产品主要成分的差异也较大[14]。由于其工艺比较简单、粗糙,难免混入一些杂质而致使成品容易导致不良反应。例如,蛋白和鞣酸残留就是影响复方丹参注射液安全性的一个重要因素。对不同厂家的复方丹参注射液的检查发现,有个别厂家的产品有蛋白质残留,而糕酸残留却是较普遍的现象[15]。另外,中药注射液由于澄明度差,颜色很深,往往用活性炭处理。然而,活性炭吸附可造成有效成分明显减少。目前大孔树脂在中药注射剂生产中应用较多,而树脂残留也可能造成不良反应。

中药注射剂中助溶剂和稳定剂如果使用的种类或浓度不恰当,也可能造成安全性问题。例如,根据部颁标准,鱼腥草注射液和复方丹参注射液中的聚山梨酯-80含量高达0.5%。研究表明,聚山梨酯-80在0.1%或以下时,家兔静脉注射及体外实验均不发生溶血,但达0.25%时,体外实验开始出现溶血,体内溶血现象则在静脉注射的5d后出现。另外,聚山梨酯-80存在一定的毒性,半数致死量(LD50)为5.8g·kg-1[17]。因此,鱼腥草注射液中的聚山梨酯-80需要经过研究来确定其安全浓度。葛根素由于很难溶于水,因此在葛根素注射液中添加了丙二醇,其浓度过高也会对人体产生危害。 3. 对策

3.1 加强宣传和培训

可通过发放药讯、组织学习讲座的形式，向临床医师和护士宣传中药注射剂合理使用知识，明确用药必须以药品说明书为依据，不能超范围超剂量使用。使用中药注射剂必须严格并按药品说明书规定选择适宜的溶剂，采用正确的加药方法和配制顺序，尽量做到即配即用。要按正确的操作步骤对药液进行稀释，如使用粉针时应注意先将药物充分溶解后再加入输液中，以防止溶剂环境的骤然改变引起药品成分发生沉淀等变化。一般不用0．9％氯化钠注射液或葡萄糖氯化钠注射液配液，特殊情况例外；药液的稀释度也不宜过浓；要控制好滴速，从慢滴速开始，逐步增加滴速。有些药物滴注速度应根据不同年龄患者作适当调整，如清开灵注射液儿童以20～40滴／min，而成人以4O～60滴／min为宜；一些心脑血管

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药物如葛根素注射液应尽量减慢输液速度，控制在30滴／rain。操作人员对注射剂配液前后都要进行澄明度和泄漏等质量检查，对澄明度有问题的注射剂要严格禁止使用。 3.2 注意配伍禁忌

向医生发放中药注射剂配伍禁忌表，明确中药注射剂要尽量单独给药，不宜与其他中西药物同瓶滴注。两种药品前后滴注时，中间可以用少许葡萄糖或氯化钠注射液缓冲，以免其在输液器管道或输入血管时发生配伍变化，引起不良反应。 3.3 加强对其质量标准的制定和修改

从法律、技术、管理上加强对中药注射剂质量的重视。如通过指纹图谱定性定量分析检测中药注射剂。我国目前新修订的新药含量测定要求是：以净药材为组成的注射剂所测定的指标总含量应不低于总固体量的20%，静脉注射不低于25%。这对于解决中药制剂成分清楚、疗效确切、安全可靠的要求是一个良好的开端。

3.4 原料及制剂工艺的标准化

加强对中草药GAP认证管理工作，对具体的中药注射剂制订工艺操作标准化。从而减少因原料、生产厂家、批次不同而使药品质量差异过大。 3.5 中药注射剂尽量单独使用

国内一中医院对其急诊处方调查表明只有7.25%的为单独使用，其余均与其它配伍使用，我院在使用上与次相似。这大大增加不良反应发生的概率。如确需配伍使用，输液组之间应使用中性液体间隔滴注，并在输液过程时刻观察病人的情况。

3.6 当加入到溶媒时，应考虑微粒相加成的问题

使用带过滤的注射器过滤再加入到输液，能最大限度截留不溶性微粒。

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