丙泊酚靶控输注的临床应用

丙泊酚靶控输注的临床应用

广西医科大学第一附属医院麻醉科(广西南宁，530021)

郝佳 刘敬臣

吸入麻醉药分压在肺泡和毛细血管平衡后，蒸发器设定值可成比例的反映血浆和中枢神经系统作用位点的浓度，而且呼出气药物浓度可通过监测仪测量和证实，确保药代学的准确性。最后，药物浓度可用最低肺泡有效浓度标化。然而，静脉麻醉药输注速率不能反映血药浓度，也无法实时测量血药浓度，因而药达到药代学精确性是不可能的。即使可以实时测量血药浓度，麻醉药也并无类似于MAC的标准化参数，其药效学准确性也无从谈起。由于静脉麻醉药的这一局限性，静脉麻醉药的使用受到限制，全凭静脉麻醉也受阻。为了弥补静脉麻醉药使用中的这一缺陷，目标控制输注技术便应运而生。Schwilden以BET方案为基础，于1983年首次报告运用计算机辅助指数衰减输注方式进行依托咪酯和阿芬太尼静脉麻醉[1]。1985年Alvis在BET方案的基础上，报道了基于三室药代动力学模型的目标药物浓度可调的TCI系统[2]。1986年，Maite对BET方案提出了质疑，其认为BET方案要求初始药量必须为0，而且仅适用于目标药物浓度固定的控制输注，当静脉输注给药一定时间后再调整目标药物浓度时，由于体内药物的清除和再分布，外周室与中央室之间的药物转运可对实际血药浓度产生影响。此后，Shafer采用药代动力学模型模拟实现了目标血药浓度随时可调的给药方案[3]。经过近二十年的发展，药代动力学模拟的TCI技术已渐成熟，这一技术拓宽了静脉麻醉药的使用范围，增强了静脉麻醉药的可控性、安全性。然而，TCI技术本身的误差，药

代学参数的匹配性，反馈系统不完善等因素仍然是其临床应用中待解决的问题。本文就丙泊酚靶控输注系统的原理、组成，及其临床应用进行综述。

1 TCI技术的主要原理、组成及其影响因素

1.1 TCI技术的主要原理 靶控输注(TCI)法是以药代学和药效学为基础，用药代学编程，将计算机与输注泵连接，设定目标浓度或目标效应后，由计算机控制输注泵不断改变药物输注速率以维持稳定的血浆或效应室浓度的一种输注方法。靶控输注的主要理论依据包括效应室浓度，效应室药物清除率常数(Ke0)和持续输注半衰期(Context time-sensitivity half time (CSHT) )。效应室是一种假想的空间概念，是药物作用的靶部位，在研究静脉注药后血浆药物浓度与其效应之间的关系时发现，有些药物的效应滞后于血药浓度，血药浓度达峰值时，其效应并未达到高峰。因此，引出了效应室这一概念，这对研究血药浓度药物效应之间的关系．以及如何计算静脉给药，都是非常重要的。以目前的技术水平，真正测量效应室浓度是不可能的，也是没有意义的。麻醉药的效应室位于脑组织的一个区域，但并不完全在脑组织，因此，即便静脉给药后某种组织药物达峰时间与其效应一致，该组织也不一定就是效应室。Ke0是效应室药物清除率常数，其与效应室药物清除半衰期t1/2ke0的关系为t1/2ke0=ln2/ke0，由此可见，Ke0是影响药物在效应室和中央室之间平衡的主要因素。Ke0越大的药物在血浆和效应室之间发生平衡的速度越快；相反，Ke0越小的药物，发生平衡的速度越慢。因此，在选择TCI的药物时，以Ke0大而t1／2ke0小者为宜。Hughes等[4]通过计算机模拟阐明了药代学终末消除半衰期临床应用的错误后，提出了持续输注半衰期(CSHT)的概念，其意是指某种药物维持恒定的血浆浓度输注不同时间后血浆浓度降低50%所需的时间。不同药物的CSHT是不同的，对持续输注方式而言，应尽量

选择没有时间依赖性CSHT增加的药物为宜，这充分体现出了CSHT在麻醉药物选择及预测术后麻醉恢复时间的方面的重要性。 1.2 TCI系统的组成 一个完整的TCI系统应由以下部分组成：①人群药代动力学参数，②模拟药代动力学计算药物输注速率的计算机，③用于持续推注药物的输注泵，④控制计算机与输注泵的连接设备，⑤可供输入病人数据及靶控浓度的用户界面，⑥麻醉深度反馈系统。经过多年的研究发展，集上述部件于一体的便携式丙泊酚输注系统（Diprifusor）已研制成功，并在临床推广使用。其临床安全性已得到证实，Diprifusor的出现也使TCI的使用更加便捷。根据有无血药浓度或麻醉深度反馈系统，可将TCI系统分为开环输注系统和闭环输注系统。闭环输注系统可以根据系统反馈信息调控药物的输注，从而达到麻醉用药个体化，提高麻醉质量[5]。但当今大多数的TCI系统均为开环输注系统，即没有真正的血药浓度和麻醉深度监测，仅凭计算机模拟出的人群药代动力学模型进行麻醉药物的计算输注，无输注反馈信息。虽然开环输注系统计算机模拟实验的预期血药浓度不如实际实验的预期药物浓度稳定，但只要血药浓度波动变化不大，对实际试验数据进行模拟分析是可行的。此外，由于TCI技术的优势并不在于实测药物浓度与预期药物浓度绝对相等，而在于实测药物浓度与预期药物浓度保持平行，可以根据临床实际需要成比例地调节目标药物浓度。因此，一般认为，TCI系统的偏离度＜15%、绝对差＜30%，即可用于临床[3]。 1.3 TCI系统的影响因素

1.3.1 药代动力学参数对TCI系统的影响 目前TCI系统大多数采用群体药代动力学参数作为控制静脉输注方案的基础。因此，模型参数的选择及其具体个体的药代动力学特征的符合程度对TCI系统的性能具有决定作用[6]。但在药代动力学研究中，不同的研究者对同一

药物研究得出的参数可有很大差别。例如，七位研究者对丙泊酚的V1，K10，K12，K21，K13及K31等参数得到了七种不同的结果。若按不同作者提出的参数作为TCI系统的控制方案，必然产生不同的控制效果。有学者在行TCI输注研究时发现，选用Tackley发表的参数比单次静脉注射或持续静脉滴注得出的参数符合TCI的实际情况[7]。进一步研究发现，采用Marsh[8]得出的参数可较其他作者得出的参数产生更好的实际模拟结果，TCI系统性能更好。给药计量与给药速度明显影响药代动力学参数的估算。给药计量过小，血药浓度过早地下降到药物检测灵敏度之下，得到的分布半衰期过短，清除率偏大;而长时间持续输注丙泊酚进行镇静处理时，药物的分布容积偏大，清除参数偏小。此外，药物的副作用可影响药代动力学参数的估算。例如，高浓度丙泊酚可明显降低心排出量，导致肝血流量减少以及肝脏对丙泊酚的摄取和清除速率降低，药物向外周室分布的速度下降，导致药代动力学参数的改变。个体的生理状况对药代动力学参数亦具有明显影响。例如，小儿丙泊酚的中央室分布容积和系统清除率明显高于成年人；老年人丙泊酚的清除率低于成年人；女性患者的丙泊酚清除率和分布容积高于男性患者。另外，体重和组织成分对药代动力学参数的估算也可产生影响。与西方人相比，相同体重中国人的中央室分布容积较小，而药物从中央室向外周室的转运或清除较快。

1.3.2 血药浓度检测对TCI系统性能的影响 血药浓度检测是药代动力学研究的必备方法，而血药浓度检测方法的精度和准确性是TCI系统获得高性能的前提。在检测丙泊酚需要浓度时，高效液相色谱法的精度和准确性明显优于荧光分光光度法。标本采集的时间点对估算药代动力学参数的质量可产生影响。例如单次静脉注射给药后血药浓度迅速下降，如采样时间点间隔过长，所得出的药代动力学参数对药物体内过程的描述欠佳。而过短的采样时间间隔得到较小的中央室容

积和较长的快速分布半衰期。采样过程长短对清除半衰期和稳态分布容积也有较大影响。标本采集部位对参数的估算也有影响。例如，同步检测发现，静脉血丙泊酚的浓度较动脉血低0.6μg/ml，其差值与时间呈负相关，与动脉血浓度呈正相关，所以动脉血检测丙泊酚的血药浓度更为敏感。

1.3.3 影响TCI性能的其他因素 控制程序和输注泵的精度也是影响TCI性能的因素之一。随着计算机运算速度的不断提高，模拟计算机的时间间隔从15秒1次提高到每秒2次，由软件造成的误差也极为微小。相反，由于固有的机械惯性，输注泵的精度难以适应计算机指令的增加。理论上计算机发出改变输注泵泵速指令的频率越快，注射泵的误差就越大。因此，TCI系统中计算机对泵速控制指令的频率设置应当充分考虑输注泵的反应速度及精度。此外，控制程序必须考虑计算机与输注泵之间信号传递执行过程中的延迟等。机体的血流动力学状况对TCI系统的性能亦可产生影响。例如，硬膜外间隙阻滞可以阻断交感神经，导致外周血管扩张和组织血流量增加，所以对丙泊酚的摄取也增加，使实测的血药浓度偏低；也可以由于血管扩张导致中央室分布容积增大，导致实测的需要浓度偏低。但文献中也有应用椎管内阻滞麻醉后进行TCI输注，所得到的参数稍经修改也适用于全身麻醉，对丙泊酚的药代动力学特征似并无明显影响。血药浓度本身可影响丙泊酚的药代动力学。高浓度丙泊酚对肝脏血流的抑制作用较大，药物摄取和代谢降低，TCI系统实测的药物浓度可高于预期的药物浓度；相反，低浓度时对肝脏的血流抑制作用较小，药物代谢率较高，TCI系统实测的药物浓度低于预期的药物浓度。此外，手术中大量失血或快速大量输液时，可因丢失或稀释而使丙泊酚的血药浓度出现意想不到的降低，因此必须重新设置丙泊酚的输注速率，方可抵消急性失血和容量置换造成的血药浓度变化。

2 国人丙泊酚TCI系统的建立及其性能评价

郑宏等[9]人运用非线性混合效应模型(NONMEM)软件对国人丙泊酚靶控输注(TCI)群体药代动力学参数进行计算，并分析药代动力学特点。其选择61例ASAI-II级的病人为研究对象，采用Tackley药代动力学参数，恒定靶血浆药物浓度(3μg/ml )变速输注60 min，间断采血90 min，共976个血标本，用气相色谱一质谱法测定丙泊酚的血浆药物浓度。运用NONMEM软件估算丙泊酚TCI群体药代动力学参数并分析药代动力学变化特点。最终得出国人异丙酚TCI输注的二室开放型药代动力学模型，最终药代动力学K10，K12，K21分别为0.111，0.0645，0.023 min-1；V1，V2分别为0.205，0.404 L/kg；CLl，CL2 分别为22.76，l3.24ml/min/kg。在最终模型的固体效应参数中，体重影响V1、CL1，年龄影响K21(年龄≤60岁，K21为0.023 min-1，年龄＞60岁，K21为0.012min-1)，性别对参数无影响。最终的回归模型的拟合程度良好，各个药代动力学参数都符合实际意义，标准误、个体自身变异和个体间变异都在允许的误差范围之内。该研究所得出的丙泊酚TCI药代动力学参数与Tackely等[10]得出的参数比较证实国人的中央室分布容积明显小于欧美人群，药物从中央室向外周室转运和消除速率较快。连庆泉等[11]对国内小儿丙泊酚靶控输注系统参数进行了研究，得出了国内小儿丙泊酚靶控输注的参数，并对该参数进行了临床评价。其对24位ASAI级行择期手术的小儿进行丙泊酚TCI输注麻醉，根据年龄，将上述患儿分为两组：A组(3到5岁)，B组(5到10岁)，每组12例，麻醉时应用其确立的药代动力学参数，将丙泊酚TCI输注血浆靶浓度设定为3μg/ml，同时伍用芬太尼3μg/kg,维库溴铵0.1mg/kg。结果显示TCI输注期间A,B组的执行误差中位数(MDPE)分别为27%和26%，执行误差绝对值中位数(MDAPE)分别为27%和26%，分散度分别为-0.75%/h和-0.80%/h，摆动度分别为23%和24%。以上评价数据均

在临床可接受范围内，该实验所采用的TCI系统药代动力学参数均来自国内小儿的实验研究，理论上更适合国内小儿TCI麻醉。何威[12]等人利用内嵌Marsh药代动力学模型的Diprifusor泵用于国人丙泊酚靶控输注的诱导研究，其选择20例ASAI-II级的无心、肺、肝、肾及代谢性和神经系统疾病成年病人，排除过度肥胖及不能耐受该诱导方式者。诱导用药为：芬太尼3μg/kg、丙泊酚TCI血浆目标浓度4μg/kg，病人意识消失后，静注维库溴铵0.1mg/kg。结果显示，病人诱导过程顺利、平稳，病人意识消失快，插管反射轻微。于布为等[13] 用内嵌Marsh药代动力学参数模型的Diprifusor泵对高龄患者进行丙泊酚TCI麻醉时测得系统执行误差(Performance error (PE) )为16.3%，PE的中位数(MDPE)为9.7%，PE绝对值的中位数(MDAPE)为11.0%,在临床可接受的范围内，故可认为Diprifusor用于国人的TCI输注是可行的。

综上所说，无论是采用国外的TCI系统药代动力学参数，还是采用国内TCI系统的药代动力学参数进行国人麻醉，都能获得较理想的麻醉效果。虽然丙泊酚TCI系统药效学结果受所选药代动力学模型及参数的影响较大，但一般认为，TCI系统的偏离度＜15%、绝对差＜30%，都是可以为临床所接受的。目前国内使用的TCI输注系统多为内嵌西方人群药代动力学的参数模型，国内生产的基于国人药代动力学特点的TCI系统较少，而且系统参数偏差多较大，输注泵的精确度欠佳，而参数偏差小的研究结果也并未被普遍认可和应用，故现阶段临床应用的TCI输注系统还不能做到理论上的系统药代动力学参数模型与国人的良好匹配，虽然上述研究中有些结果能证明内嵌西方人药代动力学参数模型的Diprifusor泵用于国人麻醉时同样能获得良好的效果，且系统评价也在临床可接受范围内，但要做到药代动力学参数模型与患者的良好匹配，充分体现TCI输注的效能，研究和规范国人的药代动力学参数是有必要的。

3 丙泊酚靶控输注的临床应用 3.1 丙泊酚TCI技术用于麻醉诱导及维持

丙泊酚作为一种静脉麻醉药其Ke0 较大，从中央室向外周室的分布速度很快。其输注较长时间后，药物仍然有从中央室向周边室再分布的现象。丙泊酚代谢速率快，周边室较大。丙泊酚的再分布是其血药浓度能够快速下降的主要原因。由于丙泊酚的上述特征，使得其尤为适用于TCI输注。丙泊酚作为一种麻醉镇静用药，无镇痛及肌松作用。因此，应用丙泊酚进行静脉麻醉诱导时长伍用阿片类镇痛药及肌松药。

3.1.1 短效镇痛药在丙泊酚靶控输注中的应用 阿芬太尼及瑞芬太尼等短效镇痛药，具有起效快，半衰期短，时间相关半衰期与连续输注时间长短无关等特点。上述短效镇痛药与丙泊酚合用，两者之间可产生协同作用，使各自用量减少，降低不良反应的发生。Lee等[14]对丙泊酚引起的注射部位疼痛进行了一项随机双盲研究，其选择128位行择期手术的患者为研究对象，将病人随机分为4组：安慰剂组、瑞芬太尼效应室浓度分别为为2ng/ml(R2组)、4ng/ml(R4组)及6ng/ml(R6组)的3个组。在进行丙泊酚TCI输注前，分别对4组病人以TCI方式输注安慰剂及不同效应室浓度的瑞芬太尼，当瑞芬太尼的实际效应室浓度达到预设靶浓度后，开始进行丙泊酚TCI输注。结果显示，R4和R6组中病人的丙泊酚注射疼痛发生率较安慰剂组和R2组降低，R4和R6组中发生疼痛的病人的疼痛程度也较安慰剂组和R2组轻，而R4和R6组的结果无差别。该研究指出，瑞芬太尼复合丙泊酚靶控输注可以预防丙泊酚引起的注射部位疼痛，当瑞芬太尼效应是浓度达到4ng/ml时，对预防丙泊酚引起的注射部位疼痛效果较理想。此外，Moerman等[15]对瑞芬太尼的临床给药方式进行了研究，其以行结肠镜检查的病人为研究对象，将病人随机分为3组(安慰剂组，瑞芬太尼持续输注组(MCI组)，

瑞芬太尼靶控输注组(TCI组) ) ，3组病人均以丙泊酚靶控输注镇静，保留自主呼吸，待病人意识消失后，分别给予安慰剂，瑞芬太尼持续和靶控输注。结果显示，安慰剂组病人多会发生体动及呛咳，而瑞芬太尼输注组体动及呛咳发生率低。MCI组与TCI组相比，达到相同镇静效果所需丙泊酚的剂量TCI组低于MCI组，且TCI组发生呼吸抑制的几率低于MCI组。Wang等[16]研究发现瑞芬太尼的使用不会影响丙泊酚靶控输注时的预设靶浓度。Mertens等[17]的研究表明用于瑞芬太尼靶控输注的药代动力学参数的偏斜度和精确度是可以为临床接受的，靶控输注瑞芬太尼在临床上是可行的。上述研究表明，短效镇痛药适用于靶控输注，与丙泊酚复合使用时可以达到良好的麻醉效果。 3.1.2 靶控输注技术在麻醉诱导过程的应用 周慧珍等[18]对丙泊酚复合瑞芬太尼靶控输注麻醉及丙泊酚复合芬太尼靶控输注麻醉效果进行了比较研究,其选择40例ASAI-II级的病人，所有病人均无明显肝、肾功能异常,无高血压、冠心病病史。将病人随机分为2组: 丙泊酚靶控输注复合瑞芬太尼组(PR)和丙泊酚靶控输注复合芬太尼组(PF) ,两组均20例,均不给术前药,两组病人年龄、性别、体重、手术时间及手术方式差异无统计学意义,具有可比性。两组病人均用咪唑安定0.04mg/kg,维库溴铵0. 1mg/kg,PR组以瑞芬太尼血浆靶浓度4ng/ml，丙泊酚血浆靶浓4μg/ml进行TCI诱导，PF组用芬太尼3μg/kg静注，丙泊酚血浆靶控浓度4μg/ml进行靶控输注。结果显示PR组插管前后MAP变化不明显,而PF组MAP明显升高,两组比较P＜0.01。PR组诱导后各个时间点HR均低于基础值,而PF组在插管时及术中HR均升高,应激反应较大,两组差异具有统计学意义。Macquaire等[19]对44位ASAIII级接受心脏手术的病人进行丙泊酚靶控输注诱导，结果显示，诱导过程平稳，血流动力学稳定。易杰等[20]对无肌松药下丙泊酚复合瑞芬太尼靶控输注诱导病人气管插管的可行性进行了研究，其研究对

象为28例ASAI-II级的择期手术病人，诱导前均给予咪达唑仑0.03mg/kg,以丙泊酚和瑞芬太尼效应室浓度3μg/ml和4ng/ml进行麻醉诱导。检测诱导及插管前后血压，心率及脑电双频指数(BIS)的变化。结果显示与诱导前比较，诱导后血压、HR降低；与插管前即刻比较，插管后即刻HR增快，而插管后即刻及插管后1 min血压均升高(P＜0.01)，插管前后即刻BIS值比较差异无统计学意义(P＞0.05)；插管后BIS值均保持在40左右。所有病人插管均一次成功，术后随访病人均无咽部不适，无插管过程知晓。可见，在无肌松药下以效应室靶浓度TCI瑞芬太尼4 ng/ml复合丙泊酚3μg/m1麻醉诱导病人插管时可提供良好的气管插管条件。Cafiero等[21]对肢端肥大者应用丙泊酚复合瑞芬太尼靶控诱导进行清醒镇静插管也证实了无肌松药下丙泊酚复合瑞芬太尼诱导插管的可行性。丙泊酚复合瑞芬太尼靶控输注诱导可以减少丙泊酚的诱导用量，降低诱导过程严重低血压的发生率。多项研究结果表明，丙泊酚复合瑞芬太尼TCI诱导过程中病人血流动力学平稳，应激反应小,该诱导方式的可控性和安全性优于传统手工控制静脉诱导。

3.1.3 靶控输注技术在麻醉维持中的应用 当今靶控输注法已迈入静脉麻醉药“挥发器”的 时代[22],在临床麻醉维持中的可控性和安全性已得到证实。Colla等[23]对丙泊酚复合瑞芬太尼靶控输注麻醉的研究表明，丙泊酚复合瑞芬太尼在麻醉维持过程中病人麻醉效果满意，血流动力学稳定。关雷等[24]对老年人进行丙泊酚TCI麻醉，也证实了靶控输注在麻醉维持过程中患者血流动力学的稳定性。Hong等[25]对丙泊酚复合瑞芬太尼靶控输注麻醉和七氟烷复合N2O吸入麻醉的对比研究显示，两种麻醉方式用于麻醉维持效果相似，均能达到满意效果，而靶控输注能预测患者苏醒时间，且无环境污染。

3.2丙泊酚靶控输注用于病人自控镇静

以BIS，AAI等麻醉深度检测技术为反馈信息的闭环靶控输注系统近年也已用于临床，使TCI系统给药个体化，对麻醉的调控更加精确。然而，BIS、AAI等反馈系统的应用局限性限制了闭环TCI技术的发展。靶控输注系统设备及全凭静脉用药费用均较高，这也是限制靶控输注技术临床普及的一大障碍。未来TCI系统的发展应该进一步完善闭环输注系统，增加闭环输注系统参数与病人的匹配性和反馈系统的应用范围，降低TCI系统设备和静脉麻醉用药的成本。

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