原位凝胶在黏膜给药制剂中的研究进展

研究进展

综述报告

２００９年第１８卷第５期

原位凝胶在黏膜给药制剂中的研究进展

白海芬，林华庆

（广东药学院 广东省药物新剂型重点实验室，广东广州

５１０００６）

摘要：原位凝胶是一种新型给药系统，按其形成机制可分为温度敏感型、离子敏感型、ｐＨ敏感型等类型。该文就原位凝胶在眼部给药、鼻腔给药及直肠给药方面的应用作一概述．提出原位凝胶应用中存在的问题，并对其良好应用前景进行展望。关键词：原位凝胶；黏膜给药；进展

中图分类号：ＴＱ４６０．４

文献标识码：Ａ

文章编号：１００６—４９３１（２００９）０５—００６０—０３

的存在，可在水中溶解形成低黏度溶液；在碱性溶液中羧基离子化，负电荷间的排斥作用使分子链膨胀、伸展并相互缠结形成凝胶。但卡波姆酸性较强，刺激性强，不适于单独用作原位凝胶的基质。于是引入了另一种环境敏感性聚合物，使它们同时对环境变化的多种因素发生响应【７Ｊ。

２２．１

原位凝胶不同于传统的亲水凝胶，以溶液状态给药后可立即在用药部位发生相转变，形成非化学交联的半固体制剂。原位凝胶具有凝胶制剂的亲水性三维网络结构及良好的组织相容性，同时，独特的溶液一凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与黏膜组织亲和力强、滞留时间长等优点“Ｉ。作为一种新型给药载体，原位凝胶能够以液体状态加载各种不同性质的药物，或作为微球、脂质体及纳米粒等药物传递系统的载体，已成为药剂学领域的一个研究热点Ｉ．－。在此就原位凝胶的分类及其在黏膜给药系统中的应用研究进展作一简要介绍。

１

在黏膜给药制剂中的应用眼部给药

传统的眼用制剂以水溶液为主，包括少数水性混悬液，应用后

约有７０％的药液直接从眼中溢出，此外部分药物从鼻泪管消除，其生物利用度较低。目前，对眼用制剂的研究集中在延长药物与角膜上皮或结膜的接触时间、提高生物利用度、降低不良反应等方面。眼用原位凝胶以液体方式滴入眼中，在眼部特殊生理环境下形成半固体状凝胶，减少了药物的流失。该类滴眼剂用使用方便、生物利用度高、滞留时间长、释药性能控制良好、患者顺应性好，已成为眼用制剂研究领域的热点。

很多聚合物可在眼部微环境下形成凝胶，其中应用最多的是泊洛沙姆４０７、卡波姆、海藻酸钠、去乙酰结冷胶。Ｌｉ等１８１研究了羟丙基甲基纤维素（ＨＰＭＣ）、Ｋ４Ｍ／聚氧乙烯一聚氧丙烯一聚氧乙烯两亲嵌段共聚物（ｐｌｕｒｏｎｉｃＦｌ２７）和卡波姆９３４Ｐ／ｐｌｕｒｏｎｉｃＦｌ２７系统作为喷昔洛韦眼用凝胶的性质。在ｐｌｕｒｏｎｉｃＦｌ２７中加入ＨＰＭＣ或卡波姆胶凝温度会降低，而且黏度会微微提高，同时它们可以延缓喷昔洛韦的释放速度而起到缓释作用；体内和体外试验均显示卡波姆９３４Ｐ和ｐｌｕｒｏｎｉｃＦｌ２７混合液对角膜无损伤，且两者的混合溶液比其中任何一种单独溶液都有更好的药物缓释能力。可很好地提高喷昔洛韦的生物利用度。Ｌｉｕ等…利用海藻酸钠将加替沙星制成离子敏感原位凝胶后，药物在角膜前的滞留ｎＣｆ日ｑ是普通加替沙星滴眼液的４倍；而再向其中加入ＨＰＭＣＥ５０ＬＶ后（海藻酸钠和

ＨＰＭＣ

分类

原位凝胶的形成机制是利用高分子材料对外界刺激发生响

应，使聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化，完成溶液与凝胶间的突变过程１２】。相应地，这种特殊的凝胶可分为温度、离子强度、ｐＨ、电、磁场、超声波、化学物质敏感等类型。

１）温度敏感型原位凝胶：是目前研究最广泛的一种敏感型凝胶，常用的凝胶基质包括天然聚合物、修饰的天然聚合物、Ｎ一异丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇／聚乳酸（ＰＥＧ／ＰＬＧＡ）段共聚物、聚乙二醇／聚环氧丙烷（ＰＥＧ／ＰＰＯ）嵌段共聚物及其衍生物等，这些聚合物在结构上均包含一定比例的疏水和亲水嵌段。温度敏感型凝胶的形成一般是由于温度改变后氢键或疏水作用随之改变，导致聚合物的物理状态也发生改变旧】。温度敏感凝胶对温度变化的响应有两种类型，一种是高温收缩型（随温度升高而水溶性降低），另是低温收缩型（温度降低时水溶性降低）¨１。目前研究最深入的泊洛沙姆４０７属于高温收缩型，当达到临界胶束温度时，聚合物链上的疏水性ＰＰＯ嵌段脱水，泊洛沙姆分子在水溶液中聚集成以脱水ＰＰＯ链为内核、以水化膨胀的ＰＥＧ链为外壳的球状胶束，随着温度升高，胶束间的缠结和堆砌作用加剧而发生胶凝【５Ｉ。这种特殊结构可以载人不同性质的药物，亲水性药物分布在胶束外的自由溶剂中，而疏水性药物则被包裹在胶束内部。

２）离子敏感型原位凝胶：人体体液中含有多种离子和蛋白，某些多糖衍生物能够与其中的阳离子络合而改变构象，在用药部位形成凝胶。海藻酸盐和去乙酰结冷胶是离子敏感型凝胶的典型代表，在其稀水溶液中加人金属离子可形成半透明的亲水凝胶。曹师磊等［６１采用去乙酰结冷胶制备离子敏感原位凝胶，考察原位凝胶的微观结构、流变性、持水能力，以“Ｔｏ—ＤＴＰＡ为示踪剂，用．ｙ一闪烁照相技术评价原位凝胶在家兔鼻腔中的滞留时间，结果显示原位凝胶可明显提高药物在鼻腔内的滞留时间，其ＡＵＣｏ一。和ＡＵＣｏ一。分别是对照制剂的２和７倍。

３）ｐＨ敏感型原位凝胶：ｐＨ敏感型水凝胶的大分子骨架中通常含有可离子化基团，诸如酸性的磺酸、羧酸基团，碱性的伯胺、仲胺、季胺等基团。由于这些基团可随溶液介质的ｐＨ值变化而产生不同的离子化程度。引起不连续的溶胀体积变化，从而导致水凝胶性能的变化。卡波姆是一种ｐＨ依赖性聚合物，由于大量羧基基团

６０

Ｅ５０ＬＶ有协同作用），药物在角膜前的滞留时间是普通加替鼻腔给药

沙星滴眼液的１９．９倍，生物利用度明显提高。

２．２

鼻腔给药具有生物利用度高、吸收迅速、起效快、无损伤性、使用方便等特点，作为脑靶向给药的途径之一，可有效地使药物绕过血脑屏障，靶向递送到脑部，是一种极有发展前景的给药途径”０１。鼻腔给药对某些药物有较好的吸收，其血药水平有时甚至可以与静脉注射相比，但由于鼻纤毛摆动清除机制，溶液在鼻腔的保留时间仅有２０—３０ｒａｉｎ，导致患者间的生物利用度相差很大。如何延长制剂在鼻腔中的滞留时间成为鼻腔给药的一个重要问题。鼻用原位凝胶能雾化以溶液状态给药，容易到达嗅黏膜，又能及时在鼻腔内发生相变而形成凝胶，黏附于黏膜表面，延长药物在鼻腔的保留时间，从而减少药物流失，增加药物吸收。

从中草药干层塔中提取的生物碱石杉碱甲是一种高效和可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过抑制脑皮层和海马区的乙酰胆碱酯酶发挥疗效，但由于其缺乏脑选择性，现有制剂对外周胆碱能系统

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Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ

研究进展

２００９年第１８卷第５期

均有较大毒性。且毒副作用随剂量增大而增加。陶涛等…１利用结冷胶的阳离子响应特性和鼻黏液的富阳离子环境，制备了石杉碱甲鼻用原位凝胶，并进行了黏膜扩散试验，发现其透过黏膜速度快且释放完全，而且只需以口服剂量的１／４一Ｊ／２鼻腔给药就可达到与口服等效，且能显著增加药物在脑内的分布，提高了药物的靶向

性，

综述报告

同时ＴＭＣ６０的作用大于ＴＭＣ４０，其中含有０．５％ＴＭＣ６０的胰岛素液体栓剂降血糖的作用最好，在１．５ｈ时血糖降至最低；未加ＴＭＣ的胰岛素液体栓剂则没有降血糖作用。

２．５

其他黏膜给药

阴道给药和口腔黏膜给药也是有效且方便的给药方法。阴道

有丰富的毛细血管和淋巴管，且没有明确的神经末梢．给药时患者

鼻腔给药系统对鼻纤毛的毒性是影响鼻腔给药的重要因素。

的疼痛刺激小．对于特定的疾病和药物是有效的药物释放部位。阴道给药通过阴道黏膜吸收进入局部或全身血液循环．可用于杀菌消毒、避孕、引产、流产、治疗肿瘤，甚至可以实现蛋白质、多肽类药物绐药。原位凝胶口腔黏附制剂可使药物与口腔黏膜较长时间地接触。延长药物在口腔的滞留时间，使组织的通透性改变而有利于药物的吸收，同时可使药物直接进入大循环而避免首过效应。口腔疾病的局部治疗给药，心血管药物、消炎镇痛药物、局部麻醉药、抗菌药物等都可通过口腔黏膜的吸收而达到全身治疗的目的，但是这两类给药方式一般是固体或半固体制剂，目前尚还未发现原位凝胶用于这两种给药途径。

３

某些药物或辅料会引起鼻黏膜一系列生理结构和功能的改变，包括纤毛摆动变慢、鼻黏膜形态损伤、生物膜的结构改变以及蛋白、酶释放量增加等，从而使鼻腔不能发挥正常的生理屏障功能：原位凝胶是改善普通滴鼻剂不良反应的一种有益的尝试，林华庆等”：１采用在体蟾蜍上颚模型法考察了利巴韦林鼻用温度敏感型凝胶的鼻腔纤毛毒性．通过评价黏膜纤毛持续摆动时间和给予受试药液后纤毛形态发现其无明显的纤毛毒性，可以用于鼻腔给药。

２，３

鼓室给药

全身给药（类固醇激素）是临床上最常见的治疗内耳疾病（耳聋）的给药方法。但血一内耳屏障（ＢＩＢ）严重限制了药物到达内耳组织。为达到有效的药物浓度，需使用较大的治疗剂量。因而常引起药物的全身毒副作用。临床上已采用的鼓室给药方法可避开ＢＩＢ．该法是将治疗药物直接注射穿过圆窗膜到达内耳靶区。但是注射到腔内的药液可经咽鼓管流失进入鼻咽部，剂量不易控制；维持时间较短，而长期用药时需反复进行鼓膜穿刺，造成手术创伤较大，并且可能导致中耳和内耳感染”“。原位凝胶融合了液体制剂和凝胶制剂的优点，可用作鼓室给药的载体，既能通过注射给药，又能使药物滞留在鼓摩，使其持续释放。陈刚等“３ｌ选用类固醇激素地塞米松磷酸钠为模型药物，制备了以泊洛沙姆为基质的温度敏感型原位凝胶，对其体外释放进行了考察，研究了鼓室注射原位凝胶后耳蜗外淋巴液中药物浓度的经时变化规律。由于人鼓室用药后不能进行动力学测量，因此用动物试验中得到的数据预测人耳中的药物水平。动物试验结果表明，鼓室注射温度敏感型原位凝胶能使耳蜗外淋巴液中药物滞留时间显著延长，而且药物在内耳组织的局部生物利用度提高，其缓释特征明显。

２．４直肠给药

展望

原位凝胶作为一种新型缓释给药载体，一直受到国外药剂学者的高度重视，它能够以液体状态自由加载各种性质及相对分子质量的药物，这是交联结构水凝胶无法比拟的优点。目前虽已有成熟的产品问市，而我国在这一领域的研究尚处于起步阶段．仍存在一些问题有待于解决。最突出的一个问题就是药物在制剂进入体内到形成凝胶过程中存在“突释”现象１１Ｉ。在发生胶凝反应的过程中，聚合物仍以液体形式存在，但药物很快地从溶液中扩散出去，从而导致药物的突释。此外。原位凝胶一般需要较高的聚合物浓度以及一些非水溶剂，这些都可能对机体产生伤害。生物可降解问题也是原位凝胶面临的一个问题。因此，改善聚合物的胶凝性质、降低聚合物的浓度、寻找可生物降解的聚合物是今后原位凝胶研究

的一个重要方向。参考文献：

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Ｂ，Ｋｉｍ

栓剂是一种传统剂型，不仅有局部治疗作用，而且可通过直肠黏膜吸收而有全身的治疗作用。但传统的栓剂以固体形式给药，在腔道中融化或软化，患者顺应性较差，且可能引起药物的首过效应。液体栓剂在常温下为液体，有一定的胶凝温度，能在体温作用下在用药部位形成凝胶，有适宜的胶凝强度，给药后不易从肛门漏出，有合适的生物黏附力，不会移动到达直肠深部，可避免药物首过效应。Ｈａｎ—ＧｏｎＣｈｏｉ等Ｉ“Ｊ研制了扑热息痛液体栓剂。以泊洛沙姆Ｐ４０７和Ｐ１８８为凝胶基质，由于扑热息痛升高了胶凝温度且降低了凝胶强度和生物黏附性，故研究了ＨＰＭＣ、聚乙烯吡咯烷酮（ＰＶＰ）、羟丙基纤维素（ＨＰＣ）、卡波姆、聚卡泊菲对凝胶性质的影响。结果表明，卡波姆、聚卡泊菲可降低胶凝温度，且可以显著提高凝胶的强度和生物黏附性；含有卡波姆、聚卡泊菲的液体栓剂可以很容易地对大鼠给药，且可在大鼠直肠中滞留至少６

ｈ。

ＳＷ，Ｂａｅ

Ｄｒｕｇ

ＹＨ．Ｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｃ

ｓｏｌ—ｇｅｌ

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Ｍ．Ｋｏｃｈ

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ｏｆ

Ｔ，ｅｔ

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Ｌｉ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ

ａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎ

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ｏｆｏｐｈｔｈａｌｍｉｃＣｈｉｎｅｓｅ

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ｇｅｌｓｏｆｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ［Ｊ】．Ｊｏｕｒｎａｌ

Ｐｈａｒｍａｃｅｕ—

胰岛素是一种蛋白多肽类药物，因其具有相对过大的体积和较强的亲水性，到目前为止，注射胰岛素还是糖尿病患者最好的治疗方式之一。多次注射会给患者带来痛苦和不便，因此国内外专家致力于非注射性胰岛素给药方式的研究开发。何文等“，’制备加人了Ｎ一三甲基壳聚糖（ＴＭＣ）的胰岛素液体栓剂，能显著降低糖尿病小鼠的血糖水平，且作用随着ＴＭＣ浓度的增加而增强；当浓度相

Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．２００７（１６）：９０—９５．Ｚ，ＬｉＪ，Ｎｉｅ

ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ

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ｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ

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中国药业Ｃｈｉｎａ

Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ

６ｌ

研究进展

综述报告２００９年第１８卷第５期

铂类抗肿瘤药物的发展历程及临床评价

陈竹红

（山东省莱阳市中医医院，山东莱阳

２６５２００）

摘要：近年来，铂类抗肿瘤药物的临床研究进展迅速，其抗肿瘤谱广，抗肿瘤活性增强，不良反应降低。已成为目前有关抗肿瘤药物研发的重要领域。新的铂类抗肿瘤药物将从那些在临床研究中显示出低毒性、抗肿瘤谱广、与现有药物无交叉耐药性的化合物中产生。该文对铂类抗肿瘤药物的抗肿瘤机理、研究进展和未来研究趋势进行了综述。关键词：铂化舍物；抗肿瘤药物；临床评价

中图分类号：Ｒ９７９。ｌ

文献标识码：Ａ

文章编号：１００６—４９３１（２００９）０５—００６２—０３

外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物，对耐顺铂的肿瘤细胞亦有作用，同第ｌ代、第２代抗肿瘤药物相比，奥沙利铂具有口服吸收良好、无交叉耐药性、抗肿瘤活性谱广等优点。

目前，国内外正在研制阶段的铂类抗肿瘤新药还有环铂（ｃｙｃｌｏｐｌａｔｉｎ）、乐铂（１０ｈａｐｌａｔｉｎ）、ＪＭ２１６、ＳＫｌ２０５３Ｒ、ＺＤ０４７３、硫铂等‘５～Ｉ。其中乐铂是由德国Ａｓｔａ

Ｍｅｄｉｃａ

自从Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ等１－．：１发现顺铂类配合物对细胞繁殖具有抑制作用而可作为抗肿瘤药物后，人们对铂类配合物的研究就一直没有中断，期待发现疗效更高、适用范同更广、毒副作用更低、更经济的药物品种。至今仍不断有新的顺铂类配合物被合成并应用于临床试验，据统计，在我国的抗肿瘤化疗治疗方案中，以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方案的７０％～８０％１３１。笔者在此对铂类抗肿瘤药物的发展历程及临床评价综述如下。１发展历程

在过去的３０余年里，人们对几千个新的铂类化合物进行了筛选，其中有几十个化合物进入了临床研究，目前已上市的铂类抗肿瘤药物有４个品种，其发展大致经历了３个阶段。

１）第１代铂类抗肿瘤药物：顺铂是顺二氯二氨合铂（ＩＩ）的简称，缩写为ＤＤＰ或ＣＤＤＰ（１Ｉ），１９７９年首次在美国上市，是第一个上市的铂类抗肿瘤药物，目前已被收录入中、美、英等国的药典。顺铂对睾丸癌和卵巢癌的疗效明显，也可以用来治疗膀胱、颈部、头部、食管的肿瘤以及小细胞肺癌，还可与博来霉素、阿霉素及５一氟尿嘧啶配伍进行联合用药。顺铂抗癌谱广、作用强、活性高，易与其他抗肿瘤药配伍，因其交叉耐药性少而有利于联合用药，但其严重的毒副反应（包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性）及低溶解性、耐药性限制了临床的大剂量和长期使用。

２）第２代铂类抗肿瘤药物：卡铂（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）缩写为ＣＢＰ，是由美国施贵宝公司、英国癌症研究所及ＪｏｈｎｓｏｎＭａｔｔｈｅｙ公司于２０世纪８０年代合作开发，是唯一进入临床的第２代铂类络合物１４】。卡铂毒副作用小，疗效与顺铂相似。卡铂的化学稳定性好．与顺铂相比，水中溶解度较高，毒副作用较低（主要为骨髓抑制）．作用机制相同，因此可替代顺铂用于某些肿瘤的治疗；与非铂类抗肿瘤药物无交叉耐药性，可与多种抗肿瘤药物联合使用。卡铂除可作为非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小细胞肺癌（ＳＣＬＣ）、卵巢癌（上皮）、胚细胞瘤、肝胚细胞瘤５种肿瘤的首选治疗药物外，还可作为膀胱癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、生殖细胞癌、。肾癌、头颈部癌、成神经细胞癌、成视网膜细胞癌８种肿瘤的次选治疗药物。

３）第３代铂类抗肿瘤药物：奥沙利铂（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）是草酸一（反式一ｌ一１，２一环己烷二胺）合铂的全称，缩写为Ｌ—ＯＨＰ，是由瑞士Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ公司研制开发，法国Ｓａｎｏｆｉ公司生产销售。它作为一种稳定的、水溶性铂类烷化剂，是第一个明显对结肠癌有效及在体内

ＡＧ—Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ开发研制的又

一个第３代铂类抗肿瘤药物，其抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药性，临床试验表明其对鳞癌和腺癌有较好的效果。ＪＭ２１６是第一个进入临床试验的口服铂（１Ｖ）药物，与顺铂无交叉耐药，与鬼臼毒素有协同抗癌作用，毒性为骨髓抑制，Ⅱ期临床研究表明其对小细胞肺癌、顽固性前列腺癌有效，对其他一些癌种的临床试验也正在进行之中。

２

作用机制

铂类配合物的组成和结构特点大多相似：平面四边形结构，中

性非电解质型配合物，具有一对处于邻位（顺位）的中等活性的酸根配体和一对低活性的胺类配体。其表现出来的抗癌活性显然与此有密切联系。以顺铂为例，当其进入肿瘤细胞后，由于胞浆中氯离子浓度低，顺铂首先发生水解，两个氯离子被氢氧根取代，此后氢氧根又被细胞内ＤＮＡ分子链中腺嘌呤、鸟嘌呤上的含氮碱基取代，形成铂化ＤＮＡ，且由于顺铂分子中两个氯离子相处邻位，故可与ＤＮＡ链中相邻的碱基结合，结合后ＤＮＡ的结构和构象改变不明显ｆ”。

另有数据表明，ＤＮＡ链中许多相邻的碱基间两个氮原子距离为３４０ｐｍ，而顺铂中两个氯原子间距离为３３０ｐｍ，两者恰好匹配，形成的铂化ＤＮＡ寿命较长，且不易被细胞蛋白如高移动性（ＨＭＧ）蛋白识别并修复，因而可破坏肿瘤细胞ＤＮＡ的复制，抑制细胞分裂，最终杀死肿瘤细胞。而其反式异构体反铂１８ｌ，由于两个氯离子空间位置的关系，只能与相距较远的氨基结合而使ＤＮＡ分子发生明显弯曲变形，或是与处于ＤＮＡ双螺旋结构不同链上的氨基结合形成股问交联形式的铂化ＤＮＡ，这两种情况都会使ＤＮＡ的双螺旋结构严重变形，自身稳定性降低，使得细胞蛋白很容易识别并予以修复，从而阻止其对ＤＮＡ的复制及细胞分裂的破坏作用。同时，反铂的水解速率比相应的顺铂快５一１０倍，因而在进入体内的运输过程中很容易与其他亲核基团作用，以至无法使足够数量的分子抵达有效的抗癌部位。

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（收稿日期：２００８—０７—０３）

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