扑热息痛工艺设计

扑热息痛的合成工艺

一.生产任务：

1.设计项目：扑热息痛原料药生产工艺设计

2.设计规模：年产1000吨，纯度99%的扑热息痛

二.产品介绍及前景展望：

对乙酰氨基酚是扑热息痛的化学成分，简称APAP。扑热息痛为非处方药，是目前解热、镇痛、治疗感冒的常用药之一。它效果良好，口服吸收快而安全，并且对胃肠道刺激小，与阿司匹林相比，具有刺激小，极少有过敏反应等优点。是当今世界医药市场上头号解热镇痛药及畅销时间较长的传统普药，在心血管保健、预防妇科癌病等方面具备十分广阔的应用前景。扑热息痛在世界解热镇痛药领域占据着近一半的市场份额，需求量达7万吨/年，产需两旺。目前， 世界需求量仍以15％的年速度持续增长。 我国扑热息痛原料药产量已连续几年居世界第一并成为全球最大扑热息痛出口国。据中国医药保健品进出口商会的统计数字，我国从2004年以来，扑热息痛原料药出口数量始终保持在4万吨以上，2009年虽遭遇了国际金融危机，但我国出口扑热息痛仍有近5万吨。

以下图表体现了扑热息痛近年来生产情况及前景：

三.厂址选择：

选址：苏州工业园区苏虹路附近。

选址理由：该区域避开了人流集中的闹市区，污染严重的化工区，尘土较大

的风沙区等多种对药企有影响的区域。苏州常年风向为东南风，该地址处于工业园区东南端，正好是上风侧，并且该位置周边环境清洁干净，保证了药品生产所需环境要求。此处水源丰富，为生产用水和消防安全提供了保障。临近京沪高速、苏嘉杭高速，交通便捷，运输方便。工业园区内的工厂能满足药厂的各种原料消耗。综合经济指标和技术指标，此处适宜建设药厂。

四.生产工艺路线选择：

扑热息痛由对氨基酚乙酰化而得，因此常采用两步法即先制备得中间体对氨基苯酚PAP，中间体再经过乙酰化得APAP即扑热息痛，合成步骤为

起始原料 → PAP → APAP

合成APAP可选择多种化合物作为起始原料，因此有多种合成路线可供

选择。比较廉价的起始原料主要有硝基苯、苯酚和对硝基苯酚钠。各合成路线的差异主要在两步法的第一步，即由起始原料 → PAP （一）PAP的合成路线

1.以苯酚为起始原料的合成路线 （1）苯酚亚硝化法路线

苯酚在低温下（冷却至-5℃）与亚硝酸钠和硫酸作用生成对亚硝基苯酚，再经硫化钠还原得到对氨基苯酚

该工艺路线目前研究比较成熟，收率为80%-85%，但还原步骤中硫化钠作为还原剂成本较高。对亚硝基苯酚，可经氧化为对硝基苯酚，但收率不高。

（2）苯酚硝化法路线

在低温冷却下由苯酚直接硝化得对硝基苯酚，再经铁粉还原得到PAP中间体

该合成路线中，硝化步骤用硝酸和硫酸的混酸作为硝化剂，同时反应产生二氧化氮气体，故而对反应设备要求相对高，释放有毒气体和混酸造成的污染，也有一定的处理困难。 （3）苯酚偶氮法路线

苯酚与苯胺重氮盐在碱性条件下偶联生成偶氮化合物。偶氮化合物酸化的对羟基偶联苯，钯/碳为催化剂在甲醇溶液中氢解得PAP

该方法原料易得，收率较高，达95%-98%，所用的苯胺可以在氢解后回收套用。缺点是，中间体对羟基苯胺须在甲醇中氢解，催化剂钯/碳较为昂贵，故而从成本考虑不理想。

2.以硝基苯为起始原料的合成路线

硝基苯是廉价易得的化工原料，所以原料来源和成本较低。硝基苯可

用铝屑还原、电解或催化氢化等方法直接制成PAP，经乙酰化得产品。 （1）金属还原法路线

该法是在稀硫酸中，用铝粉将硝基苯一步还原为PAP。目前辽宁抚厩友谊化工厂已用该法进行工业化生产，国外也有工业化生产装置。生产成本低，设备简单，生产周期短。但铝粉耗量大，副产物为Al(OH)3,过滤是个问题。

（2）电解还原法路线

该法在80-90℃下，以20%-30%硫酸作介质，加入少量表面活性剂，通过电解使置于阴极上的硝基苯还原生成PAP

该法操作简单、流程短、产品纯度高、克服了环境污染问题，国内一些研究单位展开了技术研究，由于技术难度高，生产控制要求严格，电耗大，目前我国尚未实现工业化。 （3）催化氢化法路线

该法用铂-碳为催化剂，在10%-20%的硫酸水溶液中进行反应，同时加入阳离子表面活性剂（如十二烷基三甲基氯化铵）作为分散剂，以硅藻土、硅胶、沸石分子筛、活性炭等为载体，也可用钯、铑、铱和钌等其他铂族金属作催化剂。另外，也可将铂与钯、铑、铱、钌及金并用，有无载体都可。反应条件为:70-110℃，0.1-1Mpa

一般采用有机酸和稀硫酸、醇等为反应溶剂，加入表面活性剂和相转移催化剂来增加硝基苯在溶剂中的溶解度。加入水溶性有机溶剂来减少水油两相的混溶，从而使反应的选择性增大。反应后用固体吸附剂来吸附未

溶解的硝基苯。

该法流程短，设备也不难解决，催化剂能够重复使用，催化剂较为贵重，但总体上的生产成本经济合理，已经用于工业化生产。 3.以对硝基苯酚钠为原料的合成路线

该路线制备简捷，技术成熟，适合工业化生产，但收率低，产品质量不稳定，铁屑-盐酸还原步骤产生大量的铁泥，在“三废”处理上存在许多问题，而且相较于硝基苯，对硝基苯酚的价格较昂贵，国外许多国家已经淘汰此法。

（二）PAP合成APAP

相比较于PAP的合成，由PAP合成APAP路线较为固定均为乙酰化，即由对氨基酚与醋酸或醋酐在加热下脱水，反应生成扑热息痛。

综合对比各条工艺路线，并且结合实际的设计任务，决定选择以硝基苯为原料，通过催化加氢制得对氨基苯酚，然后酰化得到对乙酰氨基酚（APAP）。

五.工艺流程图：

（一）扑热息痛工艺流程框图：

1.以对硝基苯为原料制备对氨基苯酚的工艺流程框图

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