IND(API部分)研发流程

IND（API部分）研发流程

小试工艺研究

一．工艺路线的开发阶段 （一）：工艺路线的选择

质量源于设计，不同的工艺路线导致API的杂质谱会有较大的区别。故在工艺路线开发阶段，需要对路线全面的工艺分析（反应条件是否苛刻，是否用到有毒物料）。对不同的工艺路线，分析每个反应步骤的反应机理，后处理方案等，对工艺路线的杂质谱有一个大致的判断。综合分析，确定拟开发的工艺路线。然后，根据注册申报指导原则要求，确定工艺路线的起始原料，并结合文献设计关键起始原料对API质量影响的控制策略。

（二）：工艺路线摸索（打通工艺阶段）

1：反应设计

工欲善其事，必先利其器。在开始工艺摸索之前，我们要比较全面的了解原料，试剂，

溶剂，催化剂及各中间体的物理化学性质。例如：化合物的溶解度，为选择适宜的反应介提供了参考；根据化合物的化学性质，结合反应的机理，我们可以

在理论上分析反应过程中的物料平衡，副反应。对副产物、副反应产物--杂质，

做到心中有数，为后处理设计提供思路和依据。

2：后处理设计

后处理的目的：一般原则就是尽可能的得到纯度较高的主产物。一个好的后处理方法，

能使主产物和副产物、杂质有效的分离。后处理设计的关键是利用主产物与副产物、杂质之间的物理化学性质差异，分离纯化得到较高纯度的主产物。中间体的纯度，直接影响API的质量（含量、有关物质、溶残、重金属以及炽灼残渣等）。

3：在打通工艺阶段，我们还需要完成以下的研究工作。

（1） 分析部门开发初步的分析方法。 （2） 工艺杂质研究

除了中间体、降解杂质，工艺杂质往往是杂质研究中的重中之重。合成部门在此阶段，通过实验，发现主要的工艺杂质。并结合文献，实验数据，分析判断产生主要工艺杂质的关键工艺步骤和关键工艺参数。判断关键的工艺杂质，经验告诉我们：关注HPLC上主峰之后的杂质。HPLC上主峰之前的杂质，通过重结晶的方式，都比较容易的有效除去；而主峰之后的一些杂质，很难通过重结晶的方式有效的除去。那些物理化学性质与API相似相近的杂质，往往很难通过重结晶方式有效除去，对于这种情况，我们需要往前追溯其杂质，弄清楚该杂质的来源及衍化。同时，对于关键工艺杂质，我们需要通过合成或者分离纯化手段（制备HPLC），拿到样品，通过结构确证明确其结构，并推断其物理化学性质，找出与API之间的性质差异，为杂质控制提供思路和方案。

工艺杂质的来源及API质量风险评价 a b 杂质来源 未反应完或残留的原料中间体 反应的副反应 质量风险 高 杂质控制措施 反应优化、后处理优化、重结晶等 反应优化、后处理优化、重结晶等 控制原料中间体中的参与反应的杂质 高 c 原料中间体中的杂质与另一原料中间体反应 原料中间体中的杂质与另一原料中间体中的杂质反应 原料中间体中的杂质未发生任何化学反应 较高 d 低 重结晶 e 低 重结晶

（3） 打通工艺的样品与小试三批验证的样品相比：由于工艺路线一般不存在

重大的改变，因此样品的杂质谱应该基本一致，唯一的差别在于杂质水平的高低。故个人认为，打通工艺的样品还可用于以下的研究。 [1]：盐型的研究 [2]：晶型的研究

对于me-too创新药来说，可根据阳性药的药理毒理文献资料，判断IND吸收过程的限速步骤。难溶性药物的溶出是吸收过程中的决速步骤，因此API的晶型直接影响着药物的溶出和在生物体体内的吸收。一般来说，API晶型的溶解度顺序是：无定型＞亚稳晶型＞稳定晶型。

晶型研究的一般内容：晶型的摸索→→①晶体的熔点、溶解度、粒度等；②晶型的稳定性研究，影响因素条件下，考察晶型的稳定性；③拟定晶型的转晶研究→→拟定动物试验、临床试验用或拟上市API晶型→→拟定晶型的工艺研究：①搅拌方法，静置、搅拌②结晶方式（自然、冷却、晶种）③干燥工艺（水份标准，结晶水的判断—TG、DSC、单晶培养，干燥方式，干燥温度）④制剂工艺模拟（研磨、湿法制粒、压片等）→→建立拟定晶型的质量标准（熔点、溶解性、粒度；IR、x-ray、DSC、TG）。

[3]：影响因素预试验---降解杂质的研究 分析部门可用打通工艺的样品进行影响因素预试验。在预试验的基础上，进一步完善分析方

法；合成部开始降解杂质研究（降解杂质的结构确证、杂质标准品的制备）。

二．工艺路线的优化

工艺路线优化主要内容：摸索路线的最佳工艺条件，关键工艺参数，关键工艺

步骤以及关键工艺参数和关键工艺步骤对API的质量风险评估。

这部分研究包括：

1. 在不产生杂质的条件下尽量合并反应步骤。

2. 在不影响收率和质量的条件下尽量减少溶媒和其他辅助原料。 3. 尽量避免采用无水、无氧、易爆炸、易中毒工艺。 4. 尽量避免采用价格昂贵的原辅料，避免高污染的工艺。 5. 尽量对原辅料回收套用。

6. 对温度，压力，反应介质及其他参数挑战性试验。 7. 结晶工艺的优化。 在工艺优化阶段后期，确定各步反应的工艺步骤和工艺条件，并在确定的工艺步骤和工艺参数下，小试生产一批。分析部门可用改进后的分析方法对小试样品预全检；如有超标项目，分析原因，追溯工艺进一步优化，直到合格样品。合成部门用合格的样品制备精制对照品。另外还需完成中间体对照品（结构确证图谱），杂质标准品（工艺杂质、降解杂质）。合成部门将中间体对照品、杂质标准品、API精制对照品提供给分析部门，然后分析部门开始准备API质量研究。

三．小试工艺验证

工艺优化完成之后，进入小试工艺验证阶段。分析部门对原辅料、中间体及中间体控制的分析方法进行初步验证，并起草中间体质量控制标准（试行）；分析部门对API分析方法进行初步验证，并起草成品的质量标准（试行）；分析部门对三批小试实施全检，并开具检验报告单。制剂部门，开始制剂工艺小试研究。

中试工艺研究

一． 中试工艺研究

1. 中试研究准备阶段

（1） 合成部

起草，中试生产工艺规程（试行）、岗位操作规程（试行）、批生产记录（试行）和中试设备清洁方案（试行）。

（2） 分析部

起草批检验记录（试行）。

2. 中试研究实施阶段

中试车间连续生产1-3批次，分析部验证并修订原辅料、中间体及中间体控制的质量标准（试行）；修订成品质量标准（试行）；修订批检验记录；初步进行稳定性研究，确定包装材料和包装规格。

二． 中试工艺验证

1. 中试验证准备阶段

（1） 合成部

起草中试工艺验证方案，工艺规程，岗位操作SOP，岗位操作记录，批生产记录及批包装记录。

联合设备部起草洁净区的空气净化系统验证方案，工艺用水系统验证方案和生产设备验证方

案。

中试车间实施生产设备清洁验证，制定生产设备清洁操作规程。

（2） 分析部

分析部实施生产设备清洁检测方法学验证，起草正式稳定性试验方案。

2. 中试验证实施阶段

中试验证三批，分析部对成品全检，开始正式稳定性试验考察，制剂部门开始制剂中试研究

工作。

IND（API部分）研发流程图

小 试 工 艺 研 究 阶 段 流程 合成 工 艺 路 线 开 发 工艺路线选择 ↓ ↓ ↓ ↓ 工艺路线摸索 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 ①工艺路线研究（包括工艺杂质的研究） ②盐型研究 ③晶型研究 研究工作 分析 ①起始原料的方法学研究 ②分析方法的开发 ③影响因素预试验---降解杂质的研究 小 试 工 艺 优 化 ↓ ↓ ↓ ↓ 工艺优化 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 ↓ ↓ ↓ ↓ 三批小试验证 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 ④工艺步骤，工艺参数优化，完成质量风险评估 ⑤工艺杂质的分离制备（工艺杂质标准品） ⑥降解杂质的分离制备（降解杂质标准品） ⑦中间体对照品 ⑧API精制对照品 ⑨实施三批小试验证 ④准备开始质量研究 ⑤分析方法学验证 ⑥原辅料，中间体，中间体控制，成品质量的初步验证 ⑦起草质量标准（试行） ⑧三批小试全检 小 试 工 艺 验证 中 试 工 艺 研 究 阶 段 流程 研究工作 合成 中试工艺研究 ↓ ↓ ↓ ↓ 中试工艺研究准备 ↓ ↓ ↓ ↓ 中试研究实施 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 ↓ ↓ ↓ ↓ 中试验证准备 ↓ ↓ ↓ ↓ 三批中试验证 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 ⑩起草工艺规程（试行），岗位操作规程（试行），批生产记录（试行） 11中试生产1-3批 分析 9起草批检验记录 10验证并修订原辅料，中间体及中间体控制的质量标准（试行） 11验证修订成品质量标准 12初步稳定性试验 13确定包材和包装规格 14设备清洁检测方法学验证 15起草正式稳定性试验方案 16成品全检 17稳定性试验放样 中 试 工 艺 验证 12修订工艺规程（试行），岗位操作规程（试行），批生产记录（试行），并起草批包装记录 13洁净区的空气净化验证方案，工艺用水验证方案，生产设备验证 14清洁验证，设备清洁操作规程 15实施三批中试验证

中 试 工 艺 研 究 阶 段 流程 研究工作 合成 中试工艺研究 ↓ ↓ ↓ ↓ 中试工艺研究准备 ↓ ↓ ↓ ↓ 中试研究实施 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 ↓ ↓ ↓ ↓ 中试验证准备 ↓ ↓ ↓ ↓ 三批中试验证 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 ⑩起草工艺规程（试行），岗位操作规程（试行），批生产记录（试行） 11中试生产1-3批 分析 9起草批检验记录 10验证并修订原辅料，中间体及中间体控制的质量标准（试行） 11验证修订成品质量标准 12初步稳定性试验 13确定包材和包装规格 14设备清洁检测方法学验证 15起草正式稳定性试验方案 16成品全检 17稳定性试验放样 中 试 工 艺 验证 12修订工艺规程（试行），岗位操作规程（试行），批生产记录（试行），并起草批包装记录 13洁净区的空气净化验证方案，工艺用水验证方案，生产设备验证 14清洁验证，设备清洁操作规程 15实施三批中试验证

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