药学英语Unit one Pharmacology

Unit one Pharmacology Text A

开发急性缺血性脑中风神经保护药物的艰辛历程

（节选自MARC FISHER上的开发急性缺血性脑中风神经保护药

物的艰辛历程）

针对急性缺血性脑中风安全有效的治疗方法的发展在临床研究和制药工业方面仍然存在巨大的挑战。目前，唯一能证明对急性脑中风有明确疗效的临床试验是在美国进行的重组组织型纤维蛋白酶原激活剂（rt-PA)的试验，其要求病人入院诊治的最大时间窗为三小时。在此次研究中rt-PA组织改进后的结果在美国获得了治疗急性缺血性药物的批准，它要求发病时间在三小时以内。急性缺血性脑中风三个小时的时间窗和rt-PA使用的严格准则已限制了少部分急性缺血性脑中风患者对它的使用。对出血风险的担忧和如何达到这种有效而又减少潜在风险的治疗方法已经成为它广泛使用的另一障碍。当时，治疗急性缺血性脑中风的rt-PA是唯一经美国管理机构获准其治疗的药物，但此情形不久就有可能改变，这是由于有效时间窗问题以及第二次欧洲rt-PA临床试验结果尚不确定。

很明显的是，rt-PA的运用仅仅是对急性中风有效治疗方法探求走出的第一步，其它干预措施包括溶栓必须被考虑在内。急性中风治疗方法的其他主要途径是神经保护治疗方法，这种方法是用来调节栓块阻塞脑血管后引起的多数细胞和发生在缺血性脑区的细胞和代谢活动异常。神经保护方法的一种形式是抑制多核形白细胞的聚集和活

性。这些发炎的白细胞被聚集到周围缺血性区域并且可能会导致血管损伤的连续性，这种现象是明显的。在动物的脑卒模型中，暂时性缺血被给予再灌注之后干扰多核形白细胞粘附的治疗方法会减少梗塞面积。在永久性闭塞中风模型中，没有证据能证明这些干预措施是有效的。

施内德报道了带有恩莫抗体剂量逐步增大安全性研究的结果，在32个急性缺血性中风病人体内发现了一种鼠科单克隆抗体的细胞间粘附分子。随后，恩莫抗体进行了一个更大的功效性试验。不幸的是，在这次功效性试验中，恩莫抗体被证明是无效的，而且与死亡率的提高有关系，另外比起安慰剂疗法来说，它的治疗效果更差。在安全性试验中观察到的可能会影响到潜在避免遭遇困难的功效性试验的设计和实施。此外，我们从这种安全性试验中所获得的能改善未来对于急性缺血性中风神经保护药物的发展吗？

这种剂量增大的安全性研究以一种开放性实验的形式实施，而且仅仅包括全部的32个病人，在4个剂量组层中是不平衡的。在这样一个安全性试验中，安慰剂的缺乏，副作用和优势的无从知晓是大家关注的一个原因。调查者在44%的患者中观察到了感染，但是不能断定有无法预期的不良活动。此外，一个患者产生了过敏性反应，其他4个患者产生了心搏停止、心力衰竭、肾衰竭等症状。带有像急性缺血性中风这样衰弱疾病的人群，所有的这些是能反应自然进程中的潜在的严重不良活动。然而，对照组的缺乏使得这些不良活动的解释变得困难，如果可能的话。对于一种药物来说感染的问题尤为重要比如

说恩莫抗体，因为它在多核形白细胞功能方面的抑制性可能降低免疫系统抗感染的能力。44%的潜在严重感染比可能预期的比率出现得要高一些，如果用安慰剂组作为对照，这个论点可能被证明。关于身体温度升高的进程是否与恩莫抗体有关没有做出评论，在功效性试验中，这种并发症在被治疗的患者身上出现得尤为频繁。如果在安全性试验中就发现了体温升高，则在药物研发早期就可获知这可能是影响有效性试验的一个潜在的重要混杂因素。

但愿，用来补充和加强溶栓性治疗方法有效安全的神经保护药物马上就可以使用了。这样的功能型神经保护治疗方法的进程将需要一系列精心设计和实施的步骤。如果针对于神经中风的药物正在发展，而不去考虑溶栓的开始和溶栓治疗方法的独立性，那么在永久性闭塞脑卒模型中，延长时间窗的功能是必要的。在短暂闭塞模型中，其他功效也是令人满意的。临床前的毒理研究应当呈现一个广泛的指数。比如说，承受神经保护的大脑水平比严重不良反应开始出现的早期指数的大脑水平要低五倍。满足所有这些临床前标准的神经保护药物在剂量变化研究中给一群健康志愿者服用，如果在这个群体中是安全的，接下来在年龄大些的健康的志愿者中试验，在这个反应中风年龄的群体中测试安全性。健康志愿者最初安全性的示范应当在中风患者实施剂量逐步增大的安全性试验，像斯内德报道的那样。然而，这个所谓的II期试验必须包含安慰剂对照组，还需要在双盲的随机的并且样本面积足够的条件下执行，来确保这样一个合理的可能性，在一个功效性试验中，在一大群患者接触药物之前，频繁的，严重的不良活

动已经被意识到了。即使是在这样一个相对小的试验中，II期试验药物赞助商关心的是能够检测出功能性指标。一些这样的信号偶然被检测出，但是一般情况下很难检测出，由于样本面积太小以及一些传统功能性的测试结果不太灵敏。使用磁共振扩散灌注影像的新途径可能为传统使用样本面积的II期中风试验提供证据，来证明神经保护药物影响缺血损伤演变。当集中力量检测功能性方面影响的功效性试验被执行时，损伤的影响接下来将会有希望改善临床结果。这种假设现在正在被验证，如果是正确的，将会改变急性缺血性中风II期安全性试验的执行方式。然而，不管磁共振和替代标记是否被采纳，目前针对于急性缺血性中风正在进性的

II

期安全性试验治疗方法都要求安慰

剂对照、双盲、随机的设计。这样一种被隐藏潜在功效的替代标记支持的试验，它的可行性将有希望提高成功的几率，并且将不会带来严重的不良反应。

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