还原反应

第九章 还原反应

在还原剂的作用下使有机物分子中增加氢原子或减少氧原子，或者两者兼而有之的反应称为还原反应。而将硝基、亚硝基、羟氨基、等含碳—氮键的化合物在还原剂作用下制得胺类的方法是还原反应中重要的一类。同时，不饱和烃的还原、芳烃的还原、羰基的还原、羧酸及其衍生物的还原在药物合成中也有很重要的作用。

还原反应根据所用还原剂及操作方法不同，基本上可分为三类。凡是使用化学物质包括元素、化合物等作还原剂所进行的还原反应称为化学还原反应，其中包括电化学还原反应。化学还原反应按机理分主要分为负氢离子转移还原反应和电子转移还原反应。另一种在催化剂存在下，借助于分子氢进行的还原反应称为催化氢化还原或催化加氢还原。还有一种利用微生物发酵或活性酶进行的还原反应称为生物还原反应，这里不介绍。

9.1 化学还原反应

化学还原反应常有的还原剂有无机和有机还原剂，前者应用更广泛。

9.1.1 金属还原剂

1. 底物与进攻试剂

金属还原剂包括活泼金属、它们的合金及其盐类。一般用于还原反应的活泼金属有碱金属、碱土金属、以及铝、锡、铁等。合金包括钠汞齐、锌汞齐、铝汞齐、镁汞齐等。金属盐有硫酸亚铁、氯化亚锡等。

金属还原剂在不同的条件下可还原一系列物质，不同的金属还原的应用场合有所差别。 2. 反应机理及影响因素

金属还原剂在进行还原时均有电子得失的过程，且同时产生质子的转移。金属是电子的供给者，而质子供给者是水、醇、酸等化合物。其还原机理是电子-质子的转移过程。如羰基化合物用金属还原为差羟基化合物的过程中，是羰基首先自金属原子得到一个电子，五项原则负离子自由基，后者再由金属得到一个电子，形成二价负离子，二价负离子由质子供给者提供质子生成羟基化合物：

CO+MCOMM-eCOMHCHOH （1）铁和低价铁盐为还原剂

铁屑在酸性条件下为强还原剂，可将芳香族硝基、脂肪族硝基以及其它含氮氧功能团（亚硝基、羟氨基等）还原成氨基，将偶氮化合物还原成两个胺，将磺酰氯还原成巯基。它是一种选择性还原剂，一般情况下对卤素、烯键、羰基无影响。

如还原硝基苯为苯胺的反应：

4ArNO2?9Fe?4H2O?4ArNH2?3Fe3O4

机理为：

OArNOFe-eArNOOHOHFe-eOHArNOArNOH_HO2ArFe-eNOArNOHFe-eArNOHAr

NOHHArHNFe-eOHArFe-eNHArNHAr-NH2H 若取代基有吸电子效应，使氮原子上部分正电荷增加，接受电子能力增加，则有利于还原反应进行，反应温度同可低些；若有取代基有给电子效应，则可使氮原子上部分负电荷增加，接受电子能力因之减弱，则不利于还原反应的进行。

一般以水为介质，水也可作为还原氢的来源。一般用较多量的水，以使物料混合较好（铁—固体，原料一般也是固体，混合不好），也可保证反应过程中温度均匀；但水量过多会导致生产能力降低，因此要控制合适的比例。一般是水与硝基化合物的比例是50~100倍左右。 若硝基化合物的活性较低，为使反应能顺利进行，可加些有机溶剂如甲醇、乙醇、吡啶等使硝基化合物或原料能溶解以增加反应物的接触，减少产物的包裹现象。

因此铁的杂质多些、微孔多、表面积大就有利于反应的进行；还原的理论铁用量是2.25摩尔，实际用量为3~4摩尔。

电解质可提高溶液的导电能力，有利于铁的还原的进行。有人研究了各种电解质以对硝基苯还原的作用，表明有利于反应的电解质顺序是：

NH4Cl?FeCl2?(NH4)2SO4?BaCl2?CaCl2?NaCl?Na2SO4?KBr?CH3COONa?NaOH

但实际应用中还应考虑电解质溶液对原料等溶解度、官能团的影响等。增加电解质浓度可以加快还原速度，但有一极限，如最常用的电解质达到0.4mol?dm?3时由于吸附等一些作用使还原速度不再增加。一般每摩尔硝基物用0.1~0.2mol电解质，浓度在3%左右。

氯化亚铁由于在还原前可用盐酸加铁屑很方便的制备，且其活性较高而最常用。

低价铁盐如硫酸亚铁、氯化亚铁等也常用来作为还原剂。 （2）钠和钠汞齐作为还原剂

金属钠在醇类、液氨或惰性溶剂（苯、甲苯、乙醚等）中都是强还原剂，可用于羟基、羰基、羧基、酯基、腈基以及苯环、杂环的还原。钠汞剂在水、醇中，无论在酸、碱性都是强还原剂，但由于毒性太大，现在用得较少。

芳香族化合物在液氨中用钠（锂或钾）还原，生成非共轭二烯的反应称为Birch反应。反应速度锂>钠>钾。当环上具有吸电子基时，能加速的反应；具有给电子基时，则阻碍反应进行。如长效避孕药18-甲基炔诺酮（norgestrel）的制备：

H3COHH3COHLi/NH3/Et2OHH3CO?40?C,30minH3CO

苯甲醚和芳胺经Birch还原后生成的二氢化合物很容易水解为环

已酮衍生物，因此应用较多：

NH2CH3NH2OCH3CH3Li,NH3EtOHH3O 将羧酸酯用金属钠和无水乙醇直接还原生成相应的伯醇称为Bouveault-Blanc反应，如心血管药物乳酸普尼拉明（Prenylamine）中间体的制备：

PhCHPhCH2COOEtNa/EtOH/AcOEtPhCHCH2CH2OH85~90?C,1~2hPh

若此还原反应在苯、二甲苯等无质子供给的溶剂中进行时，生成的负离子自由基过渡态会相互偶合而发生酮醇缩合反应，生成α-羟基酮，称为偶姻缩合反应，是合成脂肪族α-羟基酮的重要方法，如：

2C3H7COOC2H5Naethyl etherC3H7C3H7CCOOH

根据此，二元羧酸酯可进行分子内的还原偶联反应，合成五元以上的环状化合物，如：

OCOOC2H5(H2C)32COOC2H5Na/xyleneHO(CH2)32

酮在醇中用钠可还原成仲醇，肟和腈可被还原为胺。

在非质子溶剂中，钠汞齐（或铝汞齐）可使酮还原为双分子还原产物α-二醇（也称片呐醇，Pincol）。其机理与偶姻缩合反应类似。 （3）锌和锌汞齐作为还原剂

在酸性、中性、碱性条件下锌粉都具有还原性。随着反应介质的不同，还原的官能团和相应的产物也不尽相同。

在中性或微碱性条件下，锌粉可将硝基化合物还原成胺。 硝基化合物在强碱性介质中用锌粉还原可制得氢化偶氮化合物，它们极易在酸中发生分子重排生成联苯胺系化合物。

硝基化合物在强碱性介质中用锌粉还原生成氢化偶氮化合物的过程可分为两步：

（A）硝基化合物首先还原生成亚硝基、羟胺化合物，再在碱性介质中反应得氧化偶氮化合物：

ArNO+ArNHOHArN=NArO+H2O

反应过程中若羟胺不能及时与亚硝基化合物反应掉时，会产生下列副反应：

3ArNHOHArN=NArOArNHOH+2ArNH2

+H2ArNH+H2O

提高介质的碱性和反应的温度有利于第一个反应的进行，减少芳胺的生成。

（B） 氧化偶氮化合物还原生成氢化偶氮化合物：

ArN=NAr+2H2ArNHNHAr+H2O

O

而当温度过高碱浓度太高时则会发生下列副反应：

ArN=NAr+3H22ArNH2+H2O

O

因此反应两个阶段要求的反应条件是不一致的：若要制备氢化偶氮化合物，则前阶段要求有较高的温度和碱浓度，后一阶段正好相反。 氢化偶氮化合物在酸性介质中重排得联苯胺系化合物。该重排过程是将氢化偶氮化合物的以N—N键合的两个苯环转变为以C—C键合：

C6H5NH?NHC6H5?H?????C6H5NH2?NHC6H5??C6H5NH2?NHC6H5?H???C6H5NH2?NH2C6H5

C6H5NH2?NH2C6H5????NH2C6H4?C6H4NH2slow有人认为此反应的过渡态双质子氢化偶氮化合物的结构是：

++NH2????NH2????

锌粉将硝基还原为氨基的机理如铁的还原，如抗组胺药奥沙米特（oxatomide）中间体的合成：

NH2NO2Zn/NaOHC2H5OH,reflux,1hNH2NH2

收率93%。

锌还将醛或酮还原成醇，如钙拮抗剂盐酸马尼地平（manidipine）中间体的的制备：

OZn/NaOHCOHCHC2H5OH,70~74?C,2h 收率90~92%。

锌或锌汞齐还可在酸性条件下还原醛基、酮基为甲基或亚甲基，此反应称为Clemmensen反应，如抗凝血药吲哚布芬（Indobufen）的合成：

OZn,(CNCHCOOHHCl(g)2H5)ONCHCOOHCH2CH3O0?COCH2CH3

锌粉在酸性条件下也可将硝基、亚硝基还原成氨基，也能还原C-S键等，还可将氰基还原成-CH2NH2。还可使C-X键发生还原裂解反应，其活性次序为：C-I>C-Br>C-Cl。一些酮类的α位上有卤素、羟基、酰氧基、氨基时，在酸性条件下，锌可使这些基团消去：

OHOCZn,HCl,HOAcCHH2COC

锌还能在酸性条件下将酮还原成醇，将醌还原成氢醌。 （4）锡和二氯化锡作为还原剂

锡和二氯化锡都是较强的还原剂，但由于价格高，工业上用得不多。

用锡在酸性条件下可还原硝基成氨基，如驱虫药甲氨基苯脒中间体的合成：

CH3O2NNCNCH3CH3Sn/HClH2NNCH3CNCH3CH385?C 收率65%。

锡也可将腈还原成胺。

二氯化锡常配成盐酸溶液。它能在醇溶液中将硝基还原成氨基。因它不还原羰基和羟基（除三苯甲醇外），可以用于还原含醛基的硝基苯类化合物。若有多个硝基，控制好量，可选择性地还原一个硝基：

CH3NO2CH3SnCl2/HClNH2NO2NO2

在低温条件下，芳香族重氮盐可被二氯化锡还原为芳肼，偶氮化合物被还原为两分子的胺类化合物。如：

SnCl2/HClHONNOHH2NOH

二氯化锡在冰醋酸或用氯化氢饱和的乙醚溶液中具有很强的还原作用，可将脂肪族或芳香族的腈还原为醛，这称为Stephen反应，如：

IISnCl2/ethyl etherH3COOICNH3COOICHOdry HCl

3. 实例分析

（1）二氟尼柳中间体2，4-二氟苯胺的合成：

NO2FFNH2FF

在体系中加入铁粉，浓度为0.7mol?dm?3的氯化铵水溶液，然后搅拌下滴加原料2，4-二氟硝基苯，加完后回流反应2h，结束，用水蒸汽蒸馏法分出产品，再纯化，收率达84%。由于体系中铁粉很易沉积，且生成的三氧化二铁也易沉积，因此此还原过程中搅拌要非常充分才有好的反应结果。产物胺的分离常采用水蒸汽提馏法，但过程中会产生大量废水。还有，还原后产生的铁泥含有硝基、胺基化合物，要经过处理回收才可，很多时候加工成铁颜料。虽然此法工艺简，收率高，但三废量太大，应用受到限制。 （2）已雷锁辛中间体2-庚醇的合成：

CH3(CH2)4COCH3NaCH3(CH2)4CHCH3OH

在体系中加入乙醇、水和2-庚酮，慢慢加入金属钠，加入速度控制反应温度不超过30℃，当钠全部反应完后，水析分出油层，处理、纯化，得75%收率的产品。钠最好是钠丝，表面积大，反应快。钠加入太快，会与水等起作用，影响收率。钠用量是原料的2.8mol倍，要过量些。反应终点比较好控制，只要钠固体消失即可。水析法是分离不溶于水或难溶于的产品的一种常用的方法，即加入大量水，使有机溶剂浓度很低，产品就与水分开。优点是比较方便，但致命的缺点是会产生大量的废水。

（3）阿司咪唑中间体邻苯二胺的合成：

NO2ZnNH2NH2NH2

在反应瓶中加入邻硝基苯胺、20%的氢氧化钠、乙醇，然后加热搅拌至沸腾，然后分批加入锌粉，保证体系在微沸状态，加完后回流至体系至无色。过滤，回收母液，加放少量保险粉，减压浓缩，冷却结晶，过滤得产品，收率79%。必要时重结晶。这里，加入乙醇是为了保证原料和产物充分溶解，使反应能充分进行。加锌粉时要注意分批少量加，否则易导致锌粉与其它物质如水反应，使用量增加；原料硝基化合物是有颜色的，产物无色，因此反应终点从体系的颜色变化可观察得到。锌粉用量理论上要邻硝基苯胺的3mol倍，但实际上要用到4mol倍左右。过滤分离残渣时要注意固体残渣往往对原料和产品有大量的吸附，因此过滤时要用乙醇充分洗涤。由于氨基容易氧化变色，特殊是二胺，因此在后处理时常加还原剂保护，常有的就是保险粉。为提高质量，有时在纯化过程中加活性炭脱色。 （4）氨甲苯酸中间体对氨基苯甲酸的合成：

O2NCOOHSn/HClH2NCOOH

在体系中加入对硝基苯甲酸、锡粉、浓盐酸，慢慢加热使反应发生，直至体系中大部分锡粉反应完成，体系成透明液。然后后处理得产品75%收率。注意加入的锡量是硝基物的3mol倍多，以使还原充分进行。同样，反应原料硝基物有颜色而产品没有，可从颜色变化控

制终点。温度不能过高，否则锡易产生其它反应，消耗大。反应留下部分锡可过滤回收。被氧化的锡用碱中和水解后可生成水合氧化锡，过滤回收。同样要注意从固体中洗涤回收产品，否则产品损失太大。

9.1.2 用含硫化合物的还原

1.底物与进攻试剂

含硫化合物大多是温和的还原剂，包括硫化物如硫化钠、硫氢化钠和多硫化钠，还有铵类硫化物、硫化铁等，以及含氧硫化物如亚硫酸钠、二氧化硫、连二硫酸钠等，主要用于将含氮氧的官能团还原为氨基，常在碱性条件下应用。 2.反应机理与影响因素

硫化物常用以还原芳香硝基化合物，这类反应称为齐宁（Zinin）还原。由于反应比较缓和，可使多硝基化合物中的硝基选择性地部分还原，或只还原硝基偶氮化合物中的硝基，面保留偶氮基，并应用于从硝基获得不溶于水的胺类。含有醚、硫醚等对酸敏感基团的硝基化合物，不宜用铁粉还原时，可用硫化物还原法。

在硫化物还原中，硫化物是电子供给者，水或醇是质子供给者，还原反应后硫化物被氧化成硫代硫酸盐。

硝基物在水—乙醇介质中用硫化钠还原时是一个自动催化反应，反应中生成的活泼硫原子将与S2?离子作用而快速生成更活泼的S离子，使反应大大加速：

ArNO2?3SS?S002??2?2?2?4H2O?ArNH2?3S?6OH2?2?0??S22?

?3H2O4S?6OH?S2O3?2S其总反应为：

ArNO2?6S2??7H2O?4ArNH2?3S2O3?6OH2??

在还原中经过亚硝基、羟胺化合物等中间体。

在研究中发现硝基苯用二硫化钠还原时反应速度常数随碱度的增加而增加。这可能是由于起还原作用的质点是S2?、S，当碱度低

2?2的时候它们会水解成为HS?、HS而降低反应活性。

?2但碱性太强时会生成氧化偶氮化合物，另也对一些在碱中会水解的官能团（如氰基）不利，因此应考虑在反应中控制碱度。

下面是二硫化钠还原硝基的反应方程式：

ArNO2?Na2S2?H2O?ArNH2?Na2S2O3

与前面硫化钠还原硝基的方程式比较可知，用硫化钠还原时会使碱性越来越强，而用多硫化钠还原时就不存在这个问题。为避免硫化钠还原时的碱性变化，可考虑使用一些缓冲体系如镁盐、碳酸氢盐等。用多硫化钠时存在另一个问题，即当用的硫多于2个时，还原后就会有硫析出，这样对产物的分离会带来很大的问题（硫很难过滤，析出时一般是胶状的）。所以一般用的是二硫化钠。

芳环取代基对硝基还原的影响很大。当取代基是吸电子基时则加速反应，引入的是给电子基团时则降低反应速度。带有羟基、甲氧基、甲基的邻、对二硝基化合物部分还原时先还原的是邻位：

OCH3OCH3NO2NH2NO2NO2

亚硫酸盐可将硝基、亚硝基、羟胺基、偶氮基还原成氨基，将重氮盐还原成肼。还原历程是对上述不饱和键进行加成，生成加成还原产物N—磺酸胺基后经酸水解得产物。如：

?3ArN2HSO4??????HSO24??2NaHSOArNNH????????ArNHNH22HO,?2NaHSO24Acid?hydrolysisSONaSO3Na3

芳香硝基化合物用亚硫酸盐还原时会同时进行环上磺化反应，从而制得氨基磺酸化合物：

NO2NHSONa2SO3/NaHSO3NaNH2H3O+3SO3NaSO3NaHOOHOH

也可还原亚硝化合物：

NaO3SONOHNaHSO3NOHOHNaHSOH2SO43H2NOHSO3H

亚硫酸氢钠可将苯磺酰氯还原为苯亚磺酸钠，是比较有用的一个反应：

PhSO2ClNaHSO3PhSO2Na

连二亚硫酸钠俗称保险粉，是一种强还原剂，一般在碱性介质中使用。它很易将偶氮基还原为胺类化合物，1mol偶氮化合物约需2.2mol的连二亚硫酸钠。也可将硝在、亚硝基、肟等还原为氨基，将醌还原为酚。但此法因连二亚硫酸钠价格较贵，且不稳定，用得较少。如抗凝血药莫哌达醇（mopidamol）中间体的合成：

ONO2HNONH2HNNa2S2O4/H2OONH30~33?C,1hCOOHONHCOOH

收率86%。 3. 实例分析

（1）甲苯达唑中间体对氨基二苯酮的合成：

Na2SO2NCOH2NCO

用乙醇作溶剂，加入对硝基二苯酮，在回流条件下滴加硫化钠水溶液，加完后继续回流至反应结束，然后分离产品，收率90%。硫化钠要过量些。酮不会被还原。 （2）安替比林中间体苯肼的合成：

?3ArN2HSO4??????HSO24??2NaHSOArNNH????????ArNHNH22HO,?2NaHSO24Acid?hydrolysisSONaSO3Na3

在水中加入亚硫酸氢钠和氢氧化钠，加热到80℃，控制pH6.2~6.7，将制备好的重氮盐溶液慢慢加入，然后保温反应至完全，

OPbCN(CH3)2CH2N(CH3)2

收率几乎是100%。

9.2 催化氢化

利用氢气还原有几个优点：污染少，生成的副产物是水；选择性好，可用不同的催化剂和不同的反应条件得到不同程度的还原产品；易自动化控制。现在发展很快。但要用到催化剂，因此也称催化氢化。催化剂要求高，设备要求也较高。

催化氢化按反应机理和作用方式可分为三种类型，即非均相催化氢化，均相催化氢化，氢源为其他有机分子的催化转移氢化。按反应物分子在还原反应的变化情况，可由可分为氢化和氢解。氢化是指氢分子加成到烯键、炔键、羰基、氰基、硝基等不饱和基团上使之生成饱和键的反应；而氢解则是指分子中的某些化学键因加氢而断裂，分解成两部分的反应。

9.2.1 非均相催化氢化

现在催化氢化过程中非均相催化氢化是主要的，应用最多，因此首先介绍。

1．催化氢化的基本过程

催化氢化和一般催化反应一样，有以下三个基本过程：

（1）反应物在催化剂表面的扩散、物理和化学吸附； （2）吸附络合物之间发生化学反应；

（3）产物的解析和扩散，离开催化剂表面。一般反应步骤由第

一步决定。

氢的吸附过程可由下式表示（如在Ni上吸附）：

H2(g)??2H?H2(adsorb.)??2e?(H??2H(activeH)?Ni)

在加氢还原中氢的化学吸附是解离吸附形成氢原子，它的s电子与催化剂的空d轨道成键：

H2?2??2H??

? 是指催化剂表面活性中心。

同样被还原物的吸附有时也是很重要的。由于催化剂的不一样，其反应机制也会有所差别。如在镍催化剂上硝基化合物的还原速度取决于氢的活化速度，因此硝基化合物在镍上的吸附就不是很重要，若吸附太强，会使从表面脱离有困难，反而不利于反应的进行，因此弱吸附的硝基物对反应是有利的；而对铂催化剂，还原反应速度的限制因素是硝基化合物的活化，因此，在铂催化剂上能发生强吸附的硝基化合物对加氢是有利的。

活化氢和活化的底物如硝基化合物或腈类化合物在催化剂表面发生化学反应的历程可按反应条件不同而不同。

如对芳香族硝基物：可能有以下三种途径：

A．主要是三分子氢还原硝基苯生成苯胺，可能的中间产物是亚硝基苯和苯基羟胺，但这些中间产物在反应过程中会很快还原为苯胺；

B．中间产物亚硝基苯与苯基羟胺相互作用生成氧化偶氮苯，再通过偶氮苯和氢化偶氮苯的途径生成苯胺；

C．中间产物苯基羟胺直接生成氢化偶氮苯后再生成苯胺。 这三种不同的反应途径与催化剂的性质、溶剂以及介质等都有关。 2．催化剂

常用的催化氢化催化剂是过渡金属及其氧化物、硫化物或甲酸盐等，如表9-3所示：

表9-3 常用催化氢化催化剂 种类 常用金属 制法概要 还原型 Pt，Pd，Ni 金属氧化物用氢还原 甲酸型 Ni，Co 金属甲酸盐热分解 骨架型 Ni，Cu 金属与铝的合金用氢氧化钠溶出

铝

沉淀型 Pt，Pd，Rh ，金属盐水溶液用碱沉淀

Mo

硫化物型 Pt，Pd，Re 金属盐用硫化氢沉淀

氧化物型 Pt，Pd，Ni， 金属氯化物用硝酸钾熔融分解 载体型

Cu

用活性碳、二氧化硅等浸渍金属

盐再还原

举例 铂黑，钯黑 镍粉 骨架镍 胶体钯 硫化钼 二氧化铂 钯/活性炭、 铜/二氧化硅

不同催化剂的催化效果是不一样的。金属吸附催化的作用机理是：当金属原子有末被电子所填满的空轨道时，可接受被吸附物的电子形成共价键化学吸附使被吸附分子活化。过渡金属因其电子层中有末填满的d-轨道，因此可接受被吸附物的电子而形成化学吸附起催化作用。

按此机理，过渡金属外层d轨道的占有程度就很有讲究。若占有电子很少时（如铁（4s23d6），与被吸附物结合牢固，使其不易解析从而使催化剂失活；当d轨道已全被充满时（如铜4s13d10），则结合弱，活化程度小；因此一般当d轨道有8~9个电子时比较合适，如铂、铑、

镍等。

骨架镍，又称阮内（Raney）镍，是最常用的催化氢化催化剂。是以含镍50%的铝镍合金为原料，用氢氧化钠溶液处理而得：

2Al?2NaOH?2H2O?2NaAlO2?3H2

新制备的灰黑色的骨架镍比较活泼，在干燥时在空气中会自燃，因此保存时要用乙醇或蒸馏水保护。它是常用的液相加氢催化剂。它对硫化物很敏感，可造成永久中毒。 3．影响因素

催化氢化的反应速度、选择性主要决定于催化剂的类型，但与反应的条件亦有密切关系。 （1）原料

特别要控制中毒物质从原料中的带入。 被还原物的结构与还原活性有一定关系。 （2）温度和压力

一般随温度的提高而加快。但上升的幅度并不一致。而温度过高易引起碳化使催化剂积炭、副反应加重等。因加氢还原是一放热反应，因此反应过程中要注意移走热量。

压力增加可增加体系中（不管是气相或液相加氢）氢浓度，有利于反应的进行，但设备投资会增大，操作危险性加大。一般不超过4MPa（中压）。另压力过大也会加快副反应。 （3）物料的混和

由于是多相反应，氢及被还原物必须扩散到催化剂表面吸附后才

能进行反应，因此加强传质对反应有很大的影响。特别是对高活性的催化剂，由于速度控制步骤主要在扩散这一步，因此影响就更大。这方面主要是化工设备的问题。

另外反应介质对传质影响也比较大，因此要根据原料性质选择合适的反应介质，使原料易于与催化剂接触。 4．应用实例

工业上常用的有气相加氢和液相加氢。气相加氢适合于沸点低、易汽化的硝基化合物，一般在常压、200~400℃下进行反应，常采用固定订或流化订反应器连续进行加氢还原反应。

液相加氢一般在釜式或塔式设备中间歇或连续进行，应用较广。 加氢还原在现代化工中应用非常广。如： （1）硝基化合物加氢还原制胺

如抗菌药奥沙拉秦（Olsalazine）中间体的合成：

COOCH3COOCH2CH33OSOH2,10%Pd?Cr.t.OSO2CH3O2NH2N

收率79%。

（2）叠氮化合物加氢制胺：

如降压药贝那普利（benazepril）中间体的制备：

N3H2,10%Pd?CNH2NH3CH2COOCH2COH3CH2COOCHN2CO

（3）还原腈为伯胺：

腈有时可认为是先水解为羧酸，然后再进行还原。如维生素B6

中间体的制备：

H3COH2CO2NCNH3COH2CH2/5%Pd?C/H2O?HClNH2NCH2NH2H3CClH3CN 在还原过程中硝基、氰基、卤素都被还原。一般说，加氢还原的选择性不是太好，但对有的物质的还原比较好。 （4）还原酰卤成醛：

这也是Rosenmund反应的一部分，它是酰卤与加有活性抑制剂（如硫脲、喹啉—硫）的钯催化剂或以硫酸钡为载体钯催化剂，在甲苯或二甲苯中控制通入氢量可使还原停留在醛的阶段。此时，分子中的双键、硝基、卤素、酯基等可不受影响，选择性较好，如医药中间体三甲氧苯甲醛的合成：

ClOCOHCH2/Pd?BaSO4/Tol/喹林?硫H3COOCHOCH33H3COOCH3OCH3

收率84%。

（5）还原醛酮为醇：

如天麻素中间体的合成：

OAcOAcOOAcOAcOAcHCHORaney Ni(W6)/EtOHOOAcHCH2OHOAc4.90?10Pa,r.t.5OAc

醛比酮易还原。

（6）还原醛酮为烷烃，如茚满烷类化合物的合成：

CH3CH2COOHCH3H2/Pd?EtOH/H?CH2COOHO

（7） 还原芳烃：

芳烃为比较难还原的物质，若有取代基如羟基等则较易还原，如：

COOHCOOHH2/5%Pd?C

145~1?C60,M3P.9a2

收率为95%。 （8） 还原烯键或炔键：

比较易还原。除酰卤和芳硝基外，分子中存在其他可还原基团时也可选择性地还原炔键和烯键。如心血管药物艾司洛尔（Esmolol）中间体的制备：

H2/5%Pd?CH3COCHCHCOOHNaH2PO2H3COCH2CH2COOH

收率可达96%。 5.案例详解

OH[H]NH2NNOH+NH2RR 重氮基还原是用于制备一些特殊位置-NH2取代化合物比较常见的一种还原反应，可以采用多种方法还原，如铁粉还原、水合肼还原、加氢还原等。铁粉还原原料成本最低，但铁泥污染大，难处理，在环保要求越来越严格的今天，应用的机会越来越少。水合肼还原时生成的次要产物是N2，没有污染，因此是一种比较环保的工艺，但也有一些问题，主要的是水合肼价格较高，生产成本高：

OHNNPhOHNH2Cat.+H2NNH2+N2+PhNH2RR 催化剂通常是铁、钴等过渡金属离子，可以是硫酸盐，也可吸附在活性炭上制备成负载型催化剂。为使原料、产品溶解避免包裹现象，一般用甲醇或乙醇作溶剂。水合肼工业供应的一般是30%的水溶液，因此有时候溶剂中加一些水。反应需要一定的温度，一般是在回流条

件下进行，即溶剂沸点左右进行，如甲醇作溶剂的话是在60℃左右，反应会进行得比较好。但这里的加料顺序很有讲究。水合肼是不稳定的物质，在加热条件下会分解，在催化剂存在下高浓度下还会爆炸，因此水合肼一般是在反应过程中边反应，边滴加，一是避免体系中水合肼浓度过高产生过多的分解导致原料消耗过多，另一是浓度过高产生爆炸危险；另外，滴加时采用液下滴加比较好，液下滴加可直接与反应原料接触，利用率高，液上滴加时由于还有一段分散过程导致分解增加，因此原料消耗一般比液下滴加高5~15%；由于水合肼的分解作用，水合肼用量根据反应的难易一般要过量20~40%左右才能使还原完全进行。滴加完成后一般要保温1~2h以使反应完全，另外的一个原因是使体系中水合肼分解完，以免在后处理过程中产生危险。生产中就有车间因为在生产过程中水合肼没分解完，在下一步处理过程中升温时产生爆炸。对不同的体系催化剂的种类和用量各有优劣，要通过实验筛选。

水合肼也常用于保证易氧化物质的质量。有在制备一个易氧化的产品的过程中是这样操作的：为保证产品质量，将还原好的产品从一个反应锅转到另一个反应锅之前，在后一个锅中选加入几kg水合肼，然后将料压入。分析此过程会带来什么问题？会有什么危险性？

这里要提到一个合成的常识：易分解的反应原料一般总是要在最后加的，且是滴加或分批加的，一是可避免原料损失增加，还有就是可保证安全性。按上述方式操作就极易引起爆炸。

由于水合肼价格较高，也可以采用催化加氢还原工艺。加氢还原

工艺主要是催化剂的选择。硝基还原常用的催化剂是Pd/C或Raney Ni。前者活性较高，但价格较贵，而后者价格低，活性也低些，但对重氮基来说一般可以满足要求。

但由于Pd/C太活泼，易产生一系列深还原及异构产物，如

NH2hydrogenation10%Pt/CNH2NHRNHhydrogenation10%Pt/CRNHhydrogenation10%Pt/CRNH 因此收率不高，产物纯化也较难；而Raney Ni就没有这些副反应，收率就较好。

用乙醇、甲醇或水混合溶剂一般都可以。要注意的是：（1）Raney Ni暴露于空气中很容易自燃，因此在使用、保存过程中要特别注意，如过滤回收催化剂后残留于滤纸或滤布上的催化剂不处理就可能自燃；（2）反应压力对设备的要求影响很好，一般小于2MPa的易实现，大于4MPa要求就较高，设备投资就增加很多。

9.2.2 均相催化氢化

均相催化氢化是指催化剂可溶于反应介质的催化氢化反应。主要是有机金属络合型催化剂，是近年来发展起来的新型催化剂，具有反

应活性大、条件温和、选择性好、不易中毒等优点，尤其适用于不对称合成，应用广泛，但催化剂价格高，回收比较困难。现有较此担载到高聚物上以解决催化剂流失问题的。这类催化剂主要是铑、钌、铱的三苯膦络合物等，如氯化三苯膦络铑(Ph3P)3RhCl，磷可以和这些金属形成牢固的配位键。

以三（三苯基膦）氯化铑为例，其机理主要是：

(Ph3P)3RhCl+S+H2_PhP3Ph3PPh3PHSHClHC_SCRh(I)CCHPh3PPh3PHCCHPh3PPh3PRhClS+H2(I)+RhClCHCH(II)(III) S是指溶剂。三（三苯基膦）氯化铑在溶剂S和氢作用下得到络

合物（I），然后反应物分子的烯键置换（I）中的溶剂分子生成中间络合物（II），（II）迅速进行顺式加成生成络合物（III），随后（III）解离，生成还原产物和溶剂化的（I），并继续参加反应。

均相催化氢化对羰基、氰基、硝基、卤素、重氮基、酯基等不加氢，也不氢解碳-硫键等，选择性好。由于是顺式加成，因此能催化不对称加成。

改变配合物有机膦的结构，可得到一些有高光学活性的催化剂。 如：

(Ph3P)3RhCl,C6H6C6H5CH=CH-NO2H2C6H5CH2CH2-NO2

反应可在室温常压下很快进行，收率接近100%。

9.2.3 催化转移氢化

该类反应的特点是在催化剂存在下，氢源是有机物分子而非气态氢进行的还原反应。一般常用的氢源是氢化芳烃、不饱和萜类及醇类，如环已烯、环已二烯、四氢萘、α-蒎烯、乙醇、异丙醇、环已醇等。这类反应主要用于还原不饱和键、硝基、氰基，如表9-4所示。

表9-4 催化转移氢化实例

反应类型 氢化

官能团 烯键 炔键 硝基

氢解

C-X C-N

反应物 辛烯-1 烯丙基苯 2-丁烯酸 二苯乙炔 对硝基甲苯 对氯苯甲酸

苄胺

催化剂 Pd Pd Pd-C Raney Ni Pd-C Pd-C Pd-C

氢源 环已烯 环已烯 α-水芹烯 乙醇 环已烯 萜二烯 四氢萘

产物 正辛烷 正丙基苯 丁酸

1，2-二苯乙烷 对甲苯胺 苯甲酸 甲苯

收率/% 70 90 100 77 95 90 85

这类反应由于不需要加氢设备，操作简便、使用安全，因而在应用于得到快速反应。如甲羟孕酮（也叫安宫黄体酮）的制备：

OOCOCH3Pd-C/EtOH+OOCOCH3OO

以环已烯为氢源，用Pd/C催化剂，在乙醇溶液中加热反应，可

得收率为65%的产品。

9.2.4 氢解

氢解反应是指在催化剂存在下，使碳-杂键断裂，由氢取代离去的有机分子中某些不需要的原子或基团（脱卤、脱硫等）、脱除保护基（苄基、苄氧羰基等）。氢解通常在比较温和的条件下进行，在药

物合成中应用广泛。

连在氮、氧原子上的苄基，在Raney-Ni或Pd/C催化剂催化下，与氢反应，可脱去苄基。如：

COOCH3OOOHOHOHFNOCH2PhCOOCH3OOOHOHOHFONNHC2H5OH,Pd-C,H2N+PhCH3

反应以Pd/C催化剂催化时，在室温左右，常压下就能顺利脱去

苄基，收率可达90%。

硫醇、硫醚、二硫化物、亚砜、砜、磺酸衍生物以及含硫杂环等含硫化合物，可发生氢解，使碳-硫键、硫-硫键断裂。Raney-Ni是最常用的催化剂，Pd/C催化剂也有使用。如：

FNFRaney Ni, H2SCH3HONNHON

除了叔碳上的氢和溴外，其他脂肪族饱和化合物上的氢、溴对铂、钯催化剂时稳定的，碘最容易发生氢解。若卤素受到邻近不饱和键或基团的活化，或卤素与芳环、杂环相连，则容易发生氢解。烃基相同时，氢解活性C—I>C—Br>C—Cl。如：

ClRaney Ni, H2NClHONClHO 反应在常温、常压下以乙醇为溶剂，氢氧化钾为缚酸剂就可完

成。又如：

H2NOCH2NOCC2H5OH,Pd-C,H2Cl 酮、腈、硝基、羧酸、酯、磺酸等的α-位卤原子较活泼，容易

用还原剂脱除。这在前面还原剂的介绍中已提到过。

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