KPC的治疗方案及研究进展

产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌 (KPC)的治疗对策及研究进展

目 录前言 分类

检测方法治疗方案 预防对策

碳青霉烯类药物一直是产超广谱β-内酰胺酶肺炎克雷 伯菌最有效的抗菌药物,但目前已经开始出现其耐药菌 株,如何控制这些耐药菌株的产生与扩散,研制出对抗 这些耐药菌株有效抗菌药物,是我们面临的重大课题。

碳青霉烯类抗生素耐 药可能机理

细菌产生碳青霉烯 酶(最为严重)

由产生质粒或染色 体介导β-内酰胺醇 合并外膜蛋白的缺 失或数量的减少

药物作用靶位的 特异性改变

碳青霉烯酶碳青霉烯酶是指对美罗培南、亚胺培南和厄他培南等碳青霉烯类抗 生素有水解能力的一类β-内酰胺酶，目前已发现的种类已多达几十 种，属于Ambler分子分类中的A、B、D类酶。A类属于丝 氨酸β-内 酰胺酶

肠杆菌科细菌 GES,KPC,SME 等 非发酵菌和肠杆 菌科细菌 IMP,VIM,NDM等

碳青霉烯 酶

B类属于 金属β-内 酰胺酶

D类属于 丝氨酸β内酰胺酶

不动杆菌和肠杆 菌科细菌 OXA-23,OXA-24, OXA-58等

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KPC型碳青霉烯酶

▲可以由质粒介导传播，传播速度快，耐药谱广泛，具有 暴发流行趋势。 ▲现已报道的KPC亚型包括有KPC-1到KPC15共15种亚型。

◆1996年Yigit在美国北卡罗莱纳州一株对碳青霉烯类药物 耐药的肺炎克雷伯菌中发现，由质粒介导的碳青霉烯酶 KPC-1。 ◆KPC-1耐药表型表现出高度亚胺培南和美罗培南耐药性 (MIC都为16μg/ml)。

KPC-1

◆KPC-1由大约50kb的非接合性质粒所携带,其活性可被克 拉维酸所抑制。

◆ 1998-1999年KPC-2在马里兰的肺炎克雷伯菌中被发现。◆ KPC-2活性可被酶抑制剂克拉维酸和他唑巴坦抑 制,但不被EDTA和NaCl抑制。 ◆ KPC-2与KPC-1的同源性为99%。 ◆ KPC-2的等电点是6.7。

KPC-2

KPC酶之间核酸、氨基酸的差异

各KPC型酶基因序列最小生成树

KPC型酶种类及发现时间地点

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KPC酶的表型检测◆正确的鉴别检测到产KPC酶细菌，是控制其传播的首要步骤。 ◆临床常规的药敏检测方法检测产KPC的肠杆菌科细菌，往往容易 漏检。 ◆如果药敏试验显示耐药，也并不一定是产KPC的细菌，因为可能 还有其他机制参与了耐药，如产ESBL、产AmpC酶以及外膜通透性 改变等。

改良的Hodge试验

原理------待测菌产生的碳青霉烯酶水解灭活碳青霉烯类 抗生素，从而使原本被抑制的大肠埃希菌得以继续生长。 特点------以其对碳青霉烯酶检测的可接受的敏感性和特 异性而被CLSI推荐应用于临床检测KPC酶的存在。

缺点-------假阴性:主要是肠杆菌科细菌产生金属碳青霉 烯酶水解能力较弱； 假阳性：可以确证产碳青霉烯酶，但并不能

确定是产KPC型碳青霉烯酶。

纸片法原理------运用含硼酸成分的药敏纸片来检测KPC酶。 特点------较高的敏感性和特异性。 缺点------细菌产生AmpC酶有干扰。

分子生物学检测

金标准------分子生物学工具如PCR,是检测产KPC细菌的金标准。

特 点------可应用于临床标本或菌落的检测，并可协助査找病原 菌的传染源及其传播途径。局限性------需要专业技术、专业设备、成本高。

在产KPC酶菌株爆发流行时可考虑应用菌落杂交法进行大规模的 碳青霉烯酶分离株的高效筛选。

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产 KPC 菌株感染的治疗方案

目前 KPC 感染的抗菌剂被分类到下列组群：多黏菌素、 碳青霉烯类、氨基糖苷类、β -内酰胺加 β -内酰胺酶抑 制剂、氟喹诺酮类、磺胺类、单环 β -内酰胺类、磷霉 素和四环素类。

多黏菌素多种体外研究表明当多黏菌素与替加环素，碳青霉烯类或 利福平联合使用时具杀菌的活性的增加，而单一疗法常导 致明显的耐药产生。复合疗法可能阻碍了 KPC 菌株进一 步耐药的产生。 复合疗法：碳青霉烯类加多黏菌素 E,替加环素加多黏菌 素 E,阿米卡星加多黏菌素 E。复合疗法可能是控制 KPC 感染的重要策略，但是在利用多 黏菌素的情况下，决定哪种抗生素与多黏菌素联合使用仍 然需要在今后进一步的临床研究。

碳青霉烯类

文献报道碳青霉烯类的单一疗法相对于碳青霉烯 类的复合疗法有更高的治疗失败率 (60%和 26%, P=0.03)。 在接受基于碳青霉烯类复合疗法的 病例中 74%(14/19)的患者治疗成功。 β -内酰胺类抗生素加β -内酰胺酶抑制剂，也可考 虑治疗尿路感染(如碳青霉烯类克拉维酸、舒巴 坦、三唑巴坦),但这些治疗经验还有待研究证 实。

替加环素体外研究证实细菌对替加环素100%敏感，但由于 其血清浓度较低，临床疗效较差，故不推荐用于血 液感染；由于药物在尿道中所能达到的有效浓度较 低，也不适合治疗尿路感染，但是也有文献报道用 替加环素单一疗法治疗尿路感染的 KPC 患者获得 了成功。替加环素对假单胞菌属的活性有限，因为替加环素 是抑菌剂，复合疗法可能被要求来达到杀菌的活性， 但是接受替加环素单一疗法的与接受复合治疗的病 例从失败率看没有明显不同(29%和37%,P= 0.4)。

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