肿瘤疫苗研究进展介绍

肿瘤疫苗研究进展介绍

摘要：肿瘤疫苗，即含肿瘤抗原基因或肿瘤抗原肽的疫苗，是近年的研究热点之一。与传统疫苗防止疾病的作用不同，癌症疫苗通过促使自身免疫系统攻击已经生成的肿瘤达到治疗效果。现在已取得一定研究进展的肿瘤疫苗有宫颈癌HPV疫苗、黑色素瘤疫苗、淋巴瘤疫苗、白血病DNA疫苗、前列腺癌疫苗、肺癌疫苗等，本文对上述疫苗一一进行了介绍。此外，本文还对肿瘤疫苗研究过程中几个重大的突破进行了介绍，如MUC1蛋白与肿瘤疫苗的关系、DC疫苗的原理及应用等。

关键词：肿瘤疫苗 宫颈癌HPV疫苗 黑色素瘤疫苗 淋巴瘤疫苗 白血病DNA疫苗 前列腺癌疫苗 肺癌疫苗 MUC1蛋白 DC疫苗

Abstract：The tumor vaccine，which contains tumor associated antigen encoding gene or tumor associated antigen(peptide), has become one of the research hotspots in recent years. Unlike the function of the traditional vaccine, the tumor vaccine treat a tumor through making the immune system attack the tumor. Up to now，three are several tumor vaccines has made progress，including the cervical cancer HPV

vaccine ，melanoma vaccine， lymphoma vaccine， leukemia DNA vaccine， prostate cancer vaccine， lung cancer vaccine, which is also talked about in this article. Besides, several breakthroughs will be included in this article, which contains the MUC1 and the dc vaccine.

Key words：tumor vaccine，cervical cancer HPV vaccine ，melanoma vaccine， lymphoma vaccine， leukemia DNA vaccine， prostate cancer vaccine， lung cancer vaccine, MUC1，dc vaccine

（一）肿瘤疫苗的定义及分类

肿瘤疫苗，即含肿瘤抗原基因或肿瘤抗原肽的疫苗，是近年的研究热点之一。其原理是通过激活患者自身免疫系统，利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，以达到清除或控制肿瘤的目的。它来源于自体或异体肿瘤细胞或其粗提取物，带有肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen，TSA)或肿瘤相关抗原(tumor associated antigen，TAA)。可通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，克服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态，增强TAA的免疫原性，提高自身免疫力来消灭肿瘤。其中，TSA的免疫治疗在肿瘤综合治疗中占有重要地位，因为它可以启动以肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic Tlymphocyte，CTL)反应为主的抗肿瘤效应，有效打击肿瘤，防止转移、复发且不伤及无关组织。它既可以独立地治疗肿瘤，又可与手术及放、化疔结合，具有疗效高、特异性强、不良反应小等优点，尤其对于中晚期已经发生转移的恶性肿瘤而言，具有独到的治疗作用。（1）

根据肿瘤疫苗的用途不同，可以把它分为两种：预防性疫苗和治疗性疫苗。其中，预防性疫苗是用与某些特殊肿瘤发生有关的基因制备的疫苗，可接种于具有遗传易感性的健康人群，进而控制肿瘤的发生；而治疗性疫苗是以肿瘤相关抗原为基础，主要用于化疗后的辅助治疗的。

而根据它的来源，又可以把它分为肿瘤细胞疫苗、基因疫苗、多肽疫苗、树突状细胞疫苗、CTL表位肽疫苗等。其中，肿瘤细胞疫苗是从机体肿瘤组织中提取肿瘤细胞，经灭活处理后使瘤细胞丧失致瘤性，但仍保持其免疫原性，然后对机体进行主动免疫。但由于肿瘤细胞肿瘤抗原抗原TSA表达低下，并缺乏一些免疫辅助因

子的表达，因此，通常采用在疫苗中加入诱导免疫应答的细胞因子，或导入细胞因子的编码基因，或导入协同共刺激分子的编码基因，借此来达到增强疫苗免疫原性的目的，从而更有效地诱导抗肿瘤免疫应答。此外，在肿瘤细胞疫苗中导人协同共刺激分子，能够提供T细胞活化所需的非特异性第二信号，促进免疫应答（以B7.1的研究较为典型）。基因疫苗又称DNA疫苗，是利用基因工程技术将编码肿瘤特异性抗原的基因结合于表达载体上(重组病毒或质粒DNA)，再将疫苗直接注入机体，借助载体本身和机体内的基因表达系统表达出期望的抗原，从而诱导特异性的细胞免疫应答。（1）

因此，如何确定针对性强的肿瘤相关抗原编码基因，以及如何有效保证目的基因在体内充分表达，是肿瘤基因疫苗研究重点。

全球癌症疫苗研究已经有10-20年的历史，但治疗性肿瘤疫苗每批准一个都举步维艰。下面，本文将介绍几种抗肿瘤疫苗研发新进展，以及与此相关的一些研究进展。

（二）肿瘤疫苗研究的已有成绩

1.宫颈癌HPV疫苗的研究

子宫颈癌疫苗，这是世界上第一个，也是惟一一个获准上市的用来预防由HPV 6、11、16和18型引起的宫颈癌和生殖器官癌前病变的癌症疫苗，由葛兰素史克(GlaxoSmithKline)药厂首先研制成功。该癌症疫苗的推出，将是人类首次真正尝试通过疫苗将一种癌症彻底消除。但是，现在还没有证据表明一旦宫颈瘤病变发生，疫苗可以逆转子宫颈癌的形成，并且也不能确定疫苗是否终生有效，因此不应过分强调疫苗万能而让人盲目乐观。对于已经感染了HPV的妇女，目前开发成功的预防性疫苗收效甚微。这种疫苗目前尚未在中国上市，但专家预计最快明年可以在中国获得上市许可。（2）预计今年年内，6000名来自少数民族聚居县的少女将率先接种预防子宫颈癌的疫苗。此外，中国将启动人乳头状瘤病毒数据库，以为宫颈癌疫苗研发提供理论依据。（3）（4）

2．黑色素瘤疫苗

黑色素瘤是一种恶性肿瘤，也是皮肤癌中最严重的一种，可由表皮黑色素细胞、痣细胞或真皮层黑色素细胞形成，一旦扩散就难以治疗。目前唯一有效的治疗方法是在肿瘤厚度小于1毫米时手术切除。黑色素瘤药物目前有两种,按FDA批准时间分类，第一种为Yervoy。据报道，这种药物是一种单克隆抗体，能够通过阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原或CTLA - 4分子（可能会降低人的免疫系统功能从而让其不能有效地清楚肿瘤细胞），让身体的免疫系统能够识别，锁定和攻击黑色素瘤肿瘤细胞，明显延长转移性黑色素瘤病人寿命。第二种为Zelboraf，用于治疗晚期转移性或不能切除的黑色素瘤，能改善患者的总体生存期，特别适用于治疗有基因BRAF V600E突变的黑色素瘤。BRAF蛋白通常涉及调节细胞生长，但它在约半数晚期黑色素瘤病人中发生突变。而Zelboraf是BRAF抑制剂，能阻断V600E发生突变的BRAF蛋白的功能。

Zelboraf获准的同时，FDA还批准了首个用于检测cobas 4800 BRAF V600突变的试验方法，这一诊断方法将有助于确定病人的黑色素瘤细胞是否存在BRAF V600E突变。（5）（6）

3. 淋巴瘤疫苗

淋巴细胞发生了恶变即称为淋巴瘤，目前已知淋巴瘤有近70种病理类型，大体可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类。目前有两种药物在美国上市，分别是Adcetris和克唑替尼。Adcetris是 用于治疗霍奇金淋巴瘤（HL）和系统型间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的疫苗，属抗体-药物结合物，抗体能够诱导药物靶向作用于CD30淋巴瘤细胞。Adcetris用于治疗自体干细胞移植后患者，或者无法接受移植而进行二次化疗后病情恶化的HL患者，也可用于治疗一次化疗后疾病恶化的ALCL患者。克唑替尼用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌（NSCLC）。在NSCLC患者中，ALK阳性率大约为3%～5%，经临床试验，表明克唑替尼对于ALK阳性的NSCLC患者有显着的治疗活性。（7）（8）

4. 白血病DNA疫苗

白血病是发生于造血器官，以血液和骨髓中的白细胞及其前体细胞的增殖和发育异常的一种进行性恶性疾病。据报道，美国Inovio制药公司宣布，白血病DNA疫苗将进入Ⅱ期临床研究该研究是一项开放式多中心临床试验，由南安普顿大学组织，旨在评价DNA疫苗对急性和慢性髓细胞白血病（AML和CML）的疗效。（9）

5. 前列腺癌

由于前列腺癌对化疗不太敏感，临床上治疗前列腺癌一般多采用手术、放疗以及前列腺癌的DC-CIK细胞免疫治疗。但手术只能切除局部病灶，还有残癌、或区域淋巴结转移、或血管中癌栓等存在，放疗能够局部杀伤肿瘤细胞，但对全身毒副作用大，极易产生恶心、呕吐、食欲不振、脱发等症状，加重患者病情。

据英国广播公司6月20日报道，由世界各地的科学家组成的研发小组表示，他们采用新的方法开发疫苗并用来治疗前列腺癌。这种方法利用从健康细胞提出的DNA来开发一种新疫苗，这种疫苗用于患前列腺癌的老鼠，治愈率高达80%。试验中，实验者用从健康的前列腺细胞分解到的DNA植入病毒，然后用这种病毒不断感染试验老鼠。前列腺DNA使这一病毒生成多项前列腺抗原，当免疫系统抵抗病毒时学会了对前列腺癌细胞发起攻击。然而，此过程中，健康的前列腺细胞和其它身体部分并不会受到影响。此项研究虽然还未进行人体实验，但已为新疫苗的研发开启了一扇天窗。英国癌症研究会表示，这是一项重大的科研发展，不过疫苗仍需要进行人体试验。研究人员相信，这一方法有可能适用于其他癌症疫苗的开发，并已经开始对黑色素瘤疫苗的研究。（10）

6. 肺癌疫苗

2011年10月27日，英国《柳叶刀·肿瘤学》杂志刊登报告说，一种肺癌疫苗在人类临床试验中显出初步成效，将它与化学疗法联合使用可以更好地控制癌症病情。据介绍，这种疫苗通过人体免疫系统发挥作用，它能够“训练”免疫系统辨识一些特殊的蛋白质。如果肺部细胞发生癌变，细胞表面的蛋白质会发生相应变化，经过“训练”的免疫系统就可以凭此辨别出癌变细胞，对其发起攻击，控制病情发展。研究人员说，虽然疫苗显示出初步成效，但效果并不特别显著，接下来将继续研究，争取能让疫苗发挥更大的治疗作用。（11）

同年11月，肿瘤生物医药公司KAEL GemVax GV1001也宣布，非小细胞肺癌II期临床试验取得良好结果，Ⅱ期实验的首要目的是确定免疫应答反应，受试者是Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。结果表明，这些NSCLC患者接种端粒酶肽段GV1001的耐受良好，大多数能建立长期的记忆T细胞，近半患者能产生免疫应答反应。这

项研究报道同时也是在第一项GV1001非小细胞肺癌，I/II期试验（CTN-2000）研究进行8年后的进一步试验进展。（12）

此外，韩国研究人员于2011年3月21日声明，他们发现了一种利用结核杆菌抗癌的新方法。研究人员用从结核杆菌中提取的肝素结合血凝素蛋白激活树突细胞的方法，研制出一种有效的治疗性癌症疫苗，实验鼠接种疫苗后，体内肿瘤明显减小。（13）

（三）肿瘤疫苗研究的几个新动向

1.MUC1蛋白与肿瘤疫苗

在2011年11月18～19日于广州举办的全国药物化学学术会议上，清华大学化学系李艳梅教授带来了肿瘤疫苗创新最前沿的成果，介绍了新型MUC1糖肽肿瘤疫苗的研究进度。李艳梅通过研究发现，多肽链上不含糖的肿瘤疫苗，尽管它能产生免疫效应，但它不和肿瘤细胞结合，也不能杀死肿瘤细胞。而多肽链上有糖的可以和肿瘤细胞结合，尤其是有唾液酸的，跟肿瘤细胞结合非常强，对肿瘤细胞的杀伤力强。MUC1型糖肽疫苗抗原具有很好的免疫原性，一些位点的糖基化具有很好的免疫特性，效果是最好的，因此，新型肿瘤疫苗研发应当从“糖”突破。

例如，美国科学家研制出一种能够攻击实验鼠体内癌细胞的疫苗，这种疫苗就是通过激活免疫系统攻击表明带MUCI蛋白的癌细胞来作用的.MUC1是一种高糖基化、高分子量蛋白，又称附膜蛋白，是跨膜分子。它在上皮更新与分化、维持上皮完整性和癌的发生与转移等方面起到重要作用。由于MUC1在肿瘤组织中的异常表达(已在70%以上种对人类威胁最大的癌细胞上发现，甚至包括大部分的乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌和多发性骨髓瘤)，使其成为一种重要肿瘤物理学标志物。MUC1广泛分布并异常丰富地表达于癌细胞表面，糖基化不完全，因此暴露出正常情况下隐蔽的表位，成为免疫细胞攻击靶点。

研究人员还说，这种新研发的疫苗可以跟化学疗法相结合，也可以作为高危人群的防癌措施。（14）

2.DC疫苗

据报道，2011年诺贝尔医学奖得主为DC之父斯坦曼教授，即使他在颁奖典礼3天前已离世。他创造了诺贝尔历史上第一位享受在离世后依然获得如此殊荣的人物。他能获此殊荣，是因为他所发现的树突状DC细胞能有效的激活人体的免疫系统，革命性的改变了人们对人体免疫系统的认识。

DC疫苗，也称DC细胞(俗称树突状细胞，是人体内抗原递呈能力最强的细胞)治疗，属于防治结合型疫苗。不仅能够有效地预防病毒对人体的侵袭，更能够在发病之后，起到及时、有效、规范的治疗作用。成熟的DC可以通过Ⅱ型组织相容性抗原（MHC-Ⅱ）等途径提呈肿瘤抗原，有效抵制肿瘤细胞的免疫逃逸机制。 DC与肿瘤的发生、发展有着密切关。通过采用病人自体的单核细胞在体外培养诱导生成DC，然后负载相应的肿瘤抗原，制成负载肿瘤抗原的DC，再将这些DC细胞注入体内后刺激体内的肿瘤杀伤性淋巴细胞增殖，能发挥长期肿瘤监视作用和肿瘤杀伤作用，从而达到消灭肿瘤的目的。有效的抗肿瘤免疫反应的核心是产生以CD8+ T细胞为主体的细胞免疫应答，这也是DC作为免疫治疗手段的基础。

目前，DC-CIK (或DC/CIK)是肿瘤免疫治疗技术中最为成熟的一项技术。DC-CIK，指与DC细胞共培养的CIK细胞。细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced

killers,CIK）是一类抗肿瘤抗病毒效应细胞，能在体外被诱导并大量增殖。CIK细胞和DC细胞是细胞免疫治疗的2个重要组成部分，两者联合可确保高效的免疫反应。

（15）

2010年 Dendreon 公司树突状细胞疫苗 Provenge 获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。2011年3月《Clinical Cancer Research》杂志刊登了一项应用树突状细胞疫苗治疗胶质母细胞瘤的研究结果，中心的胶质瘤干细胞 DC 疫苗同时负载了胶质瘤细胞、胶质瘤干细胞，从治疗原理上讲，其从源头上阻止胶质瘤复发这一胶质瘤治疗的瓶颈，因而提高胶质瘤治疗的总体疗效。

据美通社2011年11月22日报道，北京军区总医院附属八一脑科医院神经科学转化医学中心脑胶质瘤诊疗中心团队应用胶质瘤干细胞 DC 疫苗治疗且无进展生存期达到或超过24个月的胶质瘤母细胞患者已达3名，这些患者的状况良好，此疫苗的长期疗效还在进一步观察中。中心所应用的独有的靶向胶质瘤干细胞的 DC 疫苗显示了非常好的临床应用前景。这项技术有机结合了肿瘤免疫治疗技术中最为成熟的 DC –CIK 技术以及中心独特的胶质瘤干细胞技术，迄今为止，所有的放疗及化疗方法均无法杀灭肿瘤干细胞,此项技术有望为胶质瘤的治疗带来新的突破。（16）

综上所述，虽然当前目前肿瘤疫苗主要是作为辅助手段，或对肿瘤起预防作用，而且已进入临床应用的肿瘤疫苗数量寥寥无几。但是，在对肿瘤的研究方面，人类已取得了一定的进展，尤其是近年提出的MUC1蛋白和DC疫苗，这几乎可以称之肿瘤疫苗发展之路的一块里程碑。因此，随着科学的发展以及研究手段的提升，笔者相信，在不久的将来，肿瘤将不再是无法逾越的难关。人类将可以过上更好的，更高质量的生活。

参考文献：

（1）百度百科：肿瘤疫苗

（2）百度百科：宫颈癌疫苗

（3）生物谷http://www.77cn.com.cn：六千名少女将率先接种宫颈癌疫苗

（4）生物谷http://www.77cn.com.cn：中国启动人乳头状瘤病毒数据库

（5）生物谷http://www.77cn.com.cn：Zelboraf（vemurafenib）片剂治疗黑色素瘤新药获FDA批准上市

（6）生物谷http://www.77cn.com.cn：美国首次批准治疗黑色素瘤药物

（7）生物谷http://www.77cn.com.cn：Adcetris(brentuximab vedotin)用于治疗霍奇金淋巴瘤的新药上市

（8）生物谷http://www.77cn.com.cn： FDA批准克唑替尼用于治疗NSCLC活性十分显著

（9）生物谷http://www.77cn.com.cn：白血病DNA疫苗进入Ⅱ期临床研究

（10）生物谷http://www.77cn.com.cn:美开发出一种治疗前列腺癌的疫苗

（11）生物谷http://www.77cn.com.cn: The Lancet：新型肺癌疫苗研制获进展

（12）生物谷http://www.77cn.com.cn: KAEL GemVax GV1001非小细胞肺癌II期临床试验取得良好结果

（13）In Duk Jung1, Soo Kyung Jeong1, Chang-Min Lee2.Cancer Research doi: Enhanced efficacy of therapeutic cancer vaccines produced by co-treatment with Mycobacterium tuberculosis heparin-binding hemagglutinin, a novel TLR4 agonist;10.1158/0008-5472.CAN-10-3487

（14）Lakshminarayanan, Vani; Thompson, Pamela; Wolfert, Margreet A.PNAS :Immune recognition of tumor-associated mucin MUC1 is achieved by a fully synthetic aberrantly glycosylated MUC1 tripartite vaccine. doi:10.1073/pnas.1115166109

（15）百度百科：DC疫苗

（16）生物谷http://www.77cn.com.cn:树突状细胞疫苗 Provenge

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/yfli.html