ICH-Q(1-7)部分要求

（Q1a）

原料主要稳定性研究：

批的选择

1. 加速试验和长期试验的稳定性资料至少应包括三批以上样品的数据。在申报时，长期试验的稳定性资料应至少提供三批样品的数据，试验时间至少 12 个月。

2. 试产规模生产的批次，应与在最终规模生产时的合成路线和生产工艺相同。

3. 用于稳定性研究的各批次原料药的总体质量应既能代表临床前研究的质量， 又能代表临床研究以及规模生产时的质量。

4. 实验室规模生产的原料药所得的稳定性数据，可作为辅助性资料。 如果在最初注册申请时的资料不完整，则批准后生产的最初三批原料药，应按已批准的稳定性方案进行长期稳定性研究。

试验放置条件

6 个月的加速试验应当在比设计的长期放置温度至少高 15℃的条件下进行，并采用和这个温度相适应的湿度。所设长期试验的放置条件，将在标签和再试验日期上反映出来。 放置条件 申报的最短时间期限 长期试验 25±2℃/60%RH±5% 12 个月 加速试验 40±2℃/75%RH±5% 6 个月

如果制剂是在 25℃/60％RH 的条件下作长期稳定性试验的，而其原料在 40±2℃／75％RH±5％的加速试验条件下放置 6 个月后发生“明显变化”，则原料应在中间试验条件(如30±2℃／60％RH±5％)下作附加试验，这些资料均应包括在注册申请中。最初的注册申请应当包括 12个月研究中的至少 6 个月的资料。

如在 40℃／75％RH或 30℃／60％RH条件下发生“明显变化”，表明已不符合规范。长期试验应在 12 个月以后继续进行，以覆盖整个再试验期。积累的数据可在注册申请评价期间向管理机构提交。

从加速试验或从中间试验条件下得到的数据，可用于估测如在运输期间发生短期的储藏条件与标签上规定不符可能会造成的影响。

试验次数

试验次数应足以确定原料药的稳定性特点。在规定的长期试验条件下，试验一般第一年每 3 个月测一次，第二年每 6 个月测一次，以后每年测一次。

制剂主要稳定性研究：

批的选择

加速和长期试验的稳定性资料至少应包括与上市产品具有相同处方、剂型和容器及闭塞物的三批样品的数据，三批中至少有两批样品应是试生产规模生产的，第三批可以少一些 (如：固体口服剂型可以 25000~50000片剂或胶囊)。长期试验至申报时至少应进行 12个月。 所用生产工艺应尽可能模拟用于上市药品大规模生产的工艺， 该生产工艺应能提供与上市质量相同的药品，同时也要符合与出厂产品相同的质量要求。若可能，应该用不同批号的原料药生产几批成品。

实验室规模生产的样品数据不得作为主要稳定性资料。 有关筛选处方或包装的资料可作为辅助资料申报。如果在最初注册申请时的资料不完整，则批准后生产的最初三批制剂，应按已批淮的稳定性方案进行长期稳定性研究。

试验放置条件

加速试验和长期试验的放置条件及最短所需时间见下表。 应保证长期试验进行至能涵盖 所预期的货架寿命期。

放置条件 申报的最短时间期限

长期试验 25±2℃/60%RH±5% 12 个月 加速试验 40±2℃/75%RH±5% 6 个月

当加速试验中样品发生“显著性变化”时，需在中间条件如 30±2℃/60%RH±5%下， 进行附加试验。加速试验中发生的“显著性变化”包括： ①某批样品的含量比初始测定值低 5％； ②任何特定的降解物超过了规定限度；

③pH值超出限度；

④12 粒胶囊或片剂的溶出度超出了规定限度；

⑤外观或物理性质，如色泽、相分离、重悬浮性、每掀动一次的释放剂量、粘结和硬度等不符合规定。

如果在 40℃/75%RH 条件下发生显著性变化，那么原注册申请书应该包括有 30℃／60 ％RH条件下正在进行的一年研究中最少 6 个月的数据，也应用上述相同的“显著性变化”的标淮进行判断。在长期试验进行 12 个月以后，应以一个合适的试验周期继续进行一段时间，以涵盖货架寿命期。在注册申请评估期间应向专家递呈进一步的累积数据。 在批准后最初生产的三批制剂，假如与原注册申请的样品有差异，应该按批难了的药物申请书中相同的稳定性试验方案再进行一次加速和长期稳定性研究。

试验次数

应有足够的试验次数，以便确定制剂稳定性特征。通常第一年每 3 个月试验一次，第 2 年每 6 个月试验一次，以后每年试验一次。 Q2a

分析方法的论证讨论了四种最常见的类型： —鉴别试验；

—杂质的定量试验； —杂质控制的限度试验；

—原料药或制剂中活性成分以及制剂中选定组分的定量试验。 典型的论证项目如下：

·准确性 ·精密度 重复性 中间精密度 ·专属性 ·检测限度 ·定量限度 ·线性 ·范围 Q2b

1．专属性

在鉴别、杂质和含量测定的方法学论证中应进行专属性研究，证明专属性的方法将取决于分析方法的预期目的。

1.1 鉴别

合适的鉴别试验应能区别出可能存在结构相似的化合物。可以通过与已知参比物比较，从含有被分析物的样品中得到的正结果和不含被分析物的样品中得到的负结果来确定。此外，鉴别试验也可以取与被测物结构相似或相关的物质来试验而得不到正反应来证实。在考虑可能会造成干扰的前提下，应根据合理科学的判断来选择可能存在的干扰物。

1.2 含量测定和杂质检查

在色谱方法中，应用典型的色谱图来证明专属性，并在图上恰当地标出每一种成分，其他分离技术也应如此。

在色谱方法中，应在一等程度上考察关键性的分离。对关键性分离，可用两个洗脱程度最接近的化合物的分离度来证明其专属性。 下述方法均适用于含量测定和杂质检查 1.2.1 可以得到杂质的情况

对含量测定来说，专属性应包括提供被分析物在杂质和(或)赋形剂存在时能被区分的证明，实际操作中可以在纯物质(原料或制剂)中加入一定量的杂质或辅料，与未加杂质或辅料的样品测定结果相比较，以证明其含量测定结果不受这些物质的影响。 对杂质检查采说，通过加入含有一定量杂质的原料药或制剂，证明各杂质之间能分离，并也能与样品基质中其他组分分离。 1.2.2 无法得到杂质的情况

如果杂质或降解物的对照品不能得到， 专属性可以通过路含一定量的杂质或降解产物的样品测定结果与另一种成熟的方法测定结果比较，如药典方法或经论证的其他方法(独立的方法)进行比较来证实。必要时，应包括放置在强力破坏试验条件下，即光、热、湿度、酸碱破坏及氧化情况下的样品的测定。

一对于含量测定，需要比较两种方法的结果。 一对于杂质检查，要比较杂质的概况。

峰的纯度试验是很有用的，它显示被测物色谱峰是单个还是多个成分(如二极管阵列、质谱)。

2.线性

线性是在分析方法的范围内(见第 3 节)对方法进行评价。可用所建议的分析方法，直接对原料药(用标准储备溶液稀释)和(或)对分别称取制剂组分的混合物进行测定，以证明其线性。

上报资料中应含相关系数、y轴上的截距、回归线的斜率、剩余方差，还应包括数据图表。另外，分析真值与回归线的偏差也有助于对线性作评价。

一些分析方法，如免疫测定法，在任何转换后，均不能证明呈线性，在这种情况下，分析的响应值应用样品中被分析物的浓度(含量)的适当函数来表示。

为建立线性，建议至少用 5 个浓度。若用其他方法则应证明其合理性。

3.范围

特定的范围一般是从线性研究中得到的，它依赖于分析方法应用目的。确定范围的方法是：样品中含有被分析物的量在范围内或在范围末端，该分析方法均能获得良好的线性、

精密度和准确性。

至少应考虑如下最小的规定范围：

一对原料药或成品的含量测定：测试浓度范围一般应在 80％-120％内。

一对含量均匀度检查：应在测试浓度 70％一 130％内，超出此范围，应有正当理由，主要是根据剂型的特点(如计量型的吸入剂)。

一对于溶出度试验，应为规定范围的±20％，例如：如果是控释制剂，规定1小时后达到 20％，24 小时后为90％以上，它的合理范围应为标示量的 0—110％。

—对于杂质检查，应为杂质的报告水平至标准规定的 120％。对已知有异常功效的、有毒的或有意外药理作用的杂质，其检测限度和定量限度应与该杂质必须被限制的水平相当。

注意： 在研制阶段进行杂质检查方法论证时，有必要根据建议(可能)的限度来考虑范围。

一如果用一个试验同时进行含量测定和纯度检查，且仅使用 100％的标难品，线性范围应覆盖杂质的报告水平强标准规定含量的120％。

典型变化的例子：

—分析溶液的稳定性， —提取时间。

在液相色谱条件下的典型变化例子： —流动相 pH值变化的影响， —流动相组分变化的影响，

—不同柱子(不同的批号和/或供应商)， —温度， —流速。

在气相色谱条件下的典型变化例子： —不同柱子(不同的批号和/或供应商)， —温度；

—流速。

Q5a病毒安全评价

本文件的范围涉及从特定细胞库引入的细胞培养物中所提取的产品， 既包括从体外细胞培养物所提取的产品，如干扰素、单克隆抗体和重组 DNA 产品(包括重组亚单位疫苗)，也包括从体内如腹水内培养的杂交瘤(hybrid。ma)细胞中提取的产品。对于后者，有关其体内所繁衍细胞测试的特别注意点和附加资料，见附录 1。

控制生物技术产品的潜在病毒污染，可归纳以下相互联系的三条原则：

a)．对细胞系和其他原料，包括各种培养基，进行选择和测试，确保其不含可能对人有 感染和/或致病作用的病毒。

b)对生产工艺中清除感染性病毒的能力进行评估。

c)在生产的适当步骤对产品进行测试，确保产品没有受感染性病毒的污染。

在许多情况下，要确定最终产品没有感染病毒，不能单凭是否直接测到病毒而定，还需证明该纯化方法是否能将这些病毒消除或灭活。

潜在的病毒污染源

生物技术产品的病毒污染可来自原始细胞系或来自生产过程中偶然带入的外源病毒。 A 主细胞库(MCB)可能存在的病毒

细胞的病毒感染可以是隐性的或持久的(如疤疹病毒)，或内源性逆转录病毒。内源性逆转录病毒基因组一直存在于细胞内，可从一代细胞直接传给下一代细胞。这些病毒可以整体表达，或偶然表达成一种感染性病毒。 病毒可通过多种途径进入 MCB，例如；

1)从受感染动物提取的细胞系； 2)使用病毒建立细胞系；

3)使用受污染的生物试剂如动物血清组分； 4)细胞操作过程中受到的污染。 B 生产过程中可能带入的外源病毒

外源病毒可通过多种途径带入最终产品，其中至少包括以下几点： 1)使用受污染的生物试剂如动物血清组分；

2)用病毒作为载体表达某一编码蛋白的特异基因；

3)使用受污染的试剂，如单克隆抗体亲和柱(affinityc。lumn)； 4)组方中使用了受污染的赋形剂； 5)细胞和培养基操作过程中的污染。

对细胞培养的参数进行监控有助于早期测出可能污染的外源病毒

细胞系界定：病毒测试

合适的病毒测试方法是确定细胞系是否适用于生物技术产品生产的重要部分。 A 对主细胞库(MCB)，工作细胞库(WCB)及体外细胞代次在生产限度之内的细胞进行病毒检测

不同级别细胞(包括 MCB、WCB 和体外细胞代次在生产限度之内的细胞)的病毒测试方法举例(见表 1)。 1．主细胞库

应对 MCB 进行内源性和非内源性病毒污染的全面筛查。对于含一种或几种以上人或非人灵长目动物配体的异种杂交细胞系， 由于这些细胞引起的病毒污染是极其有害的， 因此，应进行人或非人灵长目病毒的测定。

非内源性病毒的测定应包括体内和体外接种试验， 井根据该细胞系的传代史进行其他特异性试验，包括相应的物种特异性试验如小鼠抗体产生试验(MCB)，用以测定可能污染的病毒。

2．工作细胞库

作为药物生产起始细胞基质的工作细胞库，必须进行外源病毒检测，既可对 WCB 进行直接测定，也可对从 WCB 来源的体外传代限度内的细胞进行分析。当对 MCB 已进行过相应的非内源性病毒测试，或者对已达到或超过体外细胞传代限度的 WCB来源的细胞进行过外源病毒的测试， 则不必再对原有的 WCB 作类似的试验。WCB 一般不须作抗体产生试验。

另外，不检测 MCB，而对 WCB 进行全面检测来作为替代手段也是可以的。 3．体外传代限度内的生产用细胞

用于生产的体外细胞传代限度应根据在中试或商业化生产条件下达到或超过设定的体外传代限度的生产细胞的资料而定。

一般说来，生产细胞是通过扩大 WCB 获得的，MCB 也可直接用于制备生产细胞。有些内源性病毒对能在 MCB 和 WCB 阶段没有被检测出，应对在体外传代限度之内的细胞的内源性病毒作出评价。对体外传代限度之内的细胞至少应进行一次适当的试验(如体内和体外试验)，以进一步确保生产过程不受月外源病毒的污染。如果此时测出有外源病毒，

应对工艺流程作仔细检查以查明污染原因。若有必要，应对工艺全部重新设计。 B对病毒检测和鉴别方法的建议 1．逆转录病毒测试 2．体外检测 3．体内检测 4．抗体产生试验

IV．未加工品的病毒测试

未加工品包括集中回收的一批或多批细胞和培养基。细胞不易取到(如使用中空纤维或类似装置回收)时，未加工品是发酵罐中收获的液体。在作深加工前，从生产反应罐中获的一份未加工品的典型样本最有可能污染外源病毒， 若有染， 也最有可能被检测出来。 因此，除在部分初加工时进行敏感的病毒测试外(如未加工品在细胞培养基中可能有毒性，而经部分加工后可能就没有毒性了)，应在未加工品阶段进行病毒测试。

在某些情况下， 可对同时含有完整细胞和破碎细胞以及加工前从反应器中取出的培养上清液的混合物进行测定。在行上市注册申请时，至少应上报三批中试生产规模的未加工品资料。 生产商应制定出对各批产品进行外源病毒现场考核的划。对于未加工品病毒测试的范围、程度和次数应结合以下几点综合考虑后再作决定：用于生产产品的细胞系性质、细胞系界定过程中病毒检测的结果和广度、培养方法、原料来源和病毒消除研究结果等。对未加工品，一般使用一种或几种细胞系进行体外筛查试验。如适用，可使用 PCR 试验或其他适当的方法。

一般来说，已检出有外源病毒的未加工品不能再用于生产产品，并应对工艺流程作认真检查，以确定污染原因，以便采取适当措施。

V．对纯品进行病毒清除研究和病毒检测的基本原理和操作方案

VI．病毒清除程序的评价和鉴定

VII． 小结

本文件就病毒污染危险性的评价方法及产品的病毒清除方法提出建议， 从而有助于从动物或人细胞系生产出安全的生物技术产品。同时强调了以下一些措施的价值： A 要对细胞基质原材料进行全面定性和筛查，以明确存在哪些病毒污染物。 B 通过确定污染物的人向性，对危险程度作出评价； C 制定一项测试未加工品中外源病毒的计划。

D 为获得最佳病毒清除效果，对病毒清除研究应进行仔细设计，在同一生产过程中使用不同的病毒灭活或消除方法。

E 评价病毒灭活和消除的方法研究。

a见正文—III．A．2

b传代限期内的细胞：在体外传代限度之内的生产细胞(见正文—m．A．3) c也可测定其他因子。

d若逆转录病毒感染试验为阳性，则无须作。 e指使用于已受此因子感染的细胞系。

f第一个WCB 时，此测试应在该 WCB 产生的体外代次在生产限度之内细胞上进行；以 后的 WCB，可直接在明 WCB 上进行单项体外和体内测试，或在体外代次在生产限度之内的细胞上测试。

g例如 MAP、RAP、HAP———通常使用于啮齿细胞系。 h“例如，适用于人、非人灵长目或其他细胞的测试方法。

Q5b对用于生产 rDNA 来源蛋白质产品的细胞的表达构建体分析

本文件旨在为用真核和原核细胞生产重组 DNA 蛋白产品的表达构建体的鉴定提供指导，内容仅限于在评价重组 DNA蛋白表达构建体时各种有价值的资料，不涵盖 rDNA 来源医药产品的所有有关质量的内容。

Q5c生物技术／生物制品稳定性试验

稳定性的评价可能需要采用复杂的分析方法。 生物活性测定是稳定性研究的关键内容之一。在制品纯度和分子特性允许的情况下，用适当的理化、生化和免疫化学的方法分析分子实体及定量检测降解产物也是稳定性研究的一部分。

申报者应根据以上所述的这些概念，提供能支持生物技术产品及生物制品稳定性的数据，同时还应考虑到许多外部条例亦会影响产品的效价、纯度和质量。

原料药 半成品 制剂

应提供至少 3 批能代表生产规模情况的制剂的稳定性资料。如可能，用于制剂稳定性试验的各批次应源于不同批号的原料药。

对一个具有不同装量(如 1ml、2m1 或 10m1)、不同单位(如 10 个单位、20 个单位、

或50 个单位)或不同重量(如 1mg、2mg 或 5mg)的制剂进行稳定性试验时，可采用矩阵法或归一法选择样品。

效价

当制剂的用途与明确的、可测定的生物活性相关时，效价测定应是稳定性试验的一部分。

本指导中在阐述稳定性试验的目的时，提到效价是指制剂能达到其预期作用的一种能力，它是根据制剂的某种属性用一个合适的定量方法来测定的。一般来说，当效价用与其相同的参比物质的效价表示时，不同实验室测得的生物技术产品及生物制品的效价的相互比较才是有意义的。为此，分析试验中应包括经与国家或国际参比物质直接或间接标化的参比物质。

某些生物技术产品及生物制品，其效价取决于其活性成分与另一种物质或佐剂的嵌合，这时，应在真实时间/真实温度(包括装运条件)的条件下，测定活性成分与载体或佐剂的解离度。对于这类制品，有时稳定性评价较为困难，因为体外生物活性的检测方法和物理化学试验方法难于提供准确的结果。这时，需采取适当的措施(如在结合前测定、评估活性成分从嵌合体中解离的情况以及体内检测等方法)或使用适宜的替代方法，以克服体外试验的不足。

纯度和分子特性

生物技术产品及生物制品的纯度通常用几种方法综合评估，而且其纯度值取决于所用的检测方法。 在稳定性试验中，纯度试验应侧重于建立检测制品降解产物的方法。

在稳定性试验中涉及到的生物技术产品及生物制品的纯度以及单一的或总的降解产物均应成文上报，降解产物的可接受限度应根据临床前和临床研究所用各批原料药和制剂分析结果的总体概况而定。 物理化学、生物化学和免疫化学有关分析方法的应用可对原料药和制剂作全面鉴定(如分子大小、电荷、疏水性)，而且可以准确测定在贮藏过程中的去氨基、氧化、硫酰化、聚集或裂变所造成的降解变化。测定的方法有电泳(SDS-PAGE、免疫电泳、Western blot、等电聚焦)、高分辨色谱(如反相色谱、凝胶过滤、离子交换、亲和层析)和肽图。 当在长期稳定性试验、加速试验和/或强力破坏试验中检出降解产物有明显的定性或定量变化时，应考虑其潜在的危害性，并需在长期稳定性试验中对降解产物进行定性和定量的分析。并根据用于临床前和临床研究样品的实际水平制定降解产物的可接受限度。 对于不能用适宜方法鉴定的物质或不能用常规分析方法检测其纯度的制品， 申报者应提出替代试验的方法，并证明其合理性。

6．贮藏条件

6．1 温度 6．2 湿度

6．3 加速条件和强力破坏条件 6．4 光

6．5 容器/闭塞物

6．6 冻干制品溶解后的稳定性

Q5d细胞基质的来源和鉴定

本指导原则的目的是对用于生产生物技术产品及生物制品的人和动物细胞系和微生物细胞系以及为用于生产的细胞库的制备和鉴定建立标准提供指导。

为确保制品的质量和安全性，需提供一份支持性文件，记载生产生物技术产品及生物制品的细胞基质的历史，还应记载它们全部或部分来源于母细胞系的历史，以便将细胞基质在研究和开发阶段所发生的事件与生产制品所用的特定细胞基质相联系来全面评估其危险性。

在开发过程中应详细记录细胞基质的操作。 对细胞历史的记载仅是鉴定细胞基质的内容之一，一般来说，对细胞历史资料的缺乏不会影响产品的批准，但会使人们更多的依赖其他方法对细胞基质进行鉴定。

细胞的起源、来源和历史

1. 应说明所用细胞基质的细胞来源(实验室制备或来源于菌种库)，引证科学文献上的相关参考资料。直接从实验室获得的资料是首选的，如果没有这些资料，则应利用文献。

2. 对于人细胞系，应相应描述原供体的下述特征：组织或器官的起源、人种和地理位置、年龄、性别和一般的生理状况。如有材料，应将供体致病因子的检查结果与健康状况或病史一并报告。特别是人二倍体成纤维细胞，由于供体的年龄可能影响细胞系的体外寿命，应尽可能提供。

3. 至于动物细胞系的来源，应提供物种、品系、饲养条件、组织或器官的起源、地理位置、年龄和性别、致病因子的检查结果以及原供体的一般生理状况。

4. 对于微生物细胞，应提供产生细胞系的物种、株和已知的遗传和表型特征。如可能，还应提供其致病性，毒素产物和其他生物危害方面的资料。

应记录细胞的培养历史，包括最初分离细胞的方法、细胞体外培养的方法以及建立细胞系的方法(例如，任何物理、化学或生物学的方法，或附加的核苷序列)。应提供所有对基因操作和筛选的描述、细胞内源性和外源性因子的鉴别、特性和检测结果等资料。

5. 对于来源于后生动物的传代细胞系，通常通过估计其群体的倍增数，或在规定的稀释倍数下的传代次数或所需天数，来决定其培养周期。对于体外有限代次的二倍体细胞系，应在整个研究、开发和生产阶段，准估计其群体倍增数。对于微生物细胞，只需记录细胞基质产生后的传代次数。

关于细胞基质的产生，应详细研讨制备方法中接触于传染因子的步骤。应提供培养基的组分，特别是提供关于细胞接触人或动物源的物质如血清、酶、水解产物或其他活细胞方面的资料。该资料还应包括来源、制备和质控方法、试验结果和质量保证。还应提供这方面的相关文献。些资料将用于详细分析外源因子来源的可能途径，并成为制品的利弊分析的一部分。

细胞库

用连续传代培养的细胞生产生物技术产品及生物制品的最大优点是使每批产品都有一个经检定过的共同起源，即细胞的储备库。生产商可制备自己的细胞库，也可从外部获得。 生产商有责任对每个细胞库进行检验，以确保其质量。

细胞库系统

两级细胞库的概念，即用主细胞库生产工作细胞库(WCB)，通常被认为在连续生产产品时供应细胞基质的最实际方法。生产商应说明从自己的细胞库中连续供应细胞的方案，包括生产用细胞库的预期利用率、制备新细胞库所预期的间隔时间以及细胞库的合格标准。 通常，MCB 直接从最初的克隆或源于最初克隆的初级细胞库中制得。对某些类型的细胞，不必从克隆制备细胞库(如二倍体细胞，它们的体外寿命有限或其他的技术因素使细胞克隆不切合实际；或末被克隆的细胞群体，对某种用途来讲已足够均质)。

WCB 来源于一支或多支 MCB。WCB 是直接提供生产用细胞。当需要时，可从 MCB中生产更多支的 WCB。新制备的 WCB 应通过鉴定和试验证明符合要求。

如每年生产的产品仅需有限的几支细胞时，仅建有 MCB 而没有 WCB 的单级细胞

库，原则上亦是允许的。

在一些微生物表达系统中，对每批新细胞基质进行新的转化，这种新的转化要使用经过彻底检验的宿主细胞库和质粒库，每次转化的细胞基质库都经过检验。这个转化的细胞基质库可被看做为 MCB，它被用作生产用细胞基质的来源。宿主细胞库、质粒库和 MCB 均需用合适的方法予以保存。因为细菌和酵母的转化通常是重复性好、操作容易，不像转染后生动物细胞那样复杂，因此，这种经过改变的表达系统是符合要求的。生产商应提供有关宿主细胞、重组 DNA分子(如质粒)、转化及细胞建库的方法以及鉴定结果等方面的资料。

细胞库鉴定和检测的一般原则

对建库细胞基质的鉴定和检测是生物技术产品及生物制品质量控制的重要组成部分。 通过对 MCB 的鉴定，生产商可对是否存在来自其他细胞系的细胞、外来和内在因子以及其他污染物(如来自于宿主的毒素或抗生素)进行评估。检测的目的是为了证实用于生产的细胞基质的特性、纯度和可用性。在有些情况下，其他方面如致癌性或胞核学的检测也是有用的。

生产商应对每个 MCB 作一次纯度试验和鉴别实验，对将要注册的每一产品在细胞培养期间作一次稳定性试验。此外，还要对每一个WCB 作纯度和有限的鉴别试验。申报者亦应参考 ICH指导原则中有关病毒安全性方面的内容，进行以下所列的有关试验，并在申请制品上市时将试验内容和试验结果一并上报。

对于含有外源构建的表达载体的细胞系，应参照 ICH 指导原则中有关rDNA 表达载体方面的内容，作为核首酸和氨基酸序列鉴定方面的指南。也可用类似的方法对基因序列明确并已鉴定的某些非重组 DNA来源的细胞系的编码序列进行分析。但是，没有必要对那些编码复杂的天然产品的序列进行分析，如相关的基因家庭的产品、微生物疫苗抗原或来自于杂交瘤的单克隆抗体。

如条件具备，应鼓励生产商在细胞基质鉴定和测试中使用先进方法和技术更新，但新方法的特异性、灵敏度和精密度至少应与现有方法相当。

如说明了理由，生产商可选择鉴定WCB，而不鉴定 MCB。

鉴别试验 纯度试验

评估 MCB 和 WCB 的生物学纯度，即无外源性微生物因子和外源性细胞污染是细胞研制和建库的关键部分。在设计和进行这些试验时，应考虑选择性试剂和抗生素对检测外源微生物污染的影响。

细胞基质的稳定性

细胞鉴定的另一个角度是细胞在生产中的适用性。 对细胞基质稳定性主要应从两个方面进行考虑，即生产产品的一致性和贮存在规定条件下细胞能否维持其生产能力。

胞核学和致瘤性试验

根据细胞类型、产品的性质以及生产工艺，决定是否必要用胞核学和致瘤性试验评价二倍体细胞系的安全性或鉴定一个新的细胞系。

Q6a新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准：化学物质

2.4 设计和开发中应考虑的问题

在新原料药和制剂开发中积累的经验和数据是制定规范的基础。 在此基础上可建议删除或替代一些试验。举例如下：

· 原料药和固体制剂的微生物试验(开发研究结果表明其不支持微生物的存活或生长) (见判断图#6和# 8)。

· 药品容器的渗出物(已被反复证明在药物制剂中未发现渗出物或其量在可接受的安全性标准之内)。

· 粒度试验(根据产品性能可作为在生产过程中检验或在出厂时检验)。

· 溶出度试验(由易溶于水的原料药制成的立即释放的固体口服制剂，如果在开发研究中已证明有稳定的快速释放特性，其溶出度试验可用崩解试验来代替)。[见判断图 7#(1)~7#(4)]

2.6参数性出厂

对制剂来说，参数性出厂可用于替代常规的检验出厂。最终灭菌制剂的无菌检验就是一例。在此情况下，每个批次的出厂取决于对特定参数监测结果的满意度，如制剂生产中的最终灭菌阶段的温度、压力和时间。这些参数通常可以更精确地控制和测定，因此在预测无菌时，它们比最终成品的无菌试验更可靠。

3．1 规范：定义和论证

除了出厂试验外，规范中可能还列出了生产过程中的试验(见 2．3)、定期试验和其他不必每批必检的试验。在这种情况下，申报者应弄清哪些试验是每批必检的，哪些试验不必每批必检，并对实际的实验次数进行论证和说明。在没有进行每批必检的情况下，原料药或制剂检验结果应符合认可标准的规定。

应注意经批准使用的规范，如要修改，事先经管理部门批准。

规范的论证

规范最初提出时，应递交每一个方法和限度的论证。论证是指有关的研究开发资料、药典标准、用于毒理和临床研究的原料药及制剂的试验资料、加速试验和长期稳定性研究的结 果；考虑到分析方法和生产的波动，应制订一个合理的范围，全盘考虑是非常重要的。

指导原则中末提及的一些其他方法也可以使用和接受。申报者应论证其替代的方法。论证应以新原料药和制剂工艺中的数据为基础，论证可以考虑给定方法或认可标准的理论偏差，但所得的实际结果决定了使用哪种方法。

在制订和论证规范时，应考虑稳定性和生产规模或论证批次的试验结果，特别是初步稳定性试验批次的结果。

以图表形式呈报试验结果有助于合理评价各自的认可标准，尤其是含量和杂质量。呈报的试验结果中应包括研究开发工作的数据，还应包括模拟上市生产的新原料药或新药制剂的稳定性数据。删去规范中的试验项目应以开发研究中的数据和工艺论证的数据为基础。

新原料药

以下试验项目和认可标准一般适用于所有新原料药。

（a）性状：对新原料药状态（如固体、液体）和颜色的描述。若任何一种性质在贮 藏时发生变化，应进行调查，并采取相应的措施。

（b）鉴别：理想的鉴别试验应能很好地区分可能存在的结构相似的化合物。鉴别实验对原料药应具专属性，如红外光谱（IR）。仅以一个色谱保留实践作为鉴别是不具专属性的，但用两种不同分离原理的色谱方法或用一种色谱方法与其他试验结合，如 HPLC/UV、二极管阵列、HPLC/MS 或GC/MS 通常是可接受的。如果新原料药是盐，应进行每个离子的鉴别。一个对盐本身专属的试验即足够了。

据光学活性的新原料药，也需进行专属性鉴别或进行手性含量测定。

（c）含量测定：应选专属性强、能反映产品稳定性能的方法测定新原料含量。在许多情况下可以使用同样的方法（如 HPLC）测定新原料药含量和杂质含量。

如果认为含量测定采用非专属的方法是可行的， 应该用另一种分析方法来补充完善其专属性。如：若新原料药用滴定法测定含量，同时选用适当的方法测定杂质。

（d）杂质：杂质包括有机、无机杂质和残留溶剂，参见 ICH 指导原则“新原料药杂质”和“药品中的残留溶剂”的具体内容。

判断流程图#1 阐述了如何从开发研究中得到的数据群推测杂质合理的限度。在上报时， 不可能有足够的数据来评估工艺的一致性，因此，在申报是不是已建立一个能包含所有批数据的认可标准（见 2.5）。

新药制剂

以下试验项目和认可标准一般适用于所有新药制剂。 (a）性状：应对剂型进行描述（如大小、形状、颜色），如果在生产或贮藏中任何一项发生变化， 应进行调查， 并作出相应的措施。 认可标准应包括对最终可接受外观的描述，如果在贮存中颜色发生变化，可考虑进行定量分析。

(b)鉴别：制剂的鉴别试验应制订其所含的新原料药的鉴别，该试验能区别可能存在结构相近的化合物。仅以一个色谱保留时间作为鉴别是不具专属性的，但用两种具不同分离原理的色谱方法或用十种色谱方法与其他试验结合，如 HPLC/UV、二极管阵列、HPLC/M或 GC/MS通常是可接受的。

(c)含量测定：所有新制剂的含量测定要用专属性强、能反映产品稳定性能的方法。在许多情况下，含量测定和杂质检查可以用同一种方法(如 HPLC)。如果含量均匀度的方法也适用于含量测定，含量均匀度的结果可用于制剂含量的测定。

如果认为含量测定采用非专属的方法是可行的， 应该用另一种分析方法来补充完善其专属性。如：若新原料药用滴定法测定含量，同时选用适当的方法测定杂质。当证明用非专属性方法进行含量测定时辅料有干扰，则要采用专属性的方法。

(d)杂质：杂质包括有机杂质、无机杂质和残留溶剂。详见 ICH 指导原则“新药制剂杂质”和“药品中的残留溶剂”。

专属性试验/标准

新原料药

（a）物理化学性质：如水溶液的 pH、熔点/熔距、折光率。

（b）粒度：对一些打算制成固体或混悬剂的新原料药，粒子大小将显著影响溶出速率、生物利用度和（或）稳定性，在这种情况下应用适当方法测定粒子大小，提出认可标准。

判断图#3 提供了在何种情况下需考虑粒子大小试验的附加指导原则。

（c）多晶型：有些新原料药以不同晶型存在，不同晶型物理性质不同。多晶型也可能包括溶剂化物和水合物（亦称假多晶型和无定型物），在某些情况下，形态不同可能影响新药制剂的质量或功效。如果不同晶型会影响功效、生物利用度或稳定性，就应规定适当的固体晶型。

物理化学测试和技术常用于测定多种形态是否存在，这些方法举例如下：熔点（包括热层显微镜）、固体形态的红外光谱、粉末 X 线衍射、热分析法[差热扫描（DSC）、热重分析（TGA）和差热分析（DTA）]、雷曼光谱、电子扫描显微镜、固态 NMR（磁共振光谱）。

测定制剂中多晶型的变化，在技术上通常很困难，一般可用替代方法（如溶出度）[见判断图 4（3）]来监测生产工艺。多晶含量在无其他替代办法的情况下才作为一个试验项目并列出认可标准。

（d）手性新原料药试验：根据下述原则，判断流程图#5 概括何时或是否需要对新原料药和新药制剂进行手性的鉴别试验、杂质检查和含量测定。

原料药：杂质 被开发为单一对映体的手性原料药，其另一种对映体必须用于其他杂质相同的方式进行控制，然而，由于技术上的局限性在实际应用中可能不包括相同的定性或定量的限度。经论证可以通过对原料药材及中间体进行适当的检验来进行控制。

含量测定 规范中应包括一种对原料药对映体具有选择性测定的方法，为此可以采用手性含量测定方法或非手性含量测定与控制对映体杂志结合起来的方法。

鉴别 对于单个对映体的原料药鉴别试验，应能区分开两种对映体和其外消旋体的混合物。对于外消旋体的原料药，通常在两种情况下，它在出厂/认可的试验中特别需要进行立体特征鉴别试验：（1）当外消旋体被对映体取代的可能性极大，或（2）当用证据显示所选择的结晶工艺可能产生不需要的非消旋体混合物。

制剂：降解产物 要控制制剂中的另一对映体，除非在制剂的生产和储存中以表明外消旋化微乎其微。

含量测定 当己知的生产和储存中已表明外消旋化微乎其微，非手性含量测定就足够了。否则应采用手性含量测定方法或者可以采用非手性测定方法， 结合经论证的可控制另一对映体存在量的方法。

鉴别 在制剂的出厂规范中通常不必列入立体特异性鉴别试验。 如果只记得生产和储存中外消旋化微乎其微，则立体特异性鉴别试验更适合列入原料药的规范中。如果只集中会发生外消旋化，手性含量测定或对映体的杂质检查可以作为鉴别。

(e)水分：若已知新原料药易吸潮或吸湿后降解，或原料药含结晶水，则该项试验是重要的。根据水合作用或吸湿的数据来验证标准。在一些情况下，可以用干燥失重法，对于水分检测应首选特定的水分测定方法(如费休法)。

(f)无机杂质：对无机杂质(如催化剂)的试验内容和认可标准的制订应根据生产工艺，在开发阶段就应研究。硫酸盐灰分/炽灼残渣的检验方法和认可标准可参照药典方法。其他无机杂质可用其他合适的方法来测定，如原子吸收光谱。

(g)微生物限度：有必要规定需氧菌的总数、酵母和霉菌总数和不得检出的特定致病菌(如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门菌、假单胞绿脓杆菌)，这些都可用药典方法测定。微生物项目的方法和认可标准应根据原料药性质、生产方式和制剂的预期用途而定。例如，在生产无菌原料药时，要用无菌试验。用于生产供注射用制剂的原料药，要用内毒素试验。

新药制剂

在特定的新药制剂中应包括附加试验和认可标准， 下面选释性地提供了新药制剂和试验项目及其合适的认可标准的典型实例。这些特定的剂型有：固体口服制剂、液体口服制剂和非肠道给药制剂(大小容积)。其他剂型的申报可参照这些指导原则。

3．3．2．1 下面的试验适用于片剂(素片和包衣片)和硬胶囊，其中某些试验也适用于软胶囊和颗粒剂。

(a)溶出度：固体口服制剂的规范中通常包括测定制剂中原料药释放的试验，对立即释放的剂型，通常进行单点测定。对修饰释放的剂型，应建立合适的试验条件和取样方法，例如，对持续释放制剂，应采用多时间点取样，对延迟释放制剂，应采用二步试验(连续或平行使用不同的溶剂)。

如果溶出度显著影响生物利用度，认可标准应能剔除生物利用度不好的批次，否则要制订能符合临床认可批次的试验条件和认可标准[见判断图#7(2)]。

对于延迟释放的制剂，如果人体生物利用度数据可反映制剂不同的释放速率时，可用体内体外相关性来建立认可标准，如果没有这些数据，而且药物释放与体外试验条件显示依赖关系时，则应根据这些批次数据来建立认可标准。一般在任何指定的时间点，平均释放速率的允许变化值不得超过标示量的±10％(即总变异为 20％：如规定 50±10％，则可接受的

范围是 40％~60％)，除非生物等效性研究支持一个更宽的范围[见判断图井 7(3)]。

(b)崩解：对于含有在生理范围内溶解性很好的原料药(在 pH 为 1．2~6．8，剂量/溶出体积小于 250m1)，其快速溶出的药物制剂(在 pH 为 1．2、4．0 和 6．8，15 分钟内溶出度大于 80％)，一般作崩解试验就足够了。通过对作溶出度还是做崩解检查的正确选择，获得评价处方和工艺耐用性[见判断图#7(1)]方面的研究资料。

(c)硬度脆碎度：通常硬度脆碎度试验在生产过程中进行控制(见 2．3 节)，在这些情况下规范中通常不必包括这一个项目。如果硬度和脆碎度对制剂质量有重要影响(如咀嚼片)，则在规范中应包括这个认可标准。

(d)剂量单位均匀度：这一概念包括制剂的质量和制剂中活性物质的含量，可以使用药典方法。通常规范中应包括一个或另一个但不能同时包括两个。如合适，这些试验应在生产过程中控制，在规范中应列入其认可标准。当新药制剂满足了可以用重量差异来代替含量均匀度的条件时，可用重量差异来测定新药制剂的均匀性，此时申报者应该在药物开发阶段就证明制剂是足够均匀的。

(e)水分：如合适，应进行水分测定。认可标准应由制所含结晶水或吸附水的数据而定。在某些情况下，做干燥失重即可，对于水分检测应首选特定的水分测定方法(如费休法)。

(f)微生物限度：微生物限度试验是 GMP 和质量保证的内容之一。一般来说，制剂要进行该项检测，除非其所有原辅料在生产前已检测过，并且已经有效的研究证明在生产过程中不会再被微生物污染。对口服固体制剂，经科学的论证，可建议免做微生物限度试验。

3．3．2．2下述特定试验适用于口服液体制剂和用于配制成口服液体的粉末剂，如颗粒剂、干混悬剂

(a)剂量单位均匀度

(b)pH：在应用时应提供 pH值的认可标准，并对建议的范围进行论证。 (c )微生物限度

(d)抗微生物防腐剂含量：对需加入抗微生物防腐剂的口服液体制剂，应制定防腐剂含量的认可标准。这些标准应根据能保证制剂在整个使用期间和货架寿命期微生物限度在合格范围内的水平而定。按药典抗微生物防腐剂有效试验的方法，来确定抗微生物防腐剂的最低有效抑菌浓度。

在出厂检验中通常要进行抗微生物防腐剂含量测定。在某些情况下，在生产过程中的试验足以代替出厂试验。若抗微生物防腐剂含量试验在生产过程中进行检测，还应将其认可标准列入规范中。

(e)抗氧剂含量：通常要进行抗氧剂含量的出厂检验。在某些情况下，如开发和稳定性资料证明了抗氧剂含量的有效性，在货架寿命期间可不必进行该项试验，在生产过程中所作的检测足以替代出厂试验。 若抗氧剂含量在生产过程中检测， 其认可标准还应订入规范中。

若仅进行出厂检验，则无论是生产工艺还是容器/封闭系统发生改变，都应对仅进行出厂检验进行重新研究。

(f)渗出物：一般来说，如果开发和稳定性资料表明容器/封闭系统的渗出物始终低于可接受的安全限度，可取消该试验。如容器/封闭系统或处方改变，则应重新研究。

(g)乙醇含量：当有规定乙醇含量要标于标签上时，应规定乙醇含量，其含量可测定或计算。

(h)溶出度：除了上述的项目外，对口服混悬剂和配制成混悬剂的干粉末制剂来说，必要时(原料药不溶解)，应进行溶出试验并制订认可标准。

(i)粒度：对口服混悬剂的粒度，应有一个和是的定量标准和测量方法。对这些处方药是采用溶出度方法还是粒度方法时，应考虑研制开发时的资料。

(j)再分散性：对在贮藏时要沉降(产生沉淀)的口服混悬剂；应制订再分散性的认可标准。振摇也许是一个可行的方法。

(k)流体学特性： 对较粘稠的溶液或悬浮液， 在规范中应订入永久学特性(粘性／比重)并说明试验方法和认可标准， 在产品开发阶段所积累的数据足以说明是进行抽批试验还是从规范中略去此项。

(l)比重：对于口服悬浮的、比较粘稠的或由非水溶剂配制的溶液，可制订合适的比重标准。该检测可作为生产过程中的控制。

(m)重新配制时间：对要求进行重新配制的干粉末制剂，应提供重新配制时间的认可标准。选择的稀释剂应经论证。在产品开发阶段所积累的数据足以说明是进行抽批试验还是从规范中略去此项。

(n)水分：对需要重新配制的口服制剂，必要时建议进行水分测定，并有一认可标准。在产品开发阶段，如果已确定是吸附水，而不是结晶水，则一般认为干燥失重足够了。

3．3．2．3 非肠道制剂：下面的试验适合于非肠道制剂。 (a)剂量单位均匀度

(b)pH：在应用时应提供 pH值的认可标准，并对建议的范围进行论证。 (c)无茵：所有的非肠道给药制剂应有无菌检测的试验方法和认可标准。 (d)内毒素：应在规范中列入内毒素试验方法和认可标准，如鲎试剂试验。 (e)热原：经论证，热原试验可替代内毒素试验。

(f)微粒： 非肠道给药的制剂必须制订微粒的认可标准。 (g)水分：

(h)抗微生物防腐剂含量 (i)抗氧剂含量 (j)渗出物

(k)给药系统的功能试验：包装在注射器、自动注射盒或相当的容器中的非肠道制剂应有给药系统功能的试验方法和认可标准。这些包括注射能力控制、压力、密封性(泄漏)和(或)一些参数，如滴帽移动力、活塞释放力、活塞移动力、动力注射器作用力。

(l)渗透压摩尔浓度：当在标签上注明制剂的张力时，应对其渗透压摩尔浓度进行适当的控制。在开发和论证阶段积累的数据足以证明是在生产过程中进行控制，还是进行抽批试验 或直接计算。

(m)粒度 (n)再分散性 (o)重新配制时间

Q6b生物技术产品及生物制品的测试方法和认可标准

本指导原则适用于蛋白质、多肽及其衍生物和含有这些成分的产品(如与其形成的结合物)。这些蛋白质和多肽由基因重组或非重组细胞培养表达系统生产，可高度纯化，并可用一套适宜的分析方法予以鉴定。

本指导原则也适用于从动物组织或体液中分离的蛋白质和多肽。 但其适用性应与有关质量管理机构协商。 本指导原则不涵盖抗生素、合成肽和多肽、肝素、维生素、细胞代谢物、DNA 产品、过敏原提取物、常规疫苗、细胞制品、全血和血细胞成分。

2．1 鉴定

2．1．1 物理化学性质 2．1．2 生物活性测定

申报者应提供测定生物学活性的有效生物测定方法，生物活性测定包括以下方法： ·测定产品对生物体产生生物反应的动物试验方法。

·在细胞水平上测定产品的生化和生理效应的细胞培养检测方法。

·利用酶反应速率或免疫相互作用诱导的生物反应等方法测定生物活性的生化检测方法。

其他如配体/受体结合试验也是可行的。 2．1．3 免疫化学性质

2．1．4 纯度、杂质和污染物 2．1．5 含量

4．1 原料药规范 4．1．1 外观状态

定性叙述原料药的物理性状及色泽（如固体、液体）。 4．1．2 鉴别

原料药的鉴别试验方法应专一性强，它是以原料药的特有分子结构和其他特性为基础的。鉴别一般需用(物理化学的、生物学的和/或免疫化学)一种以上的试验方法。鉴别试验只要求定性。

4．1．3 纯度和杂质

生物技术产品和生物制品的绝对纯度难以测得，并且所得结果与所用方法有关。因此，原料药的纯度一般应采用几种方法综合评估。分析方法的选择和优化主要应考虑的因素是预期产品与产品相关物质和产品杂质的分离。

杂质分为生产工艺相关杂质和产品相关杂质两类。

原料药中的生产工艺相关杂质(见 2．1．4)包括细胞培养基、宿主细胞蛋白、DNA、单克隆抗体或层析介质、 溶剂和缓冲液成分。 应采用合适的生产工艺使这些杂质降到最低含量。

原料药中的产品相关杂质(见 2．1．4)是在生产和减贮存过程中产生、其性质与预期产品不同的分子变异体。

对杂质而言，分析方法的选择和优化主要应考虑将预期产品和产品相关物质与杂质分开。在某些情况下，对有些选择性杂质不必制订认可标准(见 2．3)。

4．1．4 效价

有效的生物效价测定(见 2．1．2)是生物技术或生物原料药和/或制剂规范的组成部分。 当制剂采用一种效价测定方法时(见 4．2．4)，其原料药可用另一种方法(物理化学或生物学方法)定量测定。在某些情况下，特殊活性测定的结果能提供额外的有用信息。

4．1．5 含量

应采用适宜的检测方法测定原料药的含量；一般采用蛋白质含量测定(质量)。 4．2 制剂规范

一般情况下，制剂可考虑应用下列检测项目和认可标准。4．2．1~4．2．5 节中的每一节都可参考原料药项 4．1．1~4．1．5 节。药典对各剂型的要求也适用于相关的剂型，如无菌、内毒素、微生物限度、容器容积、微粒物、剂量单位的均匀度、冻干制剂的水分含量等。有时，剂量单位的均匀度试验可作为生产过程的质控，并制订相应的认可标准。

4．2．1外观和性状

定性叙述制剂的物理性状(如固体、液体)、色泽、澄清度。 4．2．2 鉴别 4．2．3纯度和杂质

应根据以往对该制剂的经验，制定认可标准和分析方法，以测定在制剂生产和/或储存过程中原料药的变化。

分析方法的选择及优化应主要考虑将预期产品和产品相关物质与杂质(包括降解物质)分开，还应考虑与赋形剂分开。

4．2．4 效价 4．2．5 含量

4．2．6 常规试验

物理性状及其他质量属性的测定对评价制剂质量亦很重要，如 pH和渗透压。 4．2．7 特殊剂型的额外测试

Q7a原料药的优良制造规范（GMP）指南

2.2 质量部门的职责

2.20 质量部门应当参与所有与质量有关的事务。

2.21 所有与质量有关的文件应当由质量部门审核批准。 2.22 独立的质量部门的主要职责不应当委派给他人。这些责任应当以文字形式加以说明，而且应当包括，但不限于：

1. 所有原料药的放行和否决。用于制造商控制范围以外的中间体的放行和否决； 2. 建立一个放行或拒收原材料、中间体、包装材料和标签的系统；

3. 在供分发的原料药放行前，审核已完成的关键步骤的批生产记录和实验室控制记 录；

4. 确保已经对重大的偏差进行了调查，并已解决； 5. 批准所有的规格标准和主生产规程；

6. 批准所有可能影响原料药或中间体质量的程序； 7. 确保进行内部审计 (自查)；

8. 批准中间体和原料药的委托生产商；

9. 批准可能影响到中间体或原料药质量的变更； 10. 审核并批准验证方案和报告； 11. 确保调查并解决质量问题的投诉；

12. 确保用有效的体系来维修和校验关键设备； 13. 确保物料都经过了适当的检测并报告结果；

14. 确保有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期和储存条件； 15. 开展产品质量审核(详见2.5节)；

2.3 生产作业的职责

生产作业的责任应当以文字形式加以说明，并应当包括，但不限于以下内容： 1. 按书面程序起草、审核、批准和分发中间体或原料药的生产规程; 2. 按照已批准的生产规程生产原料药，或者中间体; 3. 审核所有的批生产记录确保其填写完整，有签名;

4. 确保所有的生产偏差都已报告、评价，对关键的偏差已做了调查，并记录结论； 5. 确保生产设施的清洁，必要时要消毒； 6. 确保进行必要的校验，并有记录；

7. 确保对厂房和设备进行保养，并有记录； 8. 确保验证计划、方案和报告的审核和批准；

9. 对产品、工艺或设备拟作的变更进行评估；

10. 确保新的或是有变动的生产设施和设备经过了确认。

2.5 产品质量审核

2.50 原料药的定期质量审核应当以证实工艺的一致性为目的来进行。此种审核通常应当每年进行一次，并记录，内容至少应当包括：

- 关键工艺控制和原料药关键测试结果的审核； - 所有不符合规格标准的产品批号的审核；

- 所有关键的偏差或违规行为及有关调查的审核； - 任何工艺或分析方法变动的审核； - 稳定性监测结果的审核；

- 所有与质量有关的退货、投诉和召回的审核； - 整改措施的适当性的审核；

4.3 水

4.30 原料药生产中使用的水应当证明适合于其预定的用途。 4.31 除非有其它理由，工艺用水最低限度应当符合国际卫生组织(WHO)的饮用水质量指南。

4.32 如果饮用水不足以确保原料药的质量，并要求更为严格的化学和/或微生物水质规格标准，应当制定合适的物理/化学特性、微生物总数、控制菌和/或内毒素的规格标准。

4.33 在工艺用水为达到规定质量由制造商进行处理时，处理工艺应当经过验证，并用合适的处置限度来监测。

4.34 当非无菌原料药的制造商打算或者声称该原料药适用于进一步加工生产无菌药品(医疗用品)时，最终分离和精制阶段的用水应当进行微生物总数、致病菌和内毒素方面的监测和控制。

5 工艺设备

5.1 设计和结构 5.2 设备保养和清洁 5.3 校验

5.4 计算机控制系统 ……

5.48 如果系统的故障或失效会导致记录的永久丢失，则应当提供备份系统。所有计算机化的系统都应当有数据保护措施。

6 文件和记录

6.1 文件系统和规格 ……

6.13 所有生产、控制、销售记录都应保留至该批的有效期后至少一年。对于有复验期的原料药，记录应当保留至该批全部发出后三年。

6.2 设备的清洁和使用记录

6.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录 6.4 生产工艺规程(主生产和控制记录) 生产工艺规程应当包括：

－要生产的中间体或原料药的名称，如有可能，写明文件编号； －完整地列出原料和中间体的足以区分任何质量特性的名称或代码； －准确说明所用的每种原料或中间体的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不是固定的，应当写明每批的批量或产率的计算方法。还应当包括经证明是合理的量的偏差；

－生产地点及使用的主要设备； －详细的生产规程，包括： - 操作顺序， - 工艺参数的范围；

- 取样指南，中间控制及其标准；

- 某些情况下，要说明完成某一工序和/或整个工艺过程的时间，以及按工艺步骤或时间计算的预期产率范围；

－根据情况，写明注意事项、要遵循的预防措施，或它们的相互参照；

－中间体或原料药的适宜贮存规定，包括标签、包装材料，某些情况下写明特殊的贮存条件、时间限制，以确保其使用。

6.5 批生产记录（批生产和控制记录） ……

6.52 在批生产记录(批生产记录和控制记录)上提供每一重要步骤完成的证明应当包括：

－日期，某些情况下还有时间；

－主要设备（如反应釜，干燥器，磨粉机等）的标识；

－每一批的识别特征，包括原料、中间体或任何用于生产的返工物料的重量、计量 单位、批号；

－记录关键工艺参数的实际值； －取样；

－每个关键操作步骤的操作者和直接指导者或检查者的签名； －中间控制和化验室的测试结果； －适当阶段或时间的实际产率；

－中间体或原料药的包装材料和标签的描述； －原料药或中间体的商业标签的样张；

－发现的任何异常情况，进行的评估、调查(视情况而定)，和索引到单独存放的调查报告；

－放行测试的结果。 6.6 实验室控制记录

6.60 实验室控制记录应当包括从为了确保符合规定的规格和标准所做的所有测试中得到的下列完整的数据，包括下列检查和测定：

－所收到检测样品的描述，包括物料名称或来源、批号或其它编号、取样日期，某些情况下，记录收到样品的量和时间；

－每个所用检测方法的陈述或参引； －按方法描述的所用样品重量或计量；标准品、试剂和标准溶液的配制和测试的数据或相互参照；

－除了正确地标明所测试的特定物料和批号的实验室仪器的图谱、图表和光谱外，还有一套从每次测试得到的所有原始数据的完整记录；

－与测试有关的所有计算记录，包括测量单位、转换因子以及等量因子等； －检测结果的陈述以及与规定的接受标准的比较；

－每项测试的操作者的签名以及测试的日期； －日期和第二个人的签名，表明对原记录的准确性、完整性和规定的标准的符合性已复核过。

6.61 应当保存完整的下列记录： －规定的分析方法的任何修改；

－实验室仪器、设备、仪表和记录装置的周期性校验； －原料药的所有稳定性测试； －超标(OOS)的调查。

7 物料管理

7.1 控制通则 7.2 接收和待验

7.3 进厂物料的取样和测 试

7.30 除去 7.32 中指出的物料，对于每批物料至少要作一个鉴别试验。在制造商对供应商有一套审计体系的前提下，供应商的分析报告可以用来替代其它项目的测试。

7.31 对供应者的核准应当包括一次评估，提供足够的证据 (如过去的质量记录) 证明该制造商始终都能提供符合规格的物料。在减少内部测试之前至少应当对三批物料作全检。 然而，最低限度每隔一定时间应当进行一次全检，并与分析报告进行比较。分析报告的可靠性应当定期进行检查。

7.4 储存

11 实验室控制

11.1 控制通则

11.2 中间体和原料药的测试 11.3 分析程序的验证 11.4 分析报告单

11.5 原料药的稳定性监测 ……

11.53 通常头三个销售批号应当放入稳定性监测计划，以证实复验期或有效期。然而，如果以前的研究数据表明原料药至少在两年内可望保持稳定，则所用的批号可少于三批。

11.54 以后每年至少应当加一批制造的原料药到稳定性监测计划(除非当年不生产)，并且至少每年测试，以证实其稳定性。

11.55 对于储存期较短的原料药，应当更频繁地测试。 11.6 有效期和复验日期 11.7 留样 ……

11.71 适当标识的每一批原料药的留样应当保留到有制造商规定的该批号的有效期过后一年，或该批产品分发后三年，以长的为准。对于有复测期的原料药，相似的留样应当保留到制造商全部分发完该批号后三年。

11.72 留样应当储存在原料药储存的同样的包装系统中，或者与销售包装相同，或更具保护性。应当留足够的量来至少做两次法定的全分析，或者没有药典专文时，两次质量规格的全分析。

12 验证

12.1 验证方针 12.2 验证文件 12.3 确认

12.4 工艺验证的方法 12.5 工艺验证的程序

12.50 验证时生产工艺的运行次数，应当由工艺的复杂性或要考虑的工艺变更的大小来决定。作为一个指南，前瞻性验证和同步验证应当采用三个连续的、成功的批号，但可能在某些情况下需要更多的批号来保证工艺的一致性(例如，复杂的原料药生产工艺，或原料药工艺耗时很长)。回顾性验证一般应当审查从 10 到 30 个连续批号得到的数据来评估工艺的一致性，但是，如果有理由，审查的批数可以少些。

12.6 已验证系统的定期审核： 12.7 清洗验证

12.8 分析方法的验证

18 用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南

……

18.16 通常，应当考虑的工艺控制有： - 工作细胞库的维护(视情况而定)； - 恰当的接种和培养；

- 发酵/细胞培养过程中关键操作参数的控制；

- 细胞生长、活性(大多数生物技术工艺)和生产能力的监控；

- 为保护中间体和原料药不受污染(特别是微生物学特征)和不损害质量而作的去除细胞、细胞碎片和培养基组分的收集和纯化过程；

- 在适当的生产阶段进行生物负载控制，必要时做内毒素的控制；

- ICH 指南 Q5A “生物制品的质量：从人体或动物组织细胞族得到的生物制品的病毒安全性评估”中描述的生物制品的病毒安全性。

18.2 细胞库的维护和记录的保存 18.3 细胞繁殖/发酵 ……

18.33 应当监测关键的操作参数 (如温度，pH，搅拌速度，通气，压力)，确保与工艺规定一致。对细胞生长，活性 (大多数生物技术工艺)， 必要时对生产能力也应当进行监测。不同工艺的关键操作参数是不同的，对经典发酵的某些参数可以不必监测。

18.4 收取、分离和精制 18.5 病毒的去除/灭活步骤

12.1 验证方针 12.2 验证文件 12.3 确认

12.4 工艺验证的方法 12.5 工艺验证的程序

12.50 验证时生产工艺的运行次数，应当由工艺的复杂性或要考虑的工艺变更的大小来决定。作为一个指南，前瞻性验证和同步验证应当采用三个连续的、成功的批号，但可能在某些情况下需要更多的批号来保证工艺的一致性(例如，复杂的原料药生产工艺，或原料药工艺耗时很长)。回顾性验证一般应当审查从 10 到 30 个连续批号得到的数据来评估工艺的一致性，但是，如果有理由，审查的批数可以少些。

12.6 已验证系统的定期审核： 12.7 清洗验证

12.8 分析方法的验证

18 用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南

……

18.16 通常，应当考虑的工艺控制有： - 工作细胞库的维护(视情况而定)； - 恰当的接种和培养；

- 发酵/细胞培养过程中关键操作参数的控制；

- 细胞生长、活性(大多数生物技术工艺)和生产能力的监控；

- 为保护中间体和原料药不受污染(特别是微生物学特征)和不损害质量而作的去除细胞、细胞碎片和培养基组分的收集和纯化过程；

- 在适当的生产阶段进行生物负载控制，必要时做内毒素的控制；

- ICH 指南 Q5A “生物制品的质量：从人体或动物组织细胞族得到的生物制品的病毒安全性评估”中描述的生物制品的病毒安全性。

18.2 细胞库的维护和记录的保存 18.3 细胞繁殖/发酵 ……

18.33 应当监测关键的操作参数 (如温度，pH，搅拌速度，通气，压力)，确保与工艺规定一致。对细胞生长，活性 (大多数生物技术工艺)， 必要时对生产能力也应当进行监测。不同工艺的关键操作参数是不同的，对经典发酵的某些参数可以不必监测。

18.4 收取、分离和精制 18.5 病毒的去除/灭活步骤

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