粘膜相关淋巴组织淋巴瘤

粘膜相关淋巴组织(mucosa associated lymphoid tissue ,MALT)

粘膜相关淋巴组织(mucosa associated lymphoid tissue ,MALT) 淋巴瘤(MALToma)

胃肠道是结外非霍奇金淋巴瘤(NHL) 最常见的原发部位,其中又以胃最常见, 胃淋巴瘤占全部胃肠道淋巴瘤的50 %～60 %,结外淋巴瘤的25 % , 所有胃恶性肿瘤的3 %～5 %。过去认为大多数胃淋巴瘤为恶性程度高的弥漫大细胞型,仅少数为低度恶性B细胞型 。1983 年, Isaacson 和Wright首先提出粘膜相关淋巴瘤的概念,他们认为早年诊断为胃假性淋巴瘤的病例,在组织学上与小肠粘膜下淋巴集结(Peyer’s patch) 相似,而与外周淋巴结不同, 故称为粘膜相关淋巴组织(mucosa associated lymphoid tissue ,MALT) 淋巴瘤(MALToma) 。最早发现于胃和小肠,后来发现肺、涎腺、甲状腺、Waldeyer 环、喉、胸腺、肾、膀胱、眼结膜、肝、硬脑脊膜等部位均可发生粘膜相关淋巴瘤。1994 年修订的欧美淋巴瘤分类(revised European American lymphoma classification ,REAL) 将结外粘膜相关淋巴瘤中作为边缘带B细胞淋巴瘤的一种。近期文献报道低度恶性MALT 淋巴瘤占胃原发淋巴瘤的35 %～ 72 % 。

Hayes 等报道胃原发淋巴瘤的发病率上升,1978～1982 年胃淋巴瘤仅占胃肿瘤的3 % ,而1983～1987 年上升至19 %。美国国立癌症研究所(NCI) 的统计SEER( surveillance , epidemology and end results) 亦表明,在60 岁以上的人群,不分性别,其淋巴瘤发病率均有增加。随着对胃MALT 淋巴瘤(MALToma) 的深入研究,已认识到它是有明显特点的一个类型，在侵犯范围、治疗方法和预后方面与其他类型NHL 不同。下面就病理分型、病变特点、影像表现逐一介绍。

1 病理分类和分期

1. 1 分类

REAL 分类明确指出,恶性淋巴瘤不是一种疾病,而是一类疾病,它包含不同的病理类型,每一种病理类型即一种疾病,有着各自的形态学、免疫表型、基因特征、相应的正常组织来源、临床病程和预后等方面的特点[14 ] 。在过去的多种淋巴瘤分类方法如Rappaport、Kiel 、Lukes Collins 和供临床应用的工作分类(WF) 中忽略了结外淋巴瘤,并未认识到MALT淋巴瘤是一个独特的疾病单元 。REAL 分类中,MALT 淋巴瘤则作为边缘带淋巴瘤中最常见的类型[8 ] ,组织学上的典型表现为MALT淋巴瘤细胞分布在反应性B2细胞滤泡的边缘,并且当肿瘤累及淋巴结或脾时瘤细胞也位于边缘带；MALT淋巴瘤的B细胞特征、免疫表型亦与边缘带B细胞相似。MALT中有一种具有特征性的中心细胞样细胞(centrocyte like cell ,CCL) ,它经抗原刺激离开淋巴滤泡经淋巴管

到淋巴结,再经胸导管进入血循环,最后这些细胞又定位到具有MALT 的器官(包括胃、肺、甲状腺、乳腺等) ,此即所谓的回归(homing) 现象。常见的起源于咽淋巴环的淋巴瘤“回归”至胃肠道、起源于胃肠道的仍可回归到胃肠道、起源于肺的可回归到肺,也可回归到眼结膜。此特点可能与发生在MALT的淋巴瘤长期局限于局部不扩散或者MALT 淋巴瘤可同时/ 先后在多个粘膜相关的部位发生有关 。

1998 年世界卫生组织(WHO) 对1994 年REAL分类公布后的资料进行研究,制定出了新的血液恶性肿瘤分类,该分类与REAL分类的原则基本相似,仅作了微小的修改,也确认粘膜相关淋巴瘤的存在及特点。

1. 2 分期

1994 年以前, 结外淋巴瘤的临床分期一直沿用由Musshoff 修改的Ann Arbor 分期(表1) ,在应用中发现该

分期对胃肠道淋巴瘤有局限性,1994 年制定了胃肠道淋巴瘤分期(表2) 。不少作者认为TNM 分期也是很值得采用的方法。

表1 Musshoff 分期(改良Ann Arbor 分期)

ⅠE 期肿瘤局限于胃,无淋巴结受侵

ⅡE 期肿瘤侵犯胃,伴膈下淋巴结受侵

ⅡE1 期肿瘤侵犯胃,伴区域淋巴结受侵

ⅡE2 期肿瘤侵犯胃,淋巴结受侵范围超过区域淋巴结,如腹主动脉旁淋巴结

ⅢE 期肿瘤局限于胃,伴膈肌两侧淋巴结受侵

ⅣE 期肿瘤呈团块状,局限于胃,有/ 无淋巴结受侵,伴有弥漫或播散性胃肠道外器官/ 组织受侵

表2 胃肠道淋巴瘤分期(1994 年)

ⅠE 期肿瘤局限于胃肠道,单个或多个原发部位,病变之间不连接

Ⅱ期肿瘤侵犯胃肠道,伴腹内淋巴结受侵

Ⅱ1 期 局部淋巴结--肿瘤侵犯胃,伴胃周淋巴结受侵

Ⅱ2 期 远处淋巴结--肿瘤侵犯小肠,肠系膜淋巴结受侵。其他:腹主动脉旁、下腔静脉旁、盆腔、腹股沟淋巴结

ⅡE 期肿瘤穿透浆膜达周围器官或组织, 如: ⅡE胰腺、ⅡE大肠、ⅡE后腹壁。当淋巴结和周围器官同时受侵犯时,标记为1或2和E ,如: Ⅱ1E胰腺

Ⅳ期 播散性结外受侵,或胃肠道病变伴有膈上淋巴结

2 临床特点

2. 1 病因

胃MALToma 的发生与幽门螺旋菌( Helicobacter pylori ,HP) 密切相关。文献报道在胃镜活检或胃切除的MALToma的标本中阳性率达40 %～100 %。Nakamura 等报道237 例经手术切除证实的胃原发淋巴瘤,幽门螺旋菌的阳性率为61 % ,其中198例MALToma的阳性率为63 %。Nakamura发现幽门螺旋菌的阳性率与肿瘤浸润的深浅有关,病变局限于粘膜和粘膜下层者阳性率为76 % ,而超过粘膜下层者为48 %( P < 0. 001)；并且低度恶性MALToma 和高度恶性MAL2Toma 之间的感染率不同,分别为72 %和55 %( P < 0. 005) 。

还发现胃淋巴瘤的HP感染率低于慢性活动性胃炎(100 % , P <0. 001) 和消化性溃疡(91 % , P < 0. 005) 。正常胃无淋巴组织,假设是胃的幽门螺旋菌慢性感染所产生的抗原刺激胃粘膜淋巴样增生,继而发展为MALToma,如不治疗,最终病变会进展或发展为高度恶性MALToma,有作者将低度恶性MALToma 看作胃淋巴瘤的早期(病变局限于胃壁粘膜层和粘膜下层,不论有否淋巴结转移) 。部分与幽门螺旋菌相关的胃MALToma 经抗生素治疗1～2 个疗程后肿瘤可消退,也提示了幽门螺旋菌与胃MALToma 的因果关系, 但其中10 %可复发。在临床上有MALToma 与自身免疫性疾病Sjǒgren 综合征和类风湿性关节炎伴发的报道,亦支持MALToma 的发生是慢性B细胞刺激的结果。

2. 2 性别与年龄

多数报道男女之比为1～2∶1,少数报道女性多于男性,美国麻省总医院报道21 例胃MALToma ,男女之比为3∶4。发病高峰年龄60～70 岁。

2. 3 胃MALToma 的病理特点

大体形态：胃粘膜相关淋巴瘤往往广泛侵犯胃壁，形成皮革状胃。

Nakamura 等将原发胃淋巴瘤的大体形态分为: (1) 表浅扩散型( superficial2spreading type) ;

(2) 肿块型(mass2forming type) ; (3) 弥漫浸润型( diffuse2infiltrating type) ;(4) 不能分型(unclassified) 。

Hoshida 等将大体分型为: (1) 无溃疡表浅扩散型( superficial spreading withoutulceration) ; (2) 有溃疡的表浅扩散型( superficial spreading with ulceration) ; (3) 肿块型(tumor2forming type) ,三型分别占28 %、25 %、47 %。

有关发病部位大宗报道较少。美国麻省总医院报道手术切除的14 例中,最常见的部位是胃体(64 %) ,其次为胃窦(43 %) 。肿瘤范围1. 5～13. 3cm ,中位大小7. 5cm。

镜下表现: 一般将MALToma 分为: (1) 低度恶性MALToma ; (2) 低度恶性MALToma 伴局灶高度恶性成分(亦被称为“mixed grade”) ; (3) 高度恶性MALToma 伴有或不伴低度恶性成分。

低度恶性MALToma 的典型表现为中心细胞样B细胞、淋巴上皮病变、浆细胞分化。高度恶性MALToma 通常由大片类似于中心母细胞或免疫母细胞的母细胞构成,用常规的组织学方法一般看不到淋巴上皮病变,无浆细胞分化[28 ] 。根据低度和高度恶性MALToma 两类细胞的多寡再区分为上述的“(2) 、(3) ”型。

恶性程度与大体分型及分期的关系: 胃MALToma 的发病率较低,恶性程度与大体分型的关系有待大宗病例的研

究。目前文献报道恶性程度与大体分型及分期有关。低度恶性MALToma 多表现为表浅扩散型。 高度恶性MALToma 均为肿块型。恶性程度与侵犯深度有关,低度恶性MALToma 侵犯深度较浅。低度恶性MALToma 多为ⅠE、Ⅱ1E。

2. 4 治疗方法

ⅠE、ⅡE 患者主要为局部治疗。对幽门螺旋菌阳性者,可先行1～2 周期的抗生素治疗,再行胃镜检查和活检确定肿瘤是否完全消退。对抗生素治疗无效或不适宜抗生素治疗以及幽门螺旋菌阴性者可行手术切除和/ 或放射治疗。也有学者认为低剂量放射治疗是一个较好的方法,可避免手术并发症,避免全胃切除,保留胃功能。但是否有长期的放射后遗症尚需长期随诊观察。化疗并不延长ⅠE、ⅡE 期患者生存期。

非大肿块临床I期、幽门螺旋菌阳性病人建议抗幽门螺旋菌治疗（阿莫西林和灭滴灵）3周，可同时合并应用H2受体阻滞剂。I/II期而幽门螺旋菌阴性病人，可抗幽门螺旋菌治疗或放疗30-36Gy。3个月后重新分期检查，内窥镜检查淋巴瘤和幽门螺旋菌，如果淋巴瘤和幽门螺旋菌均阴性，则可随访观察；如果幽门螺旋菌阳性，但淋巴瘤阴性或淋巴瘤阳性而病情稳定，可考虑选用二线抗菌素治疗3周。不管幽门螺旋菌阳性还是阴性，淋巴瘤未控或者病情进展时，必须考虑放疗。然后，6个月时重新评价疗效，根据淋巴瘤和幽门螺旋菌情况决定治疗方案。对于III/IV期胃MALT，应该化疗合并局部放疗

2. 5 预后

预后与分期、B 细胞表型、大体病理分型有关。分期低、低度恶性B 细胞MALToma、表浅播散型预后好。ⅠE、ⅡE 患者5 年生存率可达82 %～91 %。低度恶性、低度恶性+ 高度恶性、高度恶性+ 低度恶性MALToma 的5 年和10 年生存率分别为96 %和89 %、80 %和68 %( P < 0. 001) 、67 %和61 %；表浅扩散型与其他类型的5 年、10 年生存率为91 %和83 %、66 %和59 %( P < 0. 001)。

2. 6 回归现象及第二原发癌

Fung 等[5 ] 报道21 例胃MALToma 的长期随访结果,2 例有回归现象,1 例同期眼结膜受累,另1 例同期可疑有肝受累,分别行化、放疗和补救化疗后随诊8 年、5 年无复发。有5例发生7 个第二原发癌。2 例早于、1 例同时、4 例晚于胃MALToma。3 例发生于消化道(胆管、直肠、胃) 、4 例发生于泌尿生殖道(肾、前列腺、膀胱、子宫内膜) 。3 例第二原发癌可能与放射治疗有关,分别为胆管、肾、胃,与放疗相距2 年、7年、12 年。Nakamura 等报道的233 例胃原发淋巴瘤中,9例同时发现胃腺癌。

3 胃MALToma 的诊断

3. 1 内镜检查

早年胃淋巴瘤的术前活检诊断正确率很低。Hayes等[12 ]报道1978～1982 年无一例在术前作出正确诊断,1983～1987 年有40 %的原发胃淋巴瘤在术前作出诊断。随着内镜活检技术的改进和活检经验的增加,活检诊断的准确率明显提高；同时还可行幽门螺旋菌染色,确定感染情况。所以内镜检查十分重要,目前已极少需要诊断性手术； 。

内镜下低度恶性淋巴瘤常见表现为浅溃疡、红色斑块、息肉样病变、粘膜结节状；高度恶性淋巴瘤表现为粗大粘膜皱襞、浸润性肿块、结节/ 息肉样病变、溃疡,偶见火山口状溃疡 。胃镜下往往难与胃癌、胃平滑肌瘤、转移性肿瘤、巨大肥厚性胃炎、增生性胃炎以及良性溃疡鉴别,诊断主要依靠活检。但淋巴瘤常在粘膜下浸润,活检可能阴性。注意活检技巧能提高准确性。Seifert 等建议多点和多次活检(每次至少间隔4 周,或欲活检的部位已愈合)；对粘膜粗大的病变行网套活检(snare biopsy) 。内镜的另一个重要作用是随诊。用于监测抗幽门螺旋菌治疗、放化疗的疗效及早发现复发。

3. 2 内镜超声(endoscopic ultrasonography ,EUS)

经内镜腔内超声可看到正常胃壁的5 层结构。第一层为高回声,代表胃腔2胃粘膜界面；第二层为低回声,代表胃粘膜本身；第三层高回声代表粘膜下层；第四层为低回声代表固有肌层；第五层为高回声,代表浆膜下、浆膜及周围脂肪。EUS 是目前确定肿瘤侵犯胃深度和胃周淋巴结的最好方法。Caletti 等报道30 例经手术证实的胃原发淋巴瘤,EUS 在诊断和分期

方面的敏感性、特异性、阳性预测值分别为83 %、97 %、83 %。判断侵犯深度的准确性为87 % ,对胃淋巴瘤分期的总准确性达90 % ,发现胃周淋巴结的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为56 %、100 %、100 %、82 %。肿瘤表现为低回声致正常胃壁层中断、第二或第三胃壁层增厚或胃壁全层弥漫增厚；转移淋巴结多为低回声,边界清楚,而反应性增生淋巴结多为高回声,边界不清,但有一定假阳性。Levy 等报道15 例胃低度恶性MALToma ,8 例胃壁增厚6～12mm ,5 例为5mm ,2 例正常；病变位于粘膜层和/ 或粘膜下层,无一例超过固有肌层。对拟行放射治疗的患者,当发现肿瘤达浆膜面时,应警惕放疗后穿孔的发生。EUS 用于疗后随诊优于内镜和钡餐造影,因为后两者只能观察胃腔表面,而看不到胃壁及胃壁外。

3. 3 钡餐造影

钡餐造影反映大体病理所见: (1) 低度恶性MALToma :双对比造影表现为多个大小不等类圆形结节,常有融合,有时与幽门螺旋菌胃炎难以鉴别,后者的病变大小更一致,形成边缘锐利的网状结构。早期MALToma 的改变还有在结节状粘膜中有不规则浅溃疡,为肿瘤浸润局部胃壁所致。小结节、粘膜下肿块伴溃疡、粗大粘膜等较为少见。(2) 进展期胃NHL :最常见的受侵部位是胃体和胃窦。X 线表现分为浸润、肿块、多结节、溃疡、粘膜粗大及混合6 型。肿瘤在粘膜下浸润形成局限性或弥漫性粗大粘膜。溃疡型表现为1个或多个溃疡,溃疡环堤与胃癌比较相对较规则,偶尔与良性溃疡难以鉴别。结节型特征为粘膜下1 至多个结节或肿物,范围从数毫米至数厘米,表面产生溃疡则形成典型的“牛眼征”或“靶征”。胃NHL 无成纤维反应,即使有广泛的肿瘤浸润,胃壁仍较柔软, 并有一定的蠕动, 此点与胃癌和HD 侵犯胃不同。

胃淋巴瘤中约10 %可侵犯食管,30 %～40 %可侵犯十二指肠；而胃癌侵犯十二指肠的几率仅为5 %～25 %。但由于胃癌的发病率远远大于胃淋巴瘤,在实际工作中还是以诊断经验来判断胃淋巴瘤抑或胃癌 。钡餐造影对治疗后随诊仍是有效的方法,整体感强,可比较肿瘤的消退情况。但钡餐造影正常,不能除外胃壁内有残留肿瘤,进一步检查可行EUS。

3. 4 CT扫描

CT是腹部淋巴瘤治疗前分期最常用的影像检查方法,对胃淋巴瘤同样重要。除了观察胃病变本身,更主要的是确定腹内淋巴结情况。不同的胃淋巴瘤X线类型在CT上有相应的表现。最常见的是胃壁增厚,密度均匀,即使病变很大,胃壁外仍较光整。粗大的粘膜皱襞也表现为胃壁增厚,但胃的轮廓保存。早期低度恶性MALToma 表现阴性,当形成息肉状或溃疡型病变时无法与高度恶性淋巴瘤鉴别 。随着螺旋CT和多层螺旋CT的应用,CT23D 重建技术VE等有可能提高胃淋巴瘤的检出率。

3. 5 正电子发射体层摄影术(PET)

Rodriguez报道根据是否有18FDG的浓集、摄取值,可判断NHL 恶性程度高低、鉴别胃NHL 与良性溃疡。除1 例胃低度恶性MALToma 外,所有胃NHL 均见摄取值增高。高度恶性NHL 的摄取值明显高于低度恶性NHL。良性溃疡摄取值无增高,而胃NHL 和胃癌摄取值均有增高,PET 无法鉴别后两者。对确定胃壁肿瘤范围PET 可能优于CT 和内镜。PET对于治疗后随诊也是很可靠的方法。

胃MALToma 是近10 余年提出的一个新的疾病单元,对其各方面的认识仍在不断深化。其影像表现有无特点、与其他类型的胃NHL 以及胃癌的鉴别诊断尚有待与病理、临床对照,进行大宗病例的分析,才能得出可靠的结论。

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