端粒综述

摘要 端粒是真核生物染色体末端的一种特殊结构，对于维持染色体稳定性具有十分重要的意义． 端粒长度的维持则需要端粒酶催化完成， 端粒的长短和端粒酶的功能异常与细胞衰老和癌变有密切关联。

关键词 端粒 端粒酶 抗衰老

对于真核生物而言 ． 一个细胞核内往往存在多条染色体 ．而每条染色体末端都存在一个特殊结构——端粒 ( t e l o me r e s ) ．该结构对于防止不同染色体之间末端的融合和维持染色体 的完整性具有十分重要 的意义 ．一些研究还发现端粒 长度与衰老和癌症存在密切关系． 成为当前生命科学领域的研究热点之一 。 一、端粒与端粒酶的研究历史

早在 2 0世纪3 O年代， 缪勒( He r ma n n Mu l l e r1 9 4 6年的诺贝尔生理或 医学奖获得者) 发现被 x线打断的果蝇染色体末端极不稳定 ， 因而提 出染色体末端结构可能是 为了维持染 色体的稳定性和完整性， 并将希腊文末端 ( t e l o ) 和部分( me r o s ) 组成一词 将其命名为端粒 ( t e l o me r e ) （1）． Mu l l e r H J ．Th e r e ma k i n g o f c h r o mo s o me s { J ]Co l l e c t i n g Ne t ，1 93 8，1 3： 1 81 — 19 8 ． ． 几乎在同一时期 ， 麦克林托克女士( B a r b a r a Mc Cl i n t o c k， 因为发现玉米 的转座子获得 1 9 8 3年的诺贝尔生理或医学奖) 在研究玉米 的染色体时也发现断裂染色体的末端处经常发生随机的相互粘连和融合而改变染色体 的结构 ，但染色体的天然末端却从不与其他断裂处连接，染色体彼此之间的末端也不会相互连接（2）[3 ] Mc C l i n t o c k B ．T h e s t a b i l i t y o f b r o k e n e n d s o f c h r o mo s o me s i n z e a na y s [ J ] ．Ge n e t i c s，1 9 4 1，2 6 ( 2)： 23 4 — 2 82 在学术会议上相识后 ， 布莱克本与绍斯塔克合作进行了一个大胆的但又似乎很怪异的实验实验的结果十分令人惊喜，线性质粒能够在酵母细胞内稳定地复制[ 7 ] ． 测序发现酵母的端粒序列为不太规则的TGGG重复序列组成【 8 ] ． 随后人们发现端粒序列不管是在单细胞生物 ， 还是在高等植物和动物中都表现出保守性， 序列长度和序列组成在各物种间还存在差异 ， 如人的端粒序列为 TTAGGG[ 9 ] Z a k i a n V A．T e l o me r e s ： b e g i n n i n g t o u n d e r s t a n d t h e e n d ．S c i e n c e [ J ] ．1 9 9 5 ，2 7 0 ( 5 2 4 2 ) ： 1 6 0 1 — 1 6 0 7 ．

[10 ] Mo r i n G B ．Th e h u ma n t e l o me r e t e r mi n a l t r a n s — f e r a s e e nz yme i s a r | b 0n uc l e opr ot e i n t ha t s yn t he s i z e s

TTAGGG r e p e a t s [ J ] ．C e l l ，1 9 8 9，5 9 ( 3 ) ： 5 2 1 — 5 2 9通过进一步研究，布莱克本和绍斯塔克很自然地推测可能存在一种末端转移酶来把重复序列添加到端粒的末端．1 9 8 4年，格雷德作为布莱克本的博士生进 入其课题．经过精心细致的实验和反复的确认， 他们利用四膜虫的核抽提液在体外实验中检测到末端转移酶的活性，[ 1 1 ] G r e i d e r C W，B l a c k b u r n E H．I d e n t i f i c a t i o n o f a s p e c i f i c t e l ome r e t e r mi n al t r a ns f e r a s e a c t i v i t y i n Te t r a h y me n a e x t r a c t s [ J ] ．C e l l ，1 9 8 5 ，4 3 ( 2 Pt 1 )： 4 05 — 41 3 ． 随后他们把这种酶正式命名为“ 端粒酶”

端粒具有重要的生物学功能： ①保护染色体不被核酸酶降解； ② 防止染色体相互融合； ③为端粒酶提供底物 ， 解决 D N A复制的末端隐缩 ， 保证染色体的完全复制 ； ④决定细胞的寿命。端粒又称“ 细胞分裂计时器” ， 端粒是基因调控的特殊位点， 常可抑制位于端粒附近基因的转录活性( 称为端粒的位置效应， T P E) [ 3 1 。【 3 ] E l s e T ．T e l o me r e s a n d t e l o m e r a s c i n a d r e n o c o r t i c a l t i s s u e ma i n t e n

a nc e ，c a r _

c i n o g e n e s i s ， a n d a g i n g [ J ] ． J Mo l En d o c r i n o l ， 2 0 0 9， 4 3 ( 4 1 ： 1 3 1 — 1 4 1 ．

端粒酶是一种自身携带模板的逆转录酶，是由R NA模板与具有催化和调控功能的各种蛋白亚基构成的核糖核蛋白复合体。 具有逆转录酶活性， 能以自身 R N A为模板， 合成端粒 的 D N A重复序列 ， 加至染色体末端 ， 以维持端粒长度的稳定 。人类的大多数体细胞缺乏端粒酶的活性， 因此端粒在复制分裂过程中将会逐渐丢失碱基对 ， 导致端粒逐渐缩短， 从而使细胞老化 。[ 5 ] Gi l l e y D ， He le n B S ， Hu d a N ，e t a 1． F a c t o r s i mp a c t i n g h u ma n t e f ome r e h o me -

o s t a s i s a n d a g e — r e l a t e d d i s e a s e [ J ] ． Me c h A g e i n g D e v， 2 0 0 8 ， 1 2 9 ( 1 - 2 ) ： 2 7 - 3 4 ．

衰老是生物在生命过程中整个机体形态、 结构和功能逐渐衰退的综合现象。生物的机体由细胞构成，生命存在于活细胞中， 故生命的衰老起始于细胞。单细胞真核生物中的端粒长度必须一直维持， 而人类细胞在正常情况下是非永生的， 其端粒在许多体细胞中较短。研究证明， 端粒与细胞寿命的控制密切相关。人类端粒长度大约,2-15kb， 由于存在末端复制问题，dna每复制1次， 端粒 dna就会丢失50-200bp随着细胞分裂次数的增加， 端粒 dna 也在进行性地缩短， 当缩短到一定限度后， 便不能维持染色体的稳定，使细胞失去了分裂增殖能力而衰老死亡， 这种缩短就是衰老的标志。因此， 端粒也被称为细胞的 “生命钟”

端粒缩短引发细胞老化的机制， 可能有 3种情况： （)） 端粒dna的缩短释放端粒结合转录因子， 该因子进而激活衰老诱导基因或灭活细胞周期进行所必需的某些基因； （,） 诱导dna损伤的反应， 导致细胞周期受阻； （2） 端粒的缩短引起了免疫功能下降。promieer早在)1997 年就曾观察到， 受hiv感染的高度免疫缺陷病人外周血单核细胞 （t4 t8 b等） 的端粒长度急剧缩短 ［］。但也有人认为， 在细胞衰老过程中， 并不存在端粒缩短的现象 ［］。

综上所述， 目前对端粒酶的了解 尚不充分， 现有研究在阐 明端粒酶的作用机理方面虽然取得了不少进展 [ 2 1 ] Hi y a ma E，H i y a m a K ． T e l o m e r e a n d T e l o m e r a s e i n S t e m C e l l s [ J ] ．

B r J C a n c e r ， 2 0 0 7 ， 9 6 ( 7 ) ： 1 0 2 0 — 1 0 2 4 ．

[ 2 2 ] F l o r e s I ，B e n e t t i R，B l a s c o M A．T e l o m e r a s e R e g u l a t i o n a n d S t e m

C e l l B e h a v i o u r [ J ] ． C u r r o r l i n C e l l B i o l ， 2 0 0 6 ， 1 8 ( 3 ) ： 2 5 4 - 2 6 0， 但在分子水平上对端粒酶的具体调控机制仍不明了， 端粒酶活性变化的规律还有待揭示。因此研究仍处在起步阶段， 对端粒酶活性的调节还无法做到时间和活性的精确控制。但随着研究的深入 ， 端粒酶的秘密将逐渐被揭开。将对人类延缓衰老， 治疗疾 病开辟出新的途径。

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