医学遗传学讲义

医 学 遗 传 学

（Medical Genetics）

第一章 概论

减数分裂 性细胞连续进行两次核分裂，而染色体只复制一次，由此产生四个单倍体细胞(配子)，染色体数目减半(2n→n)的特殊细胞分裂方式。 一．医学遗传学研究的对象和范围

人类遗传学：研究人类（个体和群体）性状（生理性状和病理性状）的遗传规律和物质基础的一门学科。

医学遗传学：研究人类病理性状的遗传规律和物质基础的一门学科。

临床遗传学：研究临床各科遗传病的诊断、预防、治疗和遗传咨询的学科。 ● 医学遗传学的分科：

人类细胞遗传学：从细胞水平上研究遗传物质（染色体）的结构、畸变类型、频率以及与疾病的关系。

人类生化遗传学：从生物化学的角度研究遗传物质（基因）的分子结构、表达、调控和突变所引起的疾病。

群体遗传学：研究基因在人群中的行为、人群中的基因频率、基因频率改变的因素。研究近亲婚配的危害以及从群体范围对遗传病的防治作预期的估算。

药物遗传学：研究药物代谢的遗传差异和不同个体药物反应差异的遗传基础

肿瘤遗传学：研究肿瘤发生发展的遗传因素，研究癌变的遗传基础，为肿瘤的早期诊断和防治提供科学依据。

体细胞遗传学：用细胞培养、细胞杂交的方法研究体细胞的基因作用，人类基因图的绘制，诱变与恶变的本质等。

优生学：应用医学遗传学的原理和手段，改变人类的遗传素质，防止出生缺陷，提高人口质量的科学。

二．医学遗传学的发展史（略）

三．医学遗传学在现代医学中的地位 1. 人类对疾病本质认识的需要 2. 遗传病对人类健康威胁日益严重 3. 实行优生学的需要

四．医学遗传学的研究方法 ㈠群体筛查法

群体筛查法：是指对某一特定人群进行某种遗传病的普查。

● 普查所选的病种：① 发病率较高 ② 疾病危害严重 ③ 可以治疗 ● 群体筛查的目的：

1. 了解遗传病的患病率和基因频率 2. 筛查遗传病的防治对象 3. 筛查遗传病携带者

4. 探讨某种病是否遗传病。如某病有遗传因素，可体现在：

1

● 患者亲属发病率 > 一般群体发病率

● 一级亲属发病率 > 二级亲属发病率 > 三级亲属发病率（表1-1）

表1-1 精神分裂症患者家属中各级亲属发病率 亲 属 关 系 发 病 率 父母、兄弟姐妹 33.21 ? 伯、叔、姑、（外）祖父母 13.54 ? 第一代堂（姨）表兄妹 6.24 ? 第二代堂（姨）表兄妹 4.20 ? 表叔、伯、姑与表舅姨 3.62 ? 一般群体 0.98 ? ● 血缘亲属发病率 > 非血缘亲属发病率（表1-2）

表1-2 精神分裂症母亲的寄养子女与非寄养子女

非寄养子女 寄养子女 子女人数 50 47 精神分裂症 0 5 精神缺陷 0 4 病态人格 2 9 神经官能症 7 13 住精神病院或入狱一年以上 2 11

正常 39 5 ㈡系谱分析法

目的：①判断该病是否遗传病？是什么遗传方式？ ②辨别是单基因病？多基因病？染色体病？ ③是否存在遗传异质性？ ㈢双生子法

单卵双生（Monozygotic twin，MZ）：遗传基础相同，表型极相似。 双卵双生（Dizygotic twin，DZ）遗传基础不相同，表型有较大差异。 ● 双生子法的遗传学意义：通过比较MZ与DZ表型特征的一致性和不一致性（发病一致率），估计遗传和环境因素在表型发生中的各自作用程度。

发病一致率（%）：双生子之一具有某种性状或疾病时，另一个也具有此性状或疾病。 同一疾病双生子对数

发病一致率（%）== × 100 % 双生子（MZ或DZ）对数

如MZ发病一致率 > DZ发病一致率……提示该病遗传因素具有一定影响 如DZ发病一致率 > MZ发病一致率……提示该病环境因素起的作用较大

㈣疾病组分分析法

对病情比较复杂，发病原因尚未弄清的疾病，选取该病的某些典型性状或发病过程的关键环节（组分）分别进行专门的独立分析，从而判断遗传因素的作用。 例：动脉粥样硬化 ㈤伴随性状研究

如果某一疾病经常伴随另一由遗传决定的性状或疾病出现，则说明该病与遗传有关。 ● 伴随性状产生的原因：① 基因连锁 ② 关联

五．遗传病概述

2

遗传病：生殖细胞或受精卵的遗传物质改变而引起的疾病，并按一定方式在上下代间传递。

㈠ 遗传因素在疾病发生中的作用 1. 环境因素起主要作用的疾病?? 如外伤、传染病、坏血病

2. 遗传因素起主导作用的疾病?? 如染色体病、单基因病

3. 遗传和环境因素共同起作用的疾病??

如多基因病 ㈡ 遗传病的特征

1. 垂直传递：即遗传物质从上代传递给下代的遗传性

例：短指症

● 表现出发病的家族性。

应区别于家族性疾病（有家族聚集现象的疾病）。 2. 由遗传物质（染色体和基因）引起 ● 表现出发病的先天性。

应区别于先天性疾病（个体出生后即表现出来的疾病）。 3. 生殖细胞或受精卵突变

生殖细胞突变：遗传。当代不产生效应，后代会产生效应。突变频率高。 受精卵突变：遗传。当代会产生效应。 体细胞突变：不遗传。当代会产生效应。

六．遗传病的分类和发病率

1. 单基因病：由一个主要基因引起的疾病

2. 多基因病：由多对微效基因和环境因素引起的疾病 3. 染色体病：由染色体结构和数量异常引起的疾病

?? 掌握：

● 医学遗传学各种研究方法的作用和目的 ● 遗传病的概念、主要特征和分类

● 体细胞突变与生殖细胞突变的主要区别

第二章 染色体病 （Chromosomal Disease）

第一节 人类染色体

一．人类染色体的数目和结构

人类体细胞染色体2n=46：常染色体：1~22号（44条），男女共有。 性染色体：X、Y染色体 分类：中央着丝粒染色体

亚中央着丝粒染色体 近端着丝粒染色体

3

二．人类的正常核型 核型（karyotype）：一个体细胞中全部染色体的系统排列 核型表示：染色体总数，性染色体组合（染色体异常情况）

例：46，XX； 46，XY； 47，XX，+21

● 显带染色体

染色体带的标示：①染色体号 ②臂号 ③区号 ④带号 例：1P31（1号染色体短臂3区1带）；14q12（14号染色体长臂1区2带）

第二节 人类染色体畸变

染色体畸变 导致遗传物质缺失、重复、重排

一．染色体的数目畸变

1. 多倍体（polyploid）和多倍性（polyploidy）

多倍体：体细胞染色体数目成倍增加的个体。例：3n=69 4n=92 多倍体产生机理：①双雄受精 ②双雌受精 ③核内复制

2. 非整倍体（异倍体，aneuploid）和非整倍性（异倍性，aneuploidy）

非整倍体：体细胞染色体数目增加或减少一条或数条的个体 例：45，X

47，XX（XY），+21 48，XXYY

超二倍体：如三体性：47，XXX；47，XX（XY），+21 亚二倍体：如单体性：45，X；45，XY，-18

● 非整倍体产生的机理：

①减数分裂染色体不分离 ②减数分裂染色体丢失 3. 嵌合体：

嵌合体：由两种或多种不同核型的细胞系所组成的个体 例：46，XX/47，XX，+21 45，X/46，XX/47，XXX

● 产生机理：

①受精卵卵裂染色体不分离 ②受精卵卵裂染色体丢失 二．染色体的结构异常

染色体型畸变：断裂发生在S期染色体复制以前

单体型畸变：断裂发生在染色体复制后的晚S期和G2期

1. 缺失（deletion，del）：染色体臂的部分丢失

末端缺失：例：46，XX，del（1）（q21） 中间缺失：例：46，XX，del（1）（q21 q23） 2. 环状染色体（ring chromosome，r）

染色体臂发生两次断裂后，有着丝粒的断端相接成环。 例：46，XY，r（2）（p21q31）

4

3. 等臂染色体(isochronosome，i)

一条染色体的两臂在形态和遗传上相同，并借一或两个着丝粒连接在一起。 例：46，X，I（Xq）

4. 倒位(inversion，inv)

某一染色体中间片段发生两次断裂后，中间断片倒转180?重接。 例：46，XY，inv（2）（p21q31） 5. 易位(translocation，t)

一条染色体的断片接到另一条染色体上（发生在非同源染色体）。 ⑴ 单方易位（转位） ⑵ 相互易位（平衡易位）

两条非同源染色体断裂后相互交换无着丝粒断片后重接。

例：46，XY，t（2；5）（q21；q31） ⑶罗伯逊易位（罗氏易位，着丝粒融合）

两条近端着丝粒染色体在着丝粒区断裂后，两长臂彼此连接成一条染色体。

例：45，XX，t（14q21q）

6. 双着丝粒染色体(dicentric chromosome，dic)

两条染色体分别断裂后，具着丝粒的两个片段相接形成一条具有两个着丝粒的染色体。

例：46，X，del（Y）（q21） 7. 插入(insertion，ins)

一条染色体的某一中间片段插入到另一条染色体中。 正位插入：插入区段顺序与原来相同 倒位插入：手稿区段倒转180?反向插入

例：46，XY，DIR INS（5；2）（p14，q22q32）

8. 重复(duplication，dup)

一染色体某一区段含两份或两份以上（发生在两条同源染色体或两条姐妹染色体上。） 例：46，XX，dup（2）（q22q32）

三．姐妹染色单体交换(sister chromatid exchange，SCE)

是一种敏感的遗传学指标，可以检测环境诱变剂、化学药物、病毒、肿瘤等因素对遗传物质的影响。

第三节 染色体畸变综合征

染色体畸变综合症（染色体病）：先天性的染色体数目或结构异常所引起的疾病。 ● 共有表型：智力低下，发育迟缓 一．常染色体病

共有表型 ：① 智力低下（先天性、非进行性） ② 生长发育迟缓 ③ 先天性心脏病

④ 皮纹改变：通贯手、atd角增大、弓形纹多??? ⑤ 五官、四肢畸形 ㈠ 三体综合症

1. 先天愚型（21三体、Down’s综合症）

● 主要临床表现：智力低下，生长发育迟缓，特殊面容、皮纹。 核型：47，XX（XY），+21??????95%

5

例：镰形细胞贫血症（HbS）

β

遗传基础：6GAA（谷氨酸）→GUA（缬氨酸） HbAHbA 正常

HbAHbs 杂合子表型正常或轻度镰形细胞性状 HbsHbs 隐性纯合子表现为镰形细胞贫血症

临床症状：严重的慢性溶血性贫血，患者多在成年期死亡

诊断：①血涂片“镰形试验”阳性 ②电泳：有一“S”区带 ⑵分子内部的氨基酸替代 不稳定Hb（uHb）病

Hb肽链上的氨基酸被替代后，使Hb分子构型改变，导致Hb变性沉淀，形成享氏小体（Heinz）。

杂合子（uHb/HbA）常因感染或服用氧化性药物而诱发病。 ㈡地中海贫血（地贫）（Thalasemias-Thal）

α地中海贫血：α链合成不足或缺陷 β地中海贫血：β链合成不足或缺陷 1．α地中海贫血（α地贫）

正常人：α2α1/α2α1（αα/αα） ⑴α地贫的类型：

n

α地1（α地贫）：纯合子（一/一）；杂合子（一/αα）

n

α地2（α地贫）：纯合子（-α/-α）；杂合子（-α/αα） 双重杂合子：（--/-α） ⑵α地贫的临床类型：

①Hb Bart’Hb胎儿水肿综合症

4个α基因受累，为α地1纯合子（--/--） 临床表现：胎儿水肿，死胎或新生儿死亡。

Hb特点：无HbF、A、A2，80%为Hb Bart’s（γ4） ②Hb H病

3个α基因受累，为双重杂合子（--/-α） 临床表现：中度贫血，脾大。

Hb特点：HbA↓、A2↓，HbH(β4)占5~30%，少量为Hb Bart’s。 ③轻型α地贫

2个α基因受累，为α地1杂合子（--/αα）或地2纯合子（-α/-α） 临床表现：轻度低色素性小细胞血象 ④静止型α地贫

1个α基因受累，患者为α地2杂合子（-α/αα） ⑶地贫的分子遗传基础（自学） 2．β地中海贫血（β地贫）

● 主要特点：HbA↓，HbF↑，HbA2↑。 ● 分类：

① 按临床症状分类：

重型贫血：严重的进行性溶血性贫血，发育障碍，肝脾肿大，地中海特征性面容。 轻型贫血：轻度贫血，黄疸，脾大，低色素。

中间型：为变异型的纯合子或双重杂合子，介于重型和轻型之间。

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② 据β肽链受抑制情况分类：

β¨地贫：完全不能合成β链 +

β地贫：能合成部分β链（约5~30%） δβ地贫：δ、β链全合成同时受抑制 ● 几种主要地贫的Hb特点：

类型 纯合子 杂合子 β¨地贫 重型地贫：无HbA，基本为HbF 轻型地贫：HbA2↑ +

β地贫 重型地贫：HbA↓，HbF↑ 型地贫：HbA2↑，有约50% HbF↑ δβ地贫 重型地贫：无HbA、A2，100%为HbF 轻型地贫：HbA2正常，5~20% HbF ●β地贫的分子遗传基础（自学）

第三节基因突变致酶合成异常

遗传性酶病：（遗传性代谢病、先天性代谢缺陷）：基因突变导致酶缺陷所引起的疾病。 一．酶活性降低或缺乏的原因

酶完全不能合成——酶缺乏 酶结构异常→功能性缺乏 酶稳定性↓→酶降解速率↑ 改变酶与辅助因子结合的部位

调控基因变异→酶合成数量↓

二．酶代谢途径

参考课本P76图4-21

三．遗传性酶病

㈠酶缺陷致中间产物积累

例：半乳糖血症（galactosemia）：中间产物↑ ● 代谢途径： 基因突变

半乳糖1-P-尿苷 半乳糖激酶 转移酶 乳糖 半乳糖 1-P-半乳糖 6-P-葡萄糖

葡萄糖

● 主要临床症状：肝大，肝硬化，白内障，运动、智力障碍。 ● 预防和治疗： ①新生儿筛查

②患儿戒奶，吃不含乳糖和半乳糖的代乳品（出生3个月开始）。

㈡酶缺陷致底物堆积

例：糖原贮积症I型：底物↑ 基因突变 ● 代谢途径：

磷酸化酶 变位酶 G6P酶

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糖原 G-1-P G-6-P 葡萄糖

● 临床症状：巨大肝，低血糖，酸中毒，酮血症 ● 预防和治疗：患儿多服高蛋白、多葡萄糖饮食。

㈢酶缺陷致终产物缺乏

例：白化病：终产物↓ 基因突变 遗传方式：AR

酪氨酸酶

苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 黑色素↓↓

● 主要临床症状：皮肤、毛发白色。

㈣酶缺乏致代谢付产物堆积

例：苯丙酮尿症（phenylketonuria, pku）：付产物↑ ●遗传方式：AR

●代谢途径 基因突变

苯丙氨酸羟化酶 酪氨酸酶

苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 黑色素

苯丙酮酸

苯乳酸、苯乙酸 （血、尿、汗）

● 主要临床症状：智力低下。 ● 预防和治疗： ①新生儿筛查

②患儿服用低苯丙氨酸食物，至6岁神经系统发育后，即可吃正常食物。

第五章 多基因病

多基因病：由多对等位基因控制和环境因素参与的一类疾病

第一节 多基因遗传与数量遗传

一．质量性状与数量性状

质量性状：由一对等位基因控制的呈不连续变异的性状 量性状：由多对等位基因控制的呈连续变异的性状

二．多基因假说

数量性状受两对以上基因控制 基因都是共显性

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微效基因 累积基因

基因积累效应与环境共同作用，决定性状。

三．多基因遗传的特点

两个极端类型杂交，子一代都是中间类型，并出现少量的变异。

两个中间类型个体交配，子二代的变异更广泛，有可能出现极端类型。 随机交配群体，呈正态分布。

第二节多基因病

一．易患性和阈值

易患性：遗传因素与环境因素共同决定的个体患病的可能性的大小。

阈值：个体发病的最低易患性界限（代表在某一特定环境条件下，个体发病所需的最低易患性基因数目。）

● 群体易患性平均值与阈值的关系：

群体易患性平均值与阈值相距越远（越近）；则易患性平均值越低（越高）；阈值越高（越低），发病率越低（越高）。 二．多基因病的遗传度

● 遗传度（遗传率、遗传力）：一个性状的总变异中，由遗传因素决定的部分。 遗传度高（70~80%）：控制环境因素较难控制发病 遗传度低（30~40%）：控制环境因素较容易控制发病

三．多基因病的特点 ● 为常见病和常见畸形 ● 有家族聚集倾向

● 不同种族间同一多基因病发病不同

● 随着亲属级别降低，患者亲属发病风险迅速下降：

一卵双生一级亲属二级亲属三级亲属一般人群（每级下降>>1/2） ● 近亲婚配，子女发病风险增高 ● 基因累积效应 ● 发病率性别差异

第三节 多基因病复发风险估计

1．Edward公式：f = p

条件：P = 0.001~0.01； 遗传度：70~80% f：一级亲属发病率；p：群体发病率 2． 查表法

3．基因的累积效应与再发风险

一家庭中，患病亲属越多，后代复发风险增高； 一家庭中，患者病情越严重，后代复发风险增高

4．阈值有性别差异的多基因病，则发病率也有性别差异： 发病率高（阈值低）的性别患者后代发病风险低 发病率低（阈值高）的性别患者后代发病风险高

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第六章群体遗传学

群体

群体遗传学

医学群体遗传学-遗传流行病学

第一节群体中的遗传平衡

基因库 有性生殖生物的一个群体中，能进行生殖的所有个体所携带的全部基因或遗传信息。

一．基因频率

基因频率-等位基因频率：p；q 基因型频率：P2；2pq；q2 例如：MN血型

p=（2MN+MN）/（2MM+2MN+2NN） q=1-p

p2：MM；2pq；MN；q2；NN 二．遗传平衡定律 基因频率：p+q=1 基因型频率： 1．条件

群体足够大； 随机婚配

突变率恒定，无选择，无迁移。 2．平衡群体推算基因频率 AR：（发病率）=；携带者=2 （杂合子频率，发病率）=2

女性同常染色体。男性基因、基因型、表型频率相同。 第二节突变和选择

1．突变率及其表达方式 突变率： 正向突变率：；每代突变。 回复突变率：；每代突变。 遗传平衡时，则。

中性突变无选择，基因频率完全由突变决定 2．选择和适合度 自然选择

适合度：相同环境中的相对生育率。 选择系数（选择压力）： 3．选择与突变关系

平衡群体：选择压力=突变压力 显性致病基因： 隐性致病基因： X-连锁隐性基因：

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4．选择压力变化与遗传平衡 选择压力增加： AD：一代全无。 AR：

选择压力放松：变为

AD：每代增加原有发病人数 AR：上升缓慢

XL：每代增加原有发病人数1/3 5．选择与平衡多态现象 例如：，杂合子适合度略高。

遗传负荷：每人携带5-6个杂合有害基因。 突变负荷 分离负荷

第三节 近亲婚配

1．近亲 近亲婚配 近交系数

2．近交系数计算

常染色体：同胞兄妹1/4；舅甥姑侄1/8；表兄妹1/16；从表兄妹1/64 XL：姨表兄妹3/16；舅表兄妹1/8；姑表兄妹0。 3．平均近交系数：

群体小，大；群体大，小。 4．近亲婚配危害

群体中隐性遗传病纯合子患者频率升高。

第四节 遗传漂变

1．遗传漂变：某些基因固定或消失 大群体，漂变慢，随机达到遗传平衡。 小群体，漂变快。 2．建立者效应

例如：东卡罗林岛色肓。30建立者中可能仅一人为杂合子。隔离群体遗传漂变，今日1600人中色肓占5%。

第五节 迁移

迁移-迁移压力 基因有效扩散。

基因流：迁移人数；基因差异。

例如：B基因频率从东亚30%降至西欧6%。 苯硫脲味肓频率白种人高于回族，高于汉族。

第八章 药物遗传学

药物遗传学：生化遗传学分支，研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是在发生异常药物反应中的作用。

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特应性：群体中不同个体对某一药物可能产生不同的反应，甚至可能出现严重的不良副作用。相当部分由遗传背景决定。 一．药物反应的遗传基础

（一）琥珀酰胆碱敏感（AR）

伪胆碱酯酶：第一酯酶变异型的纯合子、杂合子伪胆碱酯酶活性 （二）异烟肼慢灭活（中间型显形） N-乙酰基转移酶

快灭活者：结核病疗效差；肝炎 慢灭活者：多发性神经炎

（三）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（） （X连锁不完全显性）

G6PD活性正常，通过戊糖旁路代谢产生足量NADPH，保证RBC中GSH含量，消除过氧化氢毒性。若G6PD缺乏，过氧化氢破坏GSH，进一步破坏H表面SH基，氧化，变性成享氏小体。同时氧化RBC膜上SH基。RBC变形性下降，引起溶血。 G6PD变异型分类：

I类：酶活性严重缺乏（活性<10%，伴有非代偿性慢性溶血 特点：无诱因，反复出现慢性溶血

II类：酶活性中度或显著缺乏（活性<60%=，表现代偿性溶血性贫血 特点：在诱因作用下，才诱发急性溶血

III类：酶活性轻度降低或升高（活性60~150%，或>150%）表型基本正常 二．毒物反应的遗传基础

（一）酒精中毒（中间型显形）

症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快 1．乙醇脱氢酶（ADH）：活性高症状重 ADH基因：

成人，链二聚体。 （白种人）

2．乙醛脱氢酶（ALDH）：活性低症状重 最敏感：和 中间：和 最不敏感：和

（二）吸烟与慢性阻塞性肺疾患（复等位基因共显性） 抗胰蛋白酶（）活性缺乏

（三）吸烟与肺癌：芳烃羟化酶诱导作用高低。

第九章 肿瘤与遗传

肿瘤的个体易感性： 环境：致癌因子

遗传：癌基因，抑癌基因 肿瘤-体细胞遗传病 孟德尔方式遗传 遗传易感基因 体细胞基因突变

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第一节 肿瘤发生中的遗传因素

一．肿瘤的家族聚集现象

1．癌家族：发病率高；发病年龄早；AD遗传；某类肿瘤多。 例如：G家族，腺癌多 2．家族性癌 例如：结肠癌。

二．肿瘤发病率的种族差异 基因库差异 三．遗传性肿瘤

遗传性癌前改变：AD，恶变倾向。 例：1．家族性结肠息肉FPC：

2．I型神经纤维瘤NF1：

3．基底细胞痣综合症、恶性黑素瘤等

有些肿瘤遗传型、散发型均有。临床AD，分子水平AR。 遗传型发病年龄早，常双侧或多发。 例：1．视网膜母细胞瘤：基因， 2．神经母细胞瘤： 3．瘤：两个基因 四、染色体不稳定综合症

概念：AR—染色体不稳定—肿瘤

1．贫血：染色体断裂率升高，10%白血病，正常人20倍。 2．综合症：染色体畸变，SCE上升，易患白血病。

3． 毛细血管扩张性共济失调：AR；染色体非随机畸变，常涉及14号；X线敏感，DNA修

复力下降；易患血液系统肿瘤。人群占1%杂合子，45岁前死于肿瘤者的5%。 4． 着色性干皮病：紫外线敏感，DNA修复酶缺陷。 五．肿瘤的遗传易感性 易感状态—突变—肿瘤

1．酶活性异常：芳烃羟化酶-肺癌 2．遗传性免疫缺陷 3．染色体病

遗传性癌前疾病：肿瘤的染色体异常 肿瘤细胞遗传学：染色体畸变—肿瘤 共同异常：单克降学说 不同异常：细胞进化。 干系—众数；旁系

第二节 肿瘤的染色体异常

一．肿瘤染色体数目异常

1．超、亚二倍体：非随机变化。8、9、12、21增多；7、22、Y减少。 2．高异倍性

3．同一肿瘤，不同核型。 二、肿瘤染色体结构异常

标记染色体：非特异性；特异性。

1．染色体：95%慢粒患者阳性。形成；的基因与的基因形成融合基因，具升高的酪氨酸蛋

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白激酶 活性—此病根源。

2．染色体：见90%淋巴瘤患者。形成；染色体。 3．其他：脑膜瘤时；视网膜母细胞瘤；

4．常见标记染色体：巨大亚中；巨大近端；双微体，染色体粉碎等。 三．脆性部位

1．与肿瘤染色体异常断裂点一致； 2．与癌基因部位一致

染色体异常一基因突变一肿瘤发生

第三节 肿瘤发病的遗传机理

一．体细胞突变

正常细胞-突变一癌前细胞-促癌因素——肿瘤

1．肿瘤的单克降起源学说：特异标记染色体；相同同工酶 2．两次突变说：视网膜母细胞瘤

3． 基因外调节学说：蛋白质、RNA、生物膜改变；基因修饰； 二．癌基因 1．癌基因 病毒癌基因

细胞癌基因-原癌基因

看家基因：进化高度保守，重要功能 2．癌基因的功能与分类

功能：生长、增殖：生长因子有关；DNA结合蛋白。 分类：酪氨酸蛋白激酶类： G蛋白类： 核蛋白类： 生长因子类： 生长因子受体类：

癌基因异常激活-细胞恶性转化 3．癌基因的激活

（1）突变激活-质变模式

产生异常产物，摆脱正常调控。 （2）易位激活

癌基因重排或融合：染色体；9；22易位，融合基因。 强启动子：淋巴瘤8；14易位，启动子区。 （3）癌基因扩增：双微体，均染区。 三．肿瘤抑制基因

1．功能：抑制生长；促进分化。

纯合失活导致细胞正常抑制丢失，恶性转化 例如：基因，临床AD；基因水平AR 2．杂和性丢失检测 3．AD抑癌基因

四．肿瘤发生的多阶段性 例如：结肠癌

正常结肠细胞-APC、MCC—细胞生长增强-K-——腺瘤腺瘤缺失，腺瘤缺失，癌—转移。

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五、肿瘤转移基因与转移抑制基因 1．肿瘤转移基因

细胞表面受体：整合素，固定细胞，抑制转移。失活利于转移。 癌细胞分泌降解基质蛋白：内糖苷酶；IV型胶原酶-侵袭基底膜。 癌基因、抑癌基因：提高浸润、转移能力 2．转移抑制基因：蛋白酶

金属蛋白酶组织抑制因子：结合胶原酶，抑制转移。 乳腺癌基因：功能未明。转移肿瘤表达高。 受体细胞基因：转移灶形成 肿瘤形成—复杂生物学过程 遗传物质结构

机体内环境：基因表达

免疫力 生长因子 生物活性物质

第十章 遗传病的诊断

遗传病的诊断：产前诊断，症状前诊断，现症病人诊断：确诊——遗传咨询，防治普遍性诊断原则，遗传学特殊诊断手段

第一节 病史、症状和体征

一、病史

1．家族史：准确性—描述不准确，不全面；假材料。 2．婚姻史：婚龄、次数、配偶、近亲

3．生育史：育龄、子女数及健康状况、流产、死产和早产史（如异常，了解产伤、窒息、病毒、致畸剂等） 二．症状和体征 相同：

特异性：外貌、身体发育、体重增长、智力增进、性发育、肌张力、器声 加强诊断：实验室检查；辅助器材检查。

第二节 系谱分析

一．目的：

区分遗传方式、遗传异质性、及表型相似遗传病。 二．注意事项：

1．系谱的系统性、完整性和可靠性：

三代以上；有关人员，尤其关键人员逐个查询；有否近亲婚配；有无死胎、流产史；不合作，假情况；必要时实验室，辅助器械检查。 2．延迟显性、外显不全不能误认为隐性 3．新基因突变不能误认为隐性 4．显、隐性相对性 例如：临床水平：AR

细胞水平：中间型显性 分子水平：共显性

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5．校正患者数。

第三节 细胞遗传学检查

一．染色体检查-核型分析 标本来源：能分裂细胞

指征：1、有染色体病一般体征者；

2、夫妇之一有染色体异常； 3、家族中已有患者； 4、疑为先天愚型者；

5、疑为脆性X综合症者； 6、35岁以上高龄孕妇； 7、多发性流产妇女及其夫； 8、原发闭经和女性不育； 9、无精子症和男性不育； 10、两性生殖器畸形者。

二．性染色质检查：性染色体数目异常。 不分裂细胞：X染色体数=X染色质数+1

Y染色体数=Y染色质数

第四节基因及基因产物分析

1．代谢产物检测：间接反映酶的变化

2．酶和蛋白质的分析：单基因病；特定组织

3．基因分析：逆向诊断：基因-越过产物-表型；不受时空、细胞、发病限制。

第五节 产前诊断

一、概念 二、适应症

1．高风险、危害大遗传病； 2．已有诊断手段。 三、方法

1．X线；18周后骨骼畸形。 2．超声波：无痛、无损伤。

3．胎儿镜：15~21周取样、形态、性别、宫内治疗。B超取代。 4．羊膜穿刺术：16~20周。取标本。 5．绒毛吸取术：9~11周。

6．脐带穿刺术：17~32周。胎血取样。 7．孕妇外周血分离胎儿细胞：前景 8．植入前诊断：前景 9．实验室检查：染色体

生化 基因

例如：神经管缺陷-B超；甲胎蛋白；乙酰胆碱酯酶

第十一章 遗传病的防治

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计划生育：降低人口数量； 提高人口质量一优生

第一节 优生学

1．概念：

2．目标：改善遗传素质，提高人口质量。 3．分类：正优生学（演进性）：优选优育；人工受精；试管婴儿；单性生殖；基因工程。 负优生学（预防性）：遗传病防治。

第二节 遗传病的预防

一．环境保护：

妊娠20~60天高敏感期 二．遗传携带者的检出

1．携带者：隐性杂合子；外显不全；迟发外显；染色体平衡易位。 2．意义：防治有害基因传播。

3．方法：临床、细胞、蛋白、分子各水平 三．新生儿筛查：

发病率高；后果严重；有方法；能防治；经济效益。 四．遗传咨询

五．婚姻生育知道及选择性流产 六．症状出现前预防：

群体筛查；出生前预防。

第三节 遗传病的治疗

一、外科疗法：矫正畸形；改善症状；替换病损组织或器官。 二、内科疗法：补其所缺；禁其所忌；去其所余。 三、出生前治疗 四、基因治疗

第十二章 遗传咨询

1、概念：提出问题—复发风险—处理方案 2、作用：家庭范围内预防遗传病患儿出生。

第一节 如何开展遗传咨询

一、遗传咨询的过程：

多次——商讨——回答——方法——随访——宣传教育（扩大的家庭遗传咨询）——筛查 二、遗传咨询门诊

1．合格医师：道德素质；及手段；医学遗传学理论；心理学——联合开展 2．实验室及辅助性检查手段：正确诊断

3．辅助性工作基础：病案的登记；产前诊断及处理的手段等。 目前现实：三级遗传咨询网；交流合作。 三、遗传咨询程序

咨询者主要问题：是否遗传病；能否治疗；对后代有无影响。

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1．认真填写病历

2．必要体检：要有针对性，注意： （1）后天因素； （2）无家族史； （3）迟发遗传病； （4）有意隐瞒。 3．复发风险估计

4．商讨对策；考虑社会、家庭、个人要求，提出多种方案供患者参考，不能强加于人。 5．随访和扩大咨询：确认信息；观察效果；总结经验。降低遗传病发病率：家庭成员携带者

第二节 遗传咨询的种类和目的

一、婚前咨询：

1．男女一方或家系中有遗传病患者，担心生出患儿：确诊，估计复发风险，产前诊断。 2．亲属关系：禁止近亲婚配。 3．某病是否遗传病：确诊 二、生育咨询 1．同上1。

2．生育过患儿，再生是否同样：病因。 3．习惯性流产：病因。 4．结婚多年不孕：病因。

5．孕期患病、服药、接触致畸剂：是否敏感期。 三、一般咨询

1．性别畸形能否结婚，生育：病因。 2．能否治疗 3．亲子鉴定

四、行政部门咨询 1．优生法规制订。 2．遗传病控制对策。 3．遗传病调查。

4．能否生育及生第二胎鉴定。

第三节 再发风险的估计

概念：

表示：高：10%以上。中：5~10%。低：小于5%。 一、单基因病基因型已推定者：

孟德尔定律 AD：1/2 XR： AR：1/4； 二、一方基因型未知：逆概率定律 1．AD：1/2。特定条件下会改变。 迟发显性：

此病30岁以前发病1/3。某人父亲为患者，他30岁未发病，问此人有患病基因的概率。 有基因概率无基因概率 前概率1/21/2

条件概率1-1/3=2/3 1

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合并概率1/2×2/3=1/3 1/2×1=1/2 （前条件）

后概率（1/3）/（1/3+1/2）=2/5 （1/2）/（1/3+1/2）=3/5 外显不全：

某病父亲患者，女儿正常。外显率90%。女儿下一代患病风险多大？

女儿带此基因未表现：前概率1/2；条件概率1/10；合并概率1/2×1/10=1/20；后概率（1/20）/（1/20+1/2）=1/11。

女儿后代患病风险：1/11×1/2×9/10=4% 2．AR

表兄妹：见书上148页例题

遗传异质性：先天性聋哑：表型相同，致病基因不同，后代无患者，均双重杂合子携带者 3．XR：DMD——系谱见书149页，某女性哥哥是DMD患者，她与正常人结婚，婚后已生育三个正常男孩。问此时她是携带者的可能有多大？ DMD是携带者不是携带者 前概率1/21/2

条件概率1/2×1/2×1/2=1/8 1 合并概率1/16 1/2 后概率1/9 8/9

再生育男孩患病概率=1/9×1/2=1/18

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