PDE说明

欧盟GMP指南：基于毒理学数据建立健康暴露限度

最新消息显示欧盟GMP的《第三章 厂房和设备》、《第五章 生产》都已更新，并且将于2015年3月1日正式执行。两个章节都增加了防止交叉污染的内容，并且要求基于毒理学的数据进行评估。 如第三章的第6条：\在生产具有风险的药品时是必须使用专用设施，因为：i. 无法通过操作和/或技术措施对风险进行充分控制；ii. 毒理学科学数据无法支持对风险进行控制（例如，β-内酰胺一样的高致敏物料），或iii. 通过毒理学评估所获得的相关残留限度不能采用经过验证的分析方法检测得到满意的结果。\

如第五章的第20条：\一个质量风险管理过程，包括对效价和毒性的评估，要应用于评估和控制产品生产中会出现的交叉污染风险。\

基于以上两条的变化，我们应该注意，在评估产品共享设备设施的时候，首先要考虑这两个或两个以上产品是否适合共线，即是否存在中国2010版GMP所说的高活性、高毒性、高致敏性的特征；在允许共线生产的前提下，再考虑如何进行工艺控制来减少药物残留，如何设置药物残留限度并进行清洗验证。而这些评估，都是要根据药品的毒理学数据。

在2014年11月份，欧盟及时正式颁布了一个新的指南《在共线设施中生产不同药品时建立健康暴露限度以用于风险辨识的指南Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities》。该指南及时的为即将执行的欧盟GMP的上述新要求做出了补充和指导，它推荐了一个方法用来来审核并评价每个原料药的药理学与毒理学数据，从而能按照GMP的要求来判断允许的药物残留阈值，这个残留阈值既可以用来进行风险识别，也可以用做清洁验证的指标。本指南所用的阈值即是ICH Q3中提到的\每日允许暴露值Permitted Daily Exposure (PDE)\，它是指一个跟活性物质本身性质相关的剂量，如果在生命周期内每天使用该剂量或者低于该剂量，那么不会产生不良反应。 PDE的确定包含以下步骤： 1. 通过审核所有相关数据辨识危险源

危险源辨识是对一个活性物质的副作用的定性评估。对于危险源辨识，应审核所有已有的的动物与人类的数据。危险源辨识的数据应包含非临床药效学数据、重复剂量毒性研究、致癌性研究，体内和体外的基因毒性研究、生殖与发育毒性研究，以及治疗与副作用临床数据。 2. 辨识\关键影响\

关键影响包括在非临床毒性研究中发现的副作用的最敏感的指标，也包括任何临床治疗与副作用。 3. 确定无明显损害作用水平(NOAEL)

对于已经辨识了的关键影响，应确定无明显损害作用水平(NOEL)。无明显损害作用水平(NOEL)是已经测试到的没有观察到\关键影响\的最高剂量。如果没办法获得无明显损害作用水平(NOEL)，可以使用最低观察到影响水平(LOEL)。

4. 使用调整因子来确定多种不确定性

关键影响的无明显损害作用水平(NOEL)除以不同的调整值(也可参考安全性-、不确定性-、评估的-或修正因子)，来考虑不同的不确定性。F1到F5的解决下列不确定性来源： F1：因子(值从2-12)考虑到种群变化； F2：因子从1-10，考虑到个体的差异；

F3：因子从1-10，考虑到短时间段重复剂量毒性研究，

F4：因子从1-10，可能用于严重毒性情况，例如，非遗传毒性的致癌性、神经毒性、致畸性； F5：如果没有建立无影响水平，可以应用的一个可变因子。当只有一个无明显损害作用水平(NOEL)时，根据毒性严重性，应用一个从1-10的因子。 最后使用PDE的计算公式如下：

如果已经辨识了几个关键影响，导致计算出不止一个每日允许暴露值(PDE)值时，需要有恰当的理由来决定哪个每日允许暴露值(PDE)用于清洁验证过程最适合。 目前，我们常用的确定残留限度的标准有三种： 1.一般标准即 10 ppm 2.基于日治疗量的计算标准 3.基于毒性数据的计算标准

NOEL可基于前一产品（X）的LD50（半数致死量）按照下列公式计算：

LD50(X) [mg/kg] 活性成分的半数致死量 70： 70 kg，成人平均体重 2000 安全参数

这个方法算是基于毒理学数据的方法，但只是基于LD50，即非临床试验的半数致死量。如果按照该指南的描述的方法，显然是不够的，它必须是建立在活性物质的非临床和临床数据的基础上，需要查阅已有文献；对于一些试验中的药物，这些数据可能很少或者没有；随着毒性研究的深入，也有肯能有新的数据生产。这些是使用该方法的最大的挑战。

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