多环芳烃

多环芳烃（PAHs）毒作用机制研究进展

多环芳烃(Polycyclic Aromatic Hydrocarbons ,PAHs)是煤，石油，木材，烟草，有机高分子化合物等有机物不完全燃烧时产生的挥发性碳氢化合物，是重要的环境和食品污染物。迄今已发现有几百种PAHs，其中有相当部分具有致癌性，如苯并[α]芘、苯并[α]蒽等。PAHs广泛分布于环境中，可以在我们生活的每一个角落发现，任何有有机物加工、废弃、燃烧或使用的地方都有可能产生多环芳烃。

多环芳烃的致癌性已被人们研究了200多年，早在1775年，英国医生波特（Pott）就观察到烟囱清洁工常患阴囊皮肤癌，相信阴囊癌的高发病率与他们频繁接触烟灰(煤焦油)有关。到了二十世纪，文献大量报道了石蜡精炼、鲸油加工和煤焦油工业工人高发皮肤癌的现象。在1920s-1930s，科学家从煤焦油中分离出多种化合物。通过生物效应实验，即动物致癌性试验确定了多环芳烃中的苯并[a]芘等具有致癌作用。1950s以前，多环芳烃曾被认为最主要的致癌因素而受到广泛的注意和研究。1950s以后各种不同类型的致癌物大量发现，扩大了人们的眼界，人们认识到多环芳烃只是众多类型致癌物的一类。但是，这并没有因此降低了致癌性多环芳烃的重要性。首先，它至今仍是数量上最多的一类致癌物，在总数己达1000多种的致癌物中，多环芳烃占了三分之一以上。其次，它是分布最广的环境致癌物。近年来的大量调查研究表明，空气、土壤、水体、植物等无不受到多环芳烃的污染。其三，它也是与人类关系最密切的环境致癌物。人类日常生活的某些活动以及某些嗜好常与多环芳烃的产生有密切关系，如吸烟这个嗜好就是产生多环芳烃的重要来源，并已证实是诱发人类肺癌的重要因素；再如油脂食物的煎、烘、熏等烹调过程也产生致癌性多环芳烃，并被认为是某些地区胃癌率增高的主要原因之一。某些偏僻山区的当地居民有室内烤火的习惯，由煤和木材燃烧产生的多环芳烃就弥漫在室内，造成室内极高的多环芳烃浓度，由此造成当地居民中某些呼吸道癌症发病率的升高。多环芳烃不仅具有致癌作用，而且还具有对机体的免疫抑制反应、致畸作用和致突变作用。

由于PAHs的致癌、致畸和致突变作用，以及污染范围的广泛性，所以被各国列为优先控制的环境污染物。至目前，国内外对PAHs毒理学研究取得重大进展，现将其近年来的PAHs毒作用机制研究进展介绍如下。 一. PAHs的免疫抑制反应研究

PAHs可以引起机体的免疫抑制反应，表现为血清免疫学指标的改变。动物试验表明，烹饪油烟冷凝物对小鼠免疫功能有明显影响，其对T淋巴细胞的影响要比B淋巴细胞更为明显。研究表明，BaP体内染毒对小鼠T淋巴细胞产IL-2(白细胞介素一2)的能力有抑制作用，并影响小鼠脾淋巴细胞的钙稳态。从而导致了机体的免疫抑制反应。工人接触PAHs后有免疫抑制现象，波兰焦炉工血清 IgG和IgA明显降低(P<0.001)，而血清lgM和lgE都有增高趋势。因此强调工人若长期暴露于PAHs则应定期监测免疫抑制反应水平。 二. PAHs的致癌、致突变和致畸作用

化学致癌是指化学物质引起正常细胞发生转化并发展成肿瘤的过程。化学致癌物可分为直接致癌物和间接致癌物，多环芳烃属于后者，多环芳烃是最早发现且为数最多的一类化学致癌物。

由于苯并[a]芘是第一个被发现的环境化学致癌物，而且致癌性很强，故经常以B[a]P作为PAHs的代表。动物实验已证明B[a]P能诱发皮肤癌、肺癌和胃癌。经多年研究证明，B[a]P本身是“前致癌物”，需在体内代谢转化后方成为“终致癌物”。B[a]P进入人体后，有很少一部分以原形从尿或经胆汁随粪便排出体外，其余大部分经肝、肺细胞微粒体中的混合功能氧化酶氧化形成环氧化物，然后氧环打开，第10位上的亲电子阳离子与细胞大分子(DNA、RNA、蛋白质等)共价结合，构成癌变的物质基础。

多环芳烃的致癌机理目前研究较多。有的学者认为，具有致癌性的多环芳烃都含有菲环的结构，可视为菲的衍生物，它们显著的特点在于菲的9、10双键，此键具有高电子密度，似乎有关PAHs的致癌性均与此键有关。若致癌性多环芳烃代谢产物的环氧化合物，正好包括此键，则易于与细胞内的DNA、RNA等物质结合而起致癌作用。将此键称为K区，许多 具有致癌性的PAHs都具有活性的K区。如果结构适当改变，使K区消失，其致癌作用也

随

图1-1

之消失。PAHs有时还具有一个L区，它含有两个具有最高自由价的碳原子，即蒽环中位的两个碳原子，此时即使该PAHs的K区足以致癌，但活性高的L区有时也可使其失去致癌性。因此，根据K区和L区理论，PAHs必须具有一个活性高的K区和一个活性低的L区才具有致癌作用。

PAH如苯并[a]芘进人人体后，主要经过细胞色素P450混合功能氧化酶系统(CYP450s)中的CYP4501A1代谢活化，生成具有强致癌活性的亲电子环氧化物，因此，CYP4501Al同工酶的活性成为决定PAHs致癌性的关键。CYP4501A1同工酶活性可受PAHs诱导，长期接触PAHs的人(如重度吸烟者)CYP450I A1酶活性明显增加。胎牛血清(FBS)可诱导CYP1A1的转录，3-甲基胆葱和FBS共同处理可使CYP1A1酶活性增强。PAH可能是通过芳香烃受体(AhR)途径诱导CYP1A1酶的表达。芳香烃受体是一种公认的配体激活的转录因子，在几种解毒的细胞色素P450基因的表达中有调控活性。另有研究表明，多环芳烃的代谢激活在小鼠肝脏存在不依赖AhR和CYP1A1的机制。说明PAHs致癌存在不依赖AhR和CYPlA1的途径，这对PAHs致癌机制的研究有重要意义。

图1-2 苯并(a)芘（BaP）的代谢活化和解毒

恶性表型由多基因改变引起，包括原癌基因的激活和抑癌基因的失活。绝大多数PAHs及其代谢产物具有致突变性，可与靶细胞DNA形成加合物，造成DNA损伤和染色体畸变；在ras基因编码序列的易感位点产生突变或诱导ras基因的过量表达激活ras原癌基因，最终

导致细胞癌变。反式-7,8-二羟-9 , 10-环氧苯并芘(反式-BPDE)有诱导气管上皮细胞H-ras癌基因12位点密码子点突变的作用，而且癌基因的点突变早于细胞形态学的改变。 三.光致毒效应

由于多环芳烃的毒性很大，对中枢神经、血液作用很强，尤其是带烷基侧链的PAHs，对粘膜的刺激性及麻醉性极强，所以过去对多环芳烃的研究主要集中在生物体内的代谢活性产物对生物体的毒作用及致癌活性上。但是越来越多的研究表明，多环芳烃的真正危险在于它们暴露于太阳光中紫外光辐射时的光致毒效应。科学家将PAHs的光致毒效应定义为紫外光的照射对多环芳烃毒性所具有的显著的影响。有实验表明，同时暴露于多环芳烃和紫外照射下会加速具有损伤细胞组成能力的自由基形成，破坏细胞膜损伤DNA，从而引起人体细胞遗传信息发生突变。在好氧条件下，PAHs的光致毒作用将使PAHs光化学氧化形成内过氧化物，进行一系列反应后，形成醌。由B[a]P产生的B[a]P醌是一种直接致突变物，它将引起人体基因的突变，同时也会引起人类红细胞溶血及大肠杆菌的死亡。

综上所述，由于PAHs的致癌、致畸和致突变作用，以及污染范围的广泛性，所以被各国列为优先控制的环境污染物。目前，国内外对PAHs毒理学研究取得重大进展，但尚有许多需要解决的问题，如涉及变化的基因并非PAHs所特有，如何从众多的共性中找到特异性等问题。多环芳烃的分子毒理涉及代谢酶、受体、癌基因与抑癌基因等诸多方面，本文只涉及其中的部分内容。多环芳烃致癌是一个多基因参与、多阶段、涉及多种机制调节的过程，研究和了解其致癌机制对其防治具有重要意义。

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