2010版GMP实施指南word版—无菌制剂

无菌制剂GMP实施指南目录

目录

1.前言 (1)

1.1 背景 (1)

1.1.1 指南说明 (1)

1.1.2 法规背景 (1)

1.1.3 技术背景 (1)

1.2 范围 (2)

2.质量管理 (4)

3.人员 (34)

3.1无菌药品生产对人员的基本要求和原则 (34)

3.1.1 人员的培训 (34)

3.1.2 人员卫生 (35)

3.1.3 人员监测计划 (36)

3.1.4 实验室人员 (37)

3.2 关键区域人员的良好行为规范 (37)

3.3 无菌区着装和更衣确认 (39)

4.厂房设施 (44)

4.1 设计和布局 (44)

4.2功能区设计 (52)

4.2.1无菌操作区 (52)

4.2.2气锁 (53)

4.2.3无菌准备区和辅助区 (59)

4.3.4传递区域 (60)

4.2.5仓贮区 (60)

4.3建筑设计与房间装饰 (60)

4.3.1建筑设计 (60)

4.3.2房间装饰 (62)

5.公用系统 (63)

5.1 概论 (63)

5.1 空调净化系统（HVAC） (63)

5.2 水系统 (69)

5.3 气体系统 (71)

5.3.1 压缩空气 (71)

5.3.2 氮气 (73)

5.4 无菌产品生产的电力系统 (74)

6仪器设备 (75)

6.1设备的选型与设计 (78)

6.1.1净化、清洗和灭菌的要求 (78)

6.1.2材质、外观和安全设计要求 (78)

6.1.3结构设计要求 (79)

6.1.4在线监测、控制和验证的要求 (79)

6.1.5对公用工程的要求 (79)

6.2 仪器、仪表 (80)

6.2.1仪器、仪表和计量 (80)

6.2.2仪器、仪表的设计、性能、定位 (80)

6.2.3仪器仪表的周期校准 (82)

6.2.4仪器仪表校准的内容 (83)

6.3设备维修 (83)

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目录无菌制剂GMP实施指南

6.4电脑系统 (83)

6.4.1概述 (83)

6.4.2 计算机验证 (84)

7物料 (86)

7.1 无菌药品生产对物料的基本要求和原则 (92)

7.2 无菌药品物料的风险控制 (95)

8生产管理 (98)

8.1工艺流程 (99)

8.2过程控制 (100)

8.2.1计划管理 (101)

8.2.2时限管理 (101)

8.2.3内毒素控制 (102)

8.2.4批次划分 (106)

8.2.5.清场管理 (107)

8.2.6取样 (108)

8.2.7物料平衡 (110)

8.3生产管理控制要点的实例分析 (110)

8.3.1药液称量配制 (111)

8.3.2制袋管理 (111)

8.3.3灭菌管理 (111)

8.3.4灭菌后样品的传输 (112)

8.3.5粉体分装 (112)

8.3.6阻隔膜包装 (112)

8.3.7产品检漏 (112)

9清洗和准备 (113)

9.1 胶塞 (115)

9.1.1 胶塞的清洗和准备 (115)

9.1.2 胶塞清洗机 (119)

9.2 玻璃容器 (122)

9.2.1 玻璃容器的清洗和准备 (122)

9.2.2 洗瓶机 (125)

9.2.3 隧道烘箱 (127)

9.3塑料容器 (129)

9.4 颗粒杂质 (130)

9.5传递 (131)

10药液的配制 (133)

10.1起始物料 (135)

10.2溶液的配制 (138)

10.3微生物污染水平控制 (143)

10.4 除菌过滤 (146)

10.5 药液配制设备 (160)

11灌装 (167)

11.1 C级下大容量灌装 (169)

11.2 小容量灌装 (172)

11.2.1 A/B级下小容量灌装 (172)

11.2.2 A/C级下小容量灌装 (175)

11.3 粉针剂的分装 (176)

11.4 灌装设备 (180)

12冻干 (184)

12.1 冻干流程 (184)

12.2冻干工艺的验证 (189)

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无菌制剂GMP实施指南目录

12.3 冻干机 (197)

12.3.1 设备技术要求 (197)

12.3.2 设备确认 (200)

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18 轧盖 (205)

13.1 轧盖工序 (206)

13.2 轧盖的环境要求 (207)

13.3 轧盖机 (209)

灭菌方法 (212)

14.1 灭菌概述 (212)

14.2湿热灭菌 (213)

14.2.1 湿热灭菌概述 (214)

14.2.2湿热灭菌程序的开发 (221)

14.2.3湿热灭菌确认与验证 (228)

14.2.4 灭菌系统的日常维护 (230)

14.3干热灭菌 (231)

14.3.1干热灭菌概述 (232)

14.3.2 干热灭菌确认与验证 (236)

14.3.3 干热灭菌设备日常管理要点 (243)

14.4 辐射灭菌 (243)

14.4.1 辐射灭菌概述 (244)

14.4.2 辐射灭菌的确认和验证 (246)

14.4.3 辐射灭菌的日常管理要点 (249)

14.5 环氧乙烷灭菌 (257)

14.5.1 环氧乙烷灭菌概述 (258)

14.5.2环氧乙烷灭菌的确认和验证 (261)

14.6过滤除菌工艺 (268)

14.6.1除菌级过滤器的验证/细菌截留 (268)

14.6.2完整性检测 (276)

14.6.3过滤器的选择和特性描述 (287)

无菌药品的最终处理 (295)

15.1密封完整性测试 (295)

15.2 颗粒/可见异物和其它缺陷检查 (302)

15.3 半成品的灯检、贴签和包装 (309)

无菌工艺模拟试验 (311)

16.1无菌工艺模拟试验方法 (312)

16.2无菌工艺模拟试验的实施 (316)

16.3无菌工艺模拟试验结果解读 (321)

清洁和消毒 (326)

17.1 概述 (326)

17.2 清洁消毒体系建立 (329)

17.3清洁消毒效果 (334)

环境监控 (342)

18.1污染来源 (342)

18.2 洁净区级别的划分 (343)

18.3 监测方案 (345)

18.3.1限度 (346)

18.3.2监测方法和设备 (349)

18.3.3取样计划 (354)

18.3.4取样点及取样量的设置 (355)

18.4 超标处理 (358)

18.5 数据分析 (360)

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目录无菌制剂GMP实施指南

18.6 环境微生物的鉴别 (360)

19无菌检查 (362)

19.1 参数放行法 (362)

19.2 无菌检查的环境条件 (365)

19.3 方法描述 (371)

19.4 检验数量和检验量 (372)

19.4.1检验数量 (372)

19.4.2 样品量（检验量） (373)

19.5培养基出现浑浊时的处理程序 (375)

19.6 观察和评价 (375)

19.7 培养基 (377)

19.7.1培养基种类 (377)

19.7.2培养基控制（培养基的适用性检查） (378)

19.8方法验证 (381)

20吹-灌-封技术 (383)

20.1工艺流程 (384)

20.2设备设计和气体质量 (386)

20.2.1设备设计 (386)

20.2.2气体质量 (387)

20. 3验证和确认 (388)

20.4批监测和控制 (389)

21隔离技术 (391)

21.1隔离技术的要求及应用 (391)

21.2隔离系统的验证 (405)

21.3隔离系统的维护体系 (412)

22 EHS (415)

22.1 环境——空气 (415)

22.1.1 废气排放 (415)

22.1.2 VOC's（可挥发性有机化合物），异味 (416)

22.1.3 消耗臭氧层物质 (417)

22.2 环境——废水 (418)

22.2.1 污水处理 (418)

22.2.2 预防措施 (419)

22.2.3 应急措施 (419)

22.2.4 废水分质处理 (420)

22.2.5 回收与废物最小化 (420)

22.3 环境——噪音 (421)

22.3.1 外界噪音 (421)

22.3.2 噪音敏感区域 (422)

22.3.3 噪声治理 (422)

22.4 环境——固体废物 (423)

22.4.1 管理要求 (423)

22.4.2 垃圾填埋地 (424)

22.4.3 废物运输 (425)

22.4.4 焚烧处理 (425)

22.4.5 废物的回收利用 (426)

22.5 健康和安全 (426)

22.5.1 危险物质和有毒产物 (426)

22.5.2 工作环境中的噪音 (427)

22.5.3 健康体检 (427)

22.5.4 物料控制 (428)

iv

无菌制剂GMP实施指南目录

22.5.5 表面和安全通道 (429)

22.5.6 防火 (429)

22.5.7 设施防护 (430)

22.5.8 电气安全和静电危害 (431)

22.5.9 压力系统的安全性 (431)

22.5.10 粉尘爆炸 (432)

22.6 厂址选择 (432)

22.6.1 环境空气洁净度 (432)

22.6.2 供水 (433)

22.6.3 环境敏感区 (433)

22.6.4 选址的其它问题 (434)

22.7 能源供应 (434)

22.7.1 热能 (434)

22.7.2 燃料储存 (434)

22.7.3 电力供给 (435)

22.7.4 能源节约 (435)

22.8 监测和管理措施 (436)

22.8.1 环境现状公示 (436)

22.8.2 环境影响评价 (436)

22.8.3 排污注册与申报 (437)

22.8.4 应急预案 (438)

22.8.5 管理体系 (438)

22.9 信息安全 (439)

22.9.1 技术保密 (439)

22.9.2 文件存放 (439)

22.9.3 标签存放 (440)

22.9.4 资料与物品销毁 (440)

附录：无菌药品生产风险控制实例 (441)

附1.1 注射剂质量风险分析与质量风险控制 (441)

附1.2 注射剂车间风险评估实例 (448)

参考资料 (474)

词汇表 (475)

术语表 (479)

关键词列表 (487)

v

配图索引无菌制剂GMP实施指南

配图索引

图1-1指南框架示意图 (3)

图2-1文件管理的层次 (9)

图2-2风险评估的一般方式 (11)

图2-3自检流程和供应商审计流程示例 (14)

图2-4计划内外来审计管理流程示例 (15)

图2-5偏差管理流程示例 (16)

图2-6一般变更流程 (17)

图2-7产品放行文件审核流程 (18)

图2-8验证的一般流程 (19)

图2-9 OOS处理的一般流程 (20)

图2-10投诉管理流程示例 (21)

图2-11召回管理流程示例 (22)

图2-12. CAPA系统结构示例 (23)

图2-13 A/B级区各房间出现微生物的数量 (26)

图2-14针剂车间2008和2007年A/B级区微生物的种类和个数 (27)

图2-15偏差分析鱼骨图 (30)

图4-1设施明细表示例 (48)

图4-2结构单元示例：灌装线 (49)

图4-3概念性布局的示例 (49)

图4-4设备布局示例 (50)

图4-5物流图 (50)

图4-6人流图 (51)

图4-7无菌关键区域嵌入式设计示意图 (53)

图4-8从控制区到D级区的气锁 (54)

图4-9从D级区到C级区的气锁 (55)

图4-10从D级区到B级区的气锁 (56)

图4-11 D-C的物料气锁 (56)

图4-12 D-B的物料气锁 (57)

图4-13压力式气锁的分类 (57)

图4-14.正压气锁相关性示意图 (58)

图4-15有隔离要求无菌药品正压气锁示意图 (59)

图4-16负压气锁示意图 (59)

图4-17无菌准备区和辅助区设计示意图 (60)

图6-1压差和气流示意图（示例） (69)

图6-2漂移和限度示意图 (81)

图8-1无菌工艺产品流程图示例 (100)

图8-2最终灭菌工艺流程图示例 (100)

图8-3超滤法除热原示意图 (105)

图9-1胶塞清洗和准备的工艺流程图示例 (115)

图9-2西林瓶清洗和准备的工艺流程图示例： (122)

图10-1最终灭菌产品的工艺流程图示例 (133)

图10-2非最终灭菌产品（可除菌过滤）工艺流程图示例 (133)

图10-3最终灭菌产品工艺路线图示例 (147)

图10-4非最终灭菌产品工艺路线图示例 (148)

图10-5密闭系统过滤工艺示例 (149)

图10-6过滤芯安装示意图 (155)

图10-7过滤器蒸汽灭菌系统示意图 (155)

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无菌制剂GMP实施指南配图索引

图10-8搅拌平台 (161)

图11-1大容量注射剂灌装工艺流程示例 (169)

图11-2非最终灭菌小容量注射剂灌装工艺流程示例 (173)

图11-3最终灭菌小容量注射剂灌装工艺流程示例 (175)

图11-4无菌分装粉针剂分装工艺流程示例 (177)

图12-1冻干过程示意图 (185)

图12-2冻干粉针剂的冻干工艺流程示例 (186)

图12-3冻干工艺曲线示意图 (187)

图12-4压力升测试工作原理示意图 (192)

图12-5压力升测试示意图 (192)

图12-6冻干机构造示例 (199)

图13-1轧盖工艺流程示例 (206)

图14-1溶液剂型产品灭菌方法选择决策树 (213)

图14-2非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌方法选择决策树 (213)

图14-3脉动真空灭菌器示意图 (215)

图14-4脉动真空灭菌温度压力曲线示例 (216)

图14-5混合蒸汽-空气灭菌器示意图 (216)

图14-6蒸汽-空气混合物程序示例 (217)

图14-7高压过热水喷淋灭菌器工艺流程示例 (218)

图14-8高压过热水喷淋灭菌器工艺参数曲线示例 (218)

图14-9灭菌平衡时间 (224)

图14-10液体容器中探头位置示例 (226)

图14-11批量式强制对流干热灭菌柜 (232)

图14-12强制对流式干热隧道烘箱灭菌柜 (233)

图14-13隧道烘箱空载探头布点 (240)

图14-14灭菌隧道悬浮粒子/沉降菌检测测试点取样示例图 (241)

图14-15托箱式和吊箱式辐照装置示意图 (255)

图14-16单板源双层六通道72工位货盖源步进式伽玛辐照装置鸟瞰图和平面图 (255)

图14-17辐照容器 (256)

图14-18微生物性能验证方框图 (266)

图14-19高真空纯环氧乙烷灭菌过程示意图 (266)

图14-20除菌过滤工艺验证策略决策树 (274)

图14-21膜特征曲线 (277)

图14-22完整性测试可选项 (281)

图14-23完整性测试失败分析决策树 (286)

图15-1安瓿自动在线高压电检漏原理示意图 (299)

图15-2软袋自动在线高压电检漏原理示意图 (299)

图15-3自动在线高压电检漏灵敏度示意图 (300)

图15-4自动在线高压电检漏机 (300)

图16-1污染调查分析（以鱼骨图为例） (325)

图17-1消毒剂分类 (334)

图17-2实验室消毒剂效力硬面测试法示意图 (339)

图18-1某药检所细菌鉴定流程图 (361)

图18-2某药检所真菌鉴定流程图 (361)

图20-1吹灌封技术过程示意图 (384)

图20-2洁净空气系统——无菌风的全过程保护 (385)

图20-3时间压力定量灌装系统，保证装量准确 (385)

图20-4无菌灌装空间 (386)

图21-1无菌完整性图谱 (392)

图21-2开放式洁净室原理 (392)

图21-3 RABS原理 (393)

vii

配图索引无菌制剂GMP实施指南

图21-4隔离器原理 (393)

图21-5隔离器类型及要求 (395)

图21-6柔性墙 (396)

图21-7刚性墙 (396)

图21-8隔离器的DPTE系统 (397)

图21-9隔离器的RTPs系统 (397)

图21-10隔离器的压力警报装置 (398)

图21-11隔离器的监控装置 (398)

图21-12手套型操作方式 (399)

图21-13套装型操作方式 (399)

图21-14隔离器进行无菌生产的工艺流程 (400)

图21-15灭菌程序的开发 (408)

viii

无菌制剂GMP实施指南表格索引

表格索引

表2-1.一般的审计系统文件 (13)

表2-2.具体的文档和记录的描述 (18)

表2-3.制药行业对纠正和预防措施的常见理解 (23)

表2-4.冻干机辅助管路系统风险评估评分表 (24)

表2-5.风险评估表 (24)

表2-6.某公司关于无菌制剂生产的自检表 (28)

表2-7.风险点分析总结 (32)

表4-1建筑材料/抛光等级 (61)

表5-1. 2010版GMP对洁净级别的划分 (64)

表5-2.我国、欧盟和美国洁净区压差标准（指南） (65)

表5-3.典型环境参数及其控制方法示例： (67)

表5-4. 2010版中国药典纯化水和注射用水专论的标准表 (70)

表5-5.欧洲药典标准表 (70)

表5-6.美国药典标准表 (71)

表5-7.露点与水分含量对照表 (71)

表5-8.欧洲药典制药用氮气标准 (73)

表6-1计算机系统软件和特殊性 (84)

表6-2计算机验证的范畴和属性 (85)

表8-1在不同溶液体系中热原存在的形式 (103)

表10-1.称量记录 (137)

表10-2.批生产记录的操作和复核部分示例 (139)

表10-3设备使用确认表 (141)

表10-4.配液生产记录表示例 (142)

表10-5偏差分析表 (143)

表10-6各阀门功能 (156)

表10-7.冻干粉针及小容量注射液车间药液配料罐配置要求 (162)

表10-8.安装确认策略 (164)

表10-9.运行确认策略 (165)

表11-1.大容量灌装的常见问题及其分析应对 (171)

表11-2 A/B级和A/C级小容量灌装过程中的常见问题及其分析应对 (176)

表11-3粉针剂分装的常见问题及其分析应对 (179)

表12-1常见缺陷的原因分析及其分析应对 (188)

表12-2验证方案的实例（部分内容） (196)

表12-3操作顺序示例 (197)

表13-1常见的轧盖缺陷，缺陷产生的原因和预防 (207)

表13-2 A级区空气悬浮粒子的标准规定 (208)

表13-3 A级区微生物监测的动态标准 (208)

表14-1灭菌工艺参数的考虑方面： (223)

表14-2.液体产品的典型操作参数 (227)

表14-3各国药典干热灭菌条件对比 (233)

表14-4.远红外辐射隧道式干热灭菌器为例URS (236)

表14-5灭菌验证方案概要示例 (241)

表14-6干热灭菌相关要点 (243)

表14-7确定灭菌剂量 (253)

表14-7工艺风险评估因素 (271)

表14-8推荐进行的鉴定和确认 (288)

表15-1方法评价 (301)

ix

表 18-5 美国 FDA 无菌工艺药品指南（2004 年版）空气级别分类 1 (347)

表格索引 无菌制剂 GMP 实施指南

表 15-2 颗粒种类及材质和产生的原因.............................................................................303 表 15-3 溶液中颗粒出现的频率 ........................................................................................304 表 15-4 三种仪器检测方法监测颗粒的比较......................................................................308 表 16-1.抑菌作用的避免（以西林瓶冻干工艺为例）......................................................321 表 17-1 消毒剂对微生物细胞的作用机理.........................................................................328 表 17-2 制药企业内需进行消毒典型表面.........................................................................332 表 17-3. 中和剂中和效力评估测试记录示例....................................................................339 表 17-4. 消毒剂效力评估测试记录 .. (340)

表 18-1 中国 GMP 附录 1（2010 版）、欧盟 GMP 附录 1（2008 版）、WHO GMP （2009

版）洁净区级别空气悬浮粒子的标准 .......................................................................343 表 18-2 最终灭菌产品生产操作洁净度级别.....................................................................343 表 18-3 非最终灭菌产品生产操作洁净度级别示例. (344)

表 18-4 中国 GMP 附录 1（2010 版）、欧盟 GMP 附录 1（2008 版）、WHO GMP （2009

版）洁净区微生物污染限度标准建议表(1) (347)

（ ） 表 18-6 某公司洁净区（室）动态环境内控警戒限度.....................................................348 表 18-7 洁净区（室）动态环境内控纠偏限度.................................................................348 表 18-8 推荐环境监测用培养基灵敏度检查菌种.............................................................353 表 18-9.美国药典〈1116〉指导性环境监控取样频率（依洁净区的重要性而定） ......354 表 18-10. 列举了无菌药品不同生产用洁净环境的常规取样频率和监控项目 ..............355 表 18-11. 洁净区空气悬浮粒子、浮游菌及沉降菌的最少取样点数 ..............................356 表 18-12 不同情况下可采取的纠偏措施...........................................................................359 表 19-1 中国 GMP （2010 年版）各级别空气悬浮粒子的标准 ......................................368 表 19-2 中国 GMP （2010 年版）洁净区微生物监测的动态标准(1) ...............................368 表 19-3 欧盟 GMP （2008 年版）各级别空气悬浮粒子的标准 ......................................368 表 19-4 欧盟 GMP （2008 年版）洁净区微生物监测的动态标准(1) ...............................368 表 19-5 美国 FDA 无菌工艺药品指南（2004 年版）空气级别分类..............................368 表 19-6 美国药典＜1116＞医药工业洁净室建议最大允许的微生物数量 .....................369 表 19-7 无菌检查室的环境监测频率（建议）.................................................................369 表 19-8 无菌检查实验用隔离器的环境监测频率（建议）.............................................370 表 19-9 中国药典规定的每种培养基最少检验量.............................................................373 表 19-10 欧洲药典和美国药典规定的每种培养基最少检验量.......................................374 表 19-11 欧洲药典规定的培养基促生长性检查所用菌种 ...............................................379 表 19-12 美国药典规定的培养基促生长性检查所用菌种...............................................379 表 20-1.各级别空气悬浮粒子的标准 .................................................................................387 表 20-2. 各级微生物监测的动态标准 ...............................................................................388 表 21-1 常规检查和零部件的更换频率表.. (413)

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无菌制剂GMP实施指南 1.前言1.前言

1.1背景

1.1.1指南说明

本指南旨在为无菌药品生产的具体实施方法和检查实施提供参考，介绍国内外无菌药品

生产的先进思路和理念，希望能够帮助企业在符合中国《药品生产质量管理规范》2010修

订版1及其附录I的基础上，提高无菌生产的实施水平，而且在与国际接轨方面，对GMP检查和企业的国际化均有所帮助。

本指南是推荐性、非强制的、生产企业可以有其他合理选择。

1.1.2法规背景

为了加强对无菌药品生产过程的管理和监督，我们在《药品生产质量管理规范》2010

修订版及其“附录I无菌药品”的基础上，考察了FDA、EMEA、WHO、ISPE、ICH、ISO、PIC/S、PDA等监管机构或国际组织颁布的，与无菌药品生产相关的规范、指南或技术文

件，以及无菌药品研究的最新进展；同时在编纂过程中，广泛了解了企业的实际状况及需

求，并结合国内的具体实例，旨在使指南更具指导性、实用性和可操作性。

1.1.3技术背景

无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。

无菌药品需要对可能引起微粒、微生物和内毒素的潜在污染进行严格控制，无菌工艺的

本质就是减少或者消除这些潜在污染源。本指南旨在提供对应的方法和手段，以此确保风险

的控制。

无菌药品的生产工艺一般分为最终灭菌工艺和无菌生产工艺，二者之间存在本质区别。

最终灭菌工艺通常要求在高质量的生产环境中进行产品灌装和容器的密封。在这种环境

下进行灌装和密封能够尽可能降低中间产品的微生物和微粒污染，结合后续的灭菌工艺，将

更好的确保产品的无菌保证水平。在大多数情况下，在最终灭菌前，药品、容器和密封组件

可以将灭菌前药品的微生物污染水平控制在较低的范围内，但不能达到无菌状态，所以产品

在最终容器中密封后需要接受灭菌处理，比如热力学灭菌或辐射灭菌。

在无菌生产工艺中，药品、容器和密封组件首先以适当的方式分别灭菌或除菌，然后组

合到一起。因为产品在最终容器中密封后不再进行灭菌处理，所以必须在极高质量的生产环

境中进行产品灌装和容器的密封，这是非常关键的。相对于最终灭菌工艺，无菌操作工艺存

在更多的可变因素。在组合成最终的无菌药品之前，产品的每个部分通常都要接受不同的灭

菌处理。比如，玻璃容器进行干热灭菌；胶塞进行湿热灭菌；液体制剂进行除菌过滤。这些

生产工艺的每一个步骤均要求验证，并进行过程控制。任何一个工序如发生失误，都将导致

产品的污染。

1 下简称2010版GMP

1

1.前言无菌制剂GMP实施指南

在无菌操作前或操作过程中，对于已灭菌的药品、各种部件、容器或密封组件的手工操

作或机械操作均会产生污染的风险，必须进行严格控制。而最终灭菌药品在密封容器中经过

最终灭菌，可以有效降低因操作失误造成的质量风险。因此在条件允许的情况下，应尽可能

采取最终灭菌的方式生产无菌药品。当最终灭菌对产品造成不可避免的损害时，可以采取

经过验证的替代方法生产无菌药品。有些情况下，可采用在无菌生产工艺的基础上增加热处

理的方法，以此更好地保证产品的安全性。

无菌药品的生产企业应清楚认识到，在不良GMP条件下生产无菌药品，会降低药品的

无菌保证水平。受到污染的无菌药品一旦流入市场，可能会危及患者生命，造成严重危害。

1.2范围

本指南适用于所有无菌制剂的生产和检查，无菌原料药的相关内容参见《原料药生产和

检查指南》。

本指南根据无菌药品的特殊性，对溶液配制、灌装、冻干、轧盖、最终处理等主要生产

环节，以及人员控制、厂房设施、公用系统、仪器设备、物料管理、生产和质量管理、灭菌

方法、清洁和消毒、微生物监控、无菌检查以及相关验证等进行了阐述；同时介绍了吹-灌-

封技术、无菌隔离技术等先进的无菌生产技术，以此给予读者更多的指导和参考。

本指南主要突出了无菌药品的特点，产品实现所需公共系统的详细介绍，请参见配套的

系统指南（如：质量系统、设施设备、水系统、空调系统、物料管理、质量控制等）。

2

无菌制剂GMP实施指南 1.前言图1-1.指南框架示意图

3

2. 质量管理

2. 质量管理

无菌制剂 GMP 实施指南

药品制造许可持有人必须制造确保适合预期用途，符合上市许可要求的药品，不能由于 安全性，质量或有效性不足而将患者置于风险。达到该质量目标是高级管理者的职责，同时 也需要企业内部各层次，各部门员工，以及企业的供应商，销售商共同参与并承担义务。要 可靠达到这样的质量目标，必须有一个综合设计，正确实施的质量体系，整合 GMP 法规、 质量控制、质量保证体系与质量风险管理。其应当全部文件化并对有效性进行监测。应配备 胜任人员，合适和足够的厂房、设备与设施。

4

无菌制剂GMP实施指南 2.质量管理

（九）（十）第十条（一）（二）（三）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施；

按自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。

药品生产质量管理的基本要求：

制定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；生产工艺及其重大变更均经过验证；

配备所需的资源，至少包括：

1.

2.

3.

4.

5.

6. 具有适当的资质并经培训合格的人员；足够的厂房和空间；

适用的设备和维修保障；

正确的原辅料、包装材料和标签；

经批准的工艺规程和操作规程；

适当的贮运条件。

（四）（五）（六）（七）（八）（九）（十）第十一条应使用准确、易懂的语言制定操作规程；

操作人员经过培训，能按操作规程正确操作；

生产全过程应有记录，偏差均经过调查并记录；

批记录和发运记录应能追溯批产品的完整历史，并妥善保存、便于查阅；

降低药品发运过程中的质量风险；

建立药品召回系统，确保召回任何一批已发运销售的产品；

调查导致药品投诉和质量缺陷的原因，并采取措施，防止类似质量缺陷再次发生。

质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在

放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。

第十二条质量控制的基本要求：

（一）应配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；

（二）应有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；

（三）由经授权的人员按规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；

（四）（五）检验方法应经过验证或确认；

取样、检查、检验应有记录，偏差应经过调查并记录；

5

2.质量管理无菌制剂GMP实施指南

【背景介绍】

建立、实施并维护一个有效的质量管理系统是为了持续稳定地生产出符合质量要求的产品，从而实现公众和个人的共同目标，即：为患者提供高质量的药品，具体表现在以下方面：

● ● ●

● ● ● 为生产符合法规要求、注册标准，并满足内外部客户的需求的产品提供保证；

能够减少或防止产品召回、退货或损毁、以及有缺陷的产品进入市场；

为一系列新的概念和方法提供了实施的架构，比如：质量源于设计（指将质量管理贯穿于从产品开发开始的整个生命周期）、持续改进，以及药品生产工艺中的风险管理等；

企业可以根据自身的规模、工艺复杂程度和有限的资源等特定的条件，量身制定相应的质量系统；

使系统始终处于受控状态，即，通过对工艺运行和产品质量的有效监控，为工艺能力及其稳定性提供保障；

推动持续改进，包括：产品质量改进、工艺改进、降低不稳定性、技术创新、加强企业的质量系统管理等，增强企业不断地满足自身质量需求的能力。

另外，建立并实施一个有效的质量系统，同时深入理解生产工艺和产品知识，并运用风险管理方法，在这些措施的基础上对设施、设备和工艺进行变更，有可能因此减少药监部门对企业的检查次数或缩短检查时间。

本章重点讨论无菌产品不同于其他产品的特点和要求，或需着重强调的部分，更多内容，请参考本系列指南公共系统质量体系部分。

【技术要求】

下面简介质量管理体系的主要方面，详细内容参见本系列指南质量体系指南：A.风险管理

一套有效的质量风险管理方法可以在开发和生产过程中提供一主动的方法以对可能的

质量问题进行标识和控制，以进一步确保患者所用药品的高质量。此外，运用质量风险管理可以在出现质量问题时促进决策。有效的质量风险管理可以促进更好和更富有知识的决策，可以给管理者处理公司潜在风险的能力提供更大的保障，能有利地影响直接管理疏忽的程度

6

无菌制剂GMP实施指南 2.质量管理

和水平。质量风险管理的两大主要原则是：质量风险的评估最终都需要和保护患者联系起来；质量风险管理程序的努力，手续和文件化水平应当要和风险的水平相当，并要以科学知识为

基础。

B.年度质量回顾

在药品生产企业开展产品质量回顾的目的，是通过每年定期对药品生产企业生产的所有

药品按品种进行分类后，开展产品质量汇总和回顾分析，以确认其工艺和流程稳定可靠程度，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现出现的不良趋势，从而确定出对产品及

工艺、控制过程进行改进的必要性和改进的方法。

通常，产品质量回顾的范围包括药品生产企业及附属机构每年度生产的所有医药产品以

及合同生产所有医药产品。包括由本公司生产或为本公司生产的所有上市的（国内销售或出

口的）原料药、药品以及医疗器械，涉及隔离和暂存、拒收的所有批次。同时药品生产企业

也要结合以前的质量回顾结果，确认本年度药品生产的各种趋势，并最终形成一份书面的报告。企业的质量回顾可以根据产品类型进行分类，如固体制剂、液体制剂、无菌制剂等。

原则上产品质量回顾应覆盖一年的时间，但不必与日历的一年相一致。但如果产品每年

生产的批次少于3批，则年度回顾可以延期至有2-3批产品生产后再进行，除非法规部门对此有特殊要求。

企业应记录需要开展纠正措施的原因，并保证批准的纠正和预防性措施能够及时有效地

完成。企业应该建立相应的管理程序，对这些措施的有效性进行审核和管理，在企业的自检

过程中还应该对该程序的有效性进行回顾。

C.审计

按照GMP要求实施内部审计是制药企业的强制性义务，同时，制药企业必须对物料供

应商进行质量审计或评估以确认供应商资质。

接受并通过相关监管机构的注册检查和GMP检查是药品获得上市销售许可的前提条

件，另外，由于公司业务的需要，企业可能需要进行各种非强制性的质量认证（例如ISO 9001 认证等），并因此接受相关的审计。

企业应建立两类审计系统：

● ● 主动开展内外部审计的系统，其中包括自检（内部审计）系统和供应商审计系统；支持本企业接受、通过外部审计/检查（监管当局，认证机构，客户等）的外部审计管理系统，其中包括计划内外来审计管理系统和计划外外来检查管理系统（应急预案）。

针对每个审计系统，企业应建立程序、标准（例如内审员资质标准、自检检查标准等）

和相应的记录表格，运行该系统，生成和保存相应的计划、详细记录和报告，及时向公司管

理层报告和在企业内部沟通审计/检查的结果，推动公司质量管理体系的持续改进。

7

2.质量管理无菌制剂GMP实施指南

D.偏差

有效的偏差管理建立在有效的、足以控制生产过程和药品质量的程序（指导文件）或标

准的基础之上。在企业的程序（指导文件）和标准不足以控制产品质量的情况下，即使制药

企业已经建立了一个很完整的偏差程序，也不能认为该偏差系统能有效地保证产品质量。

制药企业应建立合理的生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，作为实现产品质量

的基本条件和偏差系统的基础；各部门负责人应确保所有人员严格、正确执行预定的生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。预防偏差的产生比在偏差发生后处

理偏差更为重要。

E.变更

革新创造，持续改进，工序能力和产品质量检测及改进预防行动促进了变更。为了更好

地评估，批准和执行这些变更，企业应建立有效的变更管理系统。通常首次提交注册文件之

前和提交注册文件之后的变更管理程序会有所不同，对已注册文件的变更，可能需要遵守地

区法规的要求。

变更管理系统应能确保及时有效地进行持续改进，同时确保不会产生不良的后果。变更

管理系统应包括下列内容，并与产品生命周期的不同阶段相适应：

● ●

●

● ● 应使用质量风险管理的方法对变更进行评估。评估的水平和形式应与风险水平相适应。应按照地区法规的要求，评估并确定变更是否影响注册。

所有变更应进行适当的评估。应评估变更对上市许可的影响，包括设计空间，已建立的，和/或基于目前对产品和工艺的理解。正如ICH Q8中所指出的，在设计空间范围内的变动不认为是变更（从注册文件角度）。但是从制药质量体系的观点看，所有变更都应经过企业变更管理系统的评估。

变更应由不同领域（如，药物研发，生产，质量，注册事务和医学领域）的具有足够经验和知识的专家组进行评估，以确保变更在技术上的合理性，并应建立预期的可接受标准。

执行变更后，应评估变更是否已达到预期的目的，是否对产品质量产生不良影响。对于已上市产品的变更应评估对注册申请/批准的影响。

F.产品放行

产品质量是产品放行步骤的中心，所有有关质量受权人和相关部门人员的职责和工作，质量标准和测试结果的比较，生产、测试过程文件检查，以及其它同生产、测试相关的GMP 支持性文件检查，包括偏差调查，变更执行等等活动都围绕确保产品质量展开。

建立产品放行系统(包括文件，人员，工作流程)应注意：

8 ●

●

●

●

工厂层面参照相关法规要求建立书面程序来确定如何实施产品放行；

按照SOP和法规的要求实施,并保持良好记录规范，内部审计中进行检查；

涉及到的人员经过相应培训(SOP，数据处理技术，生产要求，注册标准，GMP或其它法规要求等等)；

涉及计算机功能软件或固定的EXCEL计算/统计计算表格应经过验证，参见 6.4.3

无菌制剂 GMP 实施指南

计算机验证； 2. 质量管理

●

●

● 需要关注实验室，称量系统，物料管理系统，生产工艺参数控制系统等； 建议针对物料和产品放行尽可能采用相同系统，注意两者在内部程序中的定义； 应建立出现错误放行时的应急处理程序。

G. 文档和记录

为确保质量管理系统的有效性，能够全面体现质量管理系统组织结构的文件系统是十分 重要的。为了方便有效的管理药厂数量庞大的文件，可以将文件分为图 2-1 的四个层次管理：

图 2-1 文件管理的层次 H 验证及再验证

GMP 2010 修订版对验证进行了重新的定义，并将确认作为一个独立的概念从验证中分 离出来。其中规定：

●

● 验证是有文件证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的一 系列活动。 确认是有文件证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。

由此可看出确认于验证已不仅仅是被包含的关系，而验证的范围也从单纯针对生产工艺 扩展为包含所有的生产工艺、操作规程和检验方法，并且新增加了清洁程序验证的内容。

GMP 2010 修订版引入了设计确认的概念，从而贯彻了“质量应通过设计实现而不仅仅 是最终测试”这一“质量源于设计”的理念，并且规定确认或验证的范围和程度应由风险评

估来确定从而将“质量风险管理”与确认和验证活动结合在一起。 I

超标（Out Of Specification, OOS ）

企业应建立检验结果超标调查程序及相关记录表格（如 OOS 调查表，纠正预防措施追

踪表等）；

企业应运行该系统，切实对适用范围内的所有检验超标结果进行调查和处理、生成和保 存相应的记录和报告；

9

2.质量管理无菌制剂GMP实施指南

企业应进行检验结果超标（OOS）调查和相应改进措施的有效性评估和趋势分析，并及

时向公司管理层报告和在企业内部进行沟通，推动公司质量管理体系的持续改进。

J 投诉

应当建立书面规程，描述如何处理书面或口头收到的投诉，并遵照执行。

程序应当明确投诉的接收登记部门及投诉信息在内部的传递，应当有专人或指定部门对

投诉处理负责，并且明确其他部门协助的职责。对与质量相关的投诉应当有质量部门参与评估，以决定是否需要通知客户，启动召回程序。

应当视投诉的内容，评估调查的必要性。所有与质量相关的投诉，不论是书面或口头收

到的，都应当进行记录并充分调查。对于每个需要调查的投诉都应当有相关投诉的细节记录，及相关调查过程的书面记录。如果没有必要进行调查，应当写明不需要调查的原因及决定者。投诉的调查记录应当有统一格式。

应当检查和评估与投诉批号相关的批号产品是否受到影响。

在对投诉进行了恰当的调查和评估后，做出的决定和采取的措施应当进行记录，作为相

关批号产品批记录的参考，并跟踪措施的执行情况。

应当在规定或客户要求的期限内对投诉进行答复。

投诉的相关记录应在产品的生产厂保存至产品有效期后一年。应定期评估投诉变化的趋势，以发现特殊的或反复发生的问题，并采取相应的纠正预防措施。

应对投诉进行年度回顾，对相关产品的投诉发生频率和严重性，和对投诉采取的纠正预

防措施的有效性进行分析和总结，以发现产品的潜在质量缺陷，并在适当的时候采取进一步

的纠正措施。

K召回

企业应建立召回程序、标准（例如召回启动标准和召回分级标准等）和相应的记录表格。一种好的实践是预先制定各类召回所需的公告、通告、通知、报告和记录表格的模版，这样

在必要时可以迅速完成相关文件并保证风格、标准和水平的一致性。

企业应正确培训和使用该系统，必要时召回相关产品以保护公众健康，生成和保存完整

的记录和报告；企业应定期进行召回演练，评估召回系统的有效性，并保存相应的记录和报告。然而，一个清晰的召回管理流程图仍然能帮助制药企业很好地准备和组织召回活动。针

对具体案例，企业可在其召回方案中对召回活动的流程组织进行适当调整。

召回演练的可采用相似的流程图，区别仅在于召回的启动原因以及与外界的沟通活动都

是虚拟的。

L持续性改进（CAPA）:

质量管理体系的持续改进可分为三个层面：个体性缺陷的纠正、纠正措施及改进和预防

措施、质量方针和目标等管理系统的不断优化和改进。针对质量活动中发生或发现的不符合

事项或具有潜在不符合趋势（包括：投诉、偏差、OOS、内外部审计发现的缺陷、趋势分析

发现的潜在趋势等），不能仅仅就事论事（纠正）。应进一步分析是否在此项管理中存在区

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无菌制剂 GMP 实施指南 2. 质量管理

域性缺陷，表现为同类缺陷反复、多部门发生。如：同一设备反复出现故障，反应釜搅拌故 障在多台设备、多个车间发生。这种情况预示着：程序本身可能存在缺陷、培训性缺陷导致 执行不到位、资源不足等。CAPA 系统正是通过对单一缺陷的统计、分析评估、追踪管理， 进而发现区域性的缺陷并采取纠正措施和预防措施。

实现质量管理体系的目标，是追求质量管理体系绩效的必然结果。因此，质量方针、目 标是否适宜、完成情况如何，质量体系各要素及其程序之间、体系内部和外部的要素之间是 否协调一致等，也要被评估、审核、纠正和预防，以使质量管理体系始终适宜且运行有效。 这就需要对管理体系本身进行评审和持续改进。

【实施指导】

A 风险管理

无菌产品的质量风险评估最终都需要和保护患者联系起来，需更明确的主要特性有：

●

●

●

● 防止微生物污染 防止热原和细菌内毒素的污染 防止产品中有异物 装量准确

此外，欧盟 GMP 和 FDA 也开始注重在环境监测中的风险评估的应用，包括取样点的 设计、取样方式的选择以及生产中异常情况发生后的处理等（具体示例见实例分析 A ）。

图 2-2. 风险评估的一般方式

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/xyyq.html