血管内皮生长因子促进脑缺血后血管和神经发生

国匪堕查置瘟苤盍趔！至１２旦筮！鱼鲞筮！呈翅鲤』鱼丝鲤！望丝』鳖，壁盟避望２鲤§：№！：！垒。垒＆：１２

９３５

综述

血管内皮生长因子促进脑缺血后

血管和神经发生

王兆露，杨冀萍，程曦，成松明，徐格林，刘新峰

摘要血管内皮生长因子是一种强有力的血管生成因子。近年来还发现其具有强大的促进神经再生能力，在治疗缺血性脑血管病中具有潜在价值。新生的血管内皮细胞可形成“血管龛”，通过释放某

些神经营养因子促进神经发生。同样，新生的神经细胞也可促进血管发生，二者之间存在“交叉对

话”，血管内皮生长因子在其中发挥着非常重要的媒介作用。文章对血管内皮生长因子促进脑缺血

后血管和神经发生方面的研究做了综述。

关键词血管内皮生长因子；血管发生；神经发生；脑缺血

‘‘‘

ａｎｄａｎｄ＂Ｐｒｏｍｏｔｅｄｌ＇ｒｏｍｏｔｅｂｖＤｙｓ｜ｓＮｅｕｒｏ暨ｑＮｅｕｒｏｇｃｎｅｓｉｓｅｎｅｇｏｉｇｎＡｌｕｃｓａＶＶａｓ

ｕｌａｔ＂

ＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＡｆｔｅｒＣｅｒｅｂｒａｌＩｓｃｈｅｍｉａ

Ｚｈａｏ—Ｌｕ

Ｗａｎｇ，Ｊｉ—ＰｉｎｇＹａｎｇ，ＸＪＣｈｅｎｇ，Ｓｏｎｇ－Ｍｉｎｇ

Ｃｈｅｎｇ，Ｇｅ—ＩＡｎＸｕ，ＹＯｎ—Ｆｅｎｇ“ｕ

Ｄｅｐａｖｔｍｅ掰ｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，ＮａｎｊｉｎｇＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏ／ＮａｎｊｉｎｇＭｉｌｉｔａｒｙＣｏｍｍ册ｄ，Ｎａｎｊｉｎｇ

ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｃｉｎｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００２，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇＡｕｔｈｏｒ：Ｘｉｎ一尼馏Ｌｉｕ

Ａｂｓｔｒｍｔ

ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）ｉｓａｐｏｗｅｒｆｕｌａｎｇｉｏｇｅｎｅｔｉｃｆａｃｔｏｒ．Ｉｎ

ｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ．ｉｔｈａｓｂｅｅｎｆｏｕｎｄｔｈａｔｉｔｈａｓａｐｏｗｅｒｆｕｌｃａｐａｃｉｔｙｔｏｐｒｏｍｏｔｅｎｅｎ它ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ａｎｄｈａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｖａｌｕｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｓｃｈｅｍｉｃｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｗｂｏｒｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ

Ｖａｓｃｕｌａｒ

ｆｏｒｍ’ｋａｓｃｕｌａｒｎｉｃｈｅ’：ａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓｂｙｒｅｌｅａｓｉｎｇａｌｌａｒｒａｙｏｆｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ

ｆａｃｔｏｒｓ．Ａｌｓｏ，ｕｅｗｂｏｍｎｅｕｒｏｎａｌｃｅｌｌｓＣａｎｅ曲＿ａｎｃｅａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｔｈｅｒｅｉｓａ’＇ｃｒｏｓｓ—ｔａｌｋ＇’ｂｅｔｗｅｅｎ

ｃｅｌｔｓ

Ｃａｌｌ

ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄＶＥＧＦｐｌａｙｓｉＳＣｈｅⅡｌｉ乱

Ｋｅｙ

ａ

ｖｅｒｙ

ｉｍｐｏｒｔａｎｔｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｒｙ

ｒｏｌｅ

ｉｎｉｔ．Ｔｈｉｓ

ａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｓｔｕｄｉｅｓｏｆＶＥＧＦｉｎｐｒｏｍｏｔｉｎｇａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓａｆｔｅｒｃｅｒｅｂｒａｌ

Ｗｏｒｄｓ

ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ

ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ；ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ；ｕｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ；ｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａ

脑缺血可诱导脑内血管发生和神经发生。大鼠

大脑中动脉闭塞（ｍｉｄｄｌｅｃｅｒｅｂｒａｌ

ａｒｔｅｒｙｏｃｃｌｕｓｉｏｎ，

管和神经发生作用，从而有可能治疗缺血性脑血管病，血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒ

ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈ

ＭＣＡＯ）模型研究表明，缺血边缘区出现新生血管，

缺血侧室管膜下层（ｓｕｂｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｚｏｎｅ，ｓ、亿）内源性神经干细胞（ｎｅｕｒａｌｓｔｅｍｃｅｌｌ，ＮＳＣ）增殖并迁移到缺

ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）就是其中重要的一员。现就ＶＥＧＦ在

脑缺血中的促血管和神经发生作用做一简要综述。

１

ＶＥＧＦ概述

血区，进一步分化为成熟的神经元，以替代受损神经

细胞。遗憾的是，这种由脑缺血本身诱导的血管发生和神经发生的程度非常小，不能显著改善血供以及神经功能恢复。许多神经营养因子可扩大这种血

ＶＥＧＦ是一种相对分子质量为４５００的糖蛋白同源二聚体，其家族现有５个成员：ＶＥＧＦ—Ａ（即通

常所指的ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ—Ｂ、ＶＥＧＦ—Ｃ、ＶＥＧＦ—Ｄ以及胎

盘生长因子。根据所含氨基酸数量的不同，ＶＥＧＦ存在５种异构体：ＶＥＧＦｌ２１、ＶＥＧＦｌ４５、ＶＥＧＦｌ６５、ＶＥＧＦｌ８９和ＶＥＧＦ２０６，它们分别来自ｍＲＮＡ的不同

剪接片段。ＶＥＧＦｌ６５在脊椎动物组织中的含量丰

基金项目：中国博上后科学基金（２００７０４１１０５１）

作者单位：２１０００２南京大学医学院临床学院，南京军区南京总医院神经内科

通讯作者：刘新峰

万方数据

９３６：

翅隧照查蟹癔蕊盍垫堡整！墨旦筮！垒爨筮！！塑然Ｚ鱼丝鲤塑缎丛￡，堕￡￡咝溅２ＱＱ８。№！：ｌ虹§坠：！兰

寓，相关实验研究较多。它可通过２种商亲和力酪

氮酸激酶受体ＶＥＧＦＲ－１（Ｆ１ｔ—１）、ＶＥＧＦＲ－２

（秘ｋ－１燃）泼及享率经毡蛋自一ｌ（ｎｅｕｒｏｐｉｌｉｎ－１，ＮＰｌ）

和ＮＰ２受体发挥生物学效应。ＶＥＧＦ通过结合不同

的受体，启动不同的下游信号转导通路发挥相应的

生物学效应Ｈ’。

缺血缺氧可通过诱导缺氧诱导因子 ｌ（ｈｙｐｏｘｉａ

ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ

ｆａｃｔｏｒ—ｌ，ＨＩＦ－１）促进脑内ＶＥＧＦ及其受体

Ｆｉｔ．１和Ｈｋ－１表达泣ｊ。最近的研究表鹳，ＶＥＧＦ对中

枢神经系统的作用远不限于调节血管发生和生长。

在脑缺血发生时，懈对神经系统具有多重保护

效应，涉及盘管发生、神经发生、直接的神经营养保

护作用以及抗凋亡等多种机制。

２

ＶＥＧＦ的惺迸纛管发生和神经发生传用

２．１促血管发生作用

Ｒｏｓｅｎｓｔｅｉｎ等日。取胚胎、薪生和成年大鼠脑皮质切片组织，分别给予不同剂量覆组ＶＥＧＦ进行体外培养发现，所有培养组织中都存在剂量依赖性血篱发生现象，应用ＶＥＧＦ抗体可消除这种现象。此外，他们还通过微泵向成年太鼠皮质注入ＶＥＧＦ，同样观测到明腥的血管发生。Ｗａｎｇ等Ｈ１应用质粒编码ＶＥＧＦ治疗短暂性ＭＣＡＯ大鼠发现，ＶＥＧＦ能缩小梗死体积，增强纹状体滨脱氧尿背（ｂｒｏｍｏｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ，ＢｒｄＵ；一种细胞增殖标志物）与ｖｏｎＷｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子

（Ⅷ鞋Ｗｉｌｔｅｂｒａｎｄｆａｃｔｏｒ，ｖＷＦ；一种血管内皮细胞标志

物）双阳性细胞数量，表明ＶＥＧＦ具有促进脑内瓶管

发生的作用。

２。２诞神经发生终籍

Ｊｉｎ等¨１对小鼠神经祖细胞进行体外培养，通过ＢｒｄＵ标记发现，ＶＥＧＦ可刺激其增殖，而ＶＥＧＦ受体酪氨酸激酶撺铺裁熊抑制这攀争增殖作用；大鼠脑室内直接’溅入ＶＥＧＦ可增加ＳＶＺ和颗粒下层

（ｓｕｂｇｒａｎｕｌａｒＺＯｌｌｅ，ＳＧＺ）ＢｒｄＵ阳性细胞数量。Ｋａｗａｉ

等汹’发现，缺蛊大鼠掇｜ｊ脑室给予ＶＥＧＦ受体酪氨酸

激酶抑制剂能减弱海马区ＮＳＣ增殖和分化。同样，

Ｗａｎｇ等∽ｏ应用质粒编码ＶＥＧＦ治疗短暂性ＭＣＡＯ

大鼠发现，ＶＥＧＦ在增强盘管发生的同时也能促进

缺血侧ＳＶＺ和纹状体区ＢｒｄＵ和ＣＲＭＰ－４、喇１（未

成熟神经元标记物）或ＭＡＰ－２（成熟神经元标记物）

双标细胞数量，表明ＶＥＧＦ能促进脑内神经发生。３血管发生和神经发生的关系以及ＶＥＧＦ在其中

万方数据

的作用

３，１

血管发生与神经发生密切相关

ｑ］ａｏｒｅｄ等Ｆ列发现，缺血性卒中后曦邻ＳＶＺ的背

内侧纹状体区有大量新生血管形成（通过ＢｒｄＵ与内皮细胞标志物ＲＥＣＡ双标判断），在此区域，３５％的Ｄｃｘ（未成熟神经元或正在迁移神经元的标记物）阳性细胞与血管相距＜５Ｉｘｍ，８０％的Ｄｃｘ阳性细胞

与血管相距＜１５强ｍ，Ｄｃｘ阳性细胞呈簇状分布于盎管髑围。Ｓｈｅｎ等强３研究证实，血管内皮细胞通过释

放一种可溶性内皮因子刺激ＮＳＣ自我更新。体外

培养显示，胚胎和成人ＮＳＣ对此因子均有反应，可产生大量投射神经元和中间神经元。当ＮＳＣ与血

管内皮细胞共同培养时，可促进神经上皮细胞问的互樱联络，并通过激活Ｎｏｔｃｈ信号途径促进害擎经细胞自我更新，嫩管内皮细胞在神经发生中发挥重要

作用。因此，有学者提出了“血管龛（ｖａｓｃｕｌａｒ

蠢ｃｈｅ）”的概念，认为在戴“龛”中，神经袒细胞、胶质祖细胞和内皮细胞前体围绕着小皿管聚集成簇，血

管内皮细胞通过释放一蝗因子，如脑源性神经营养因子（ｂｒａｉｎ－ｄｒｉｖｅｄ

ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ

ｆａｃｔｏｒ，Ｂ蹦Ｆ）拶。等影

响与血管毗邻的神经母细胞的增殖、存活、迁移和分

化。ＶＥＧＦ可能在其中发挥着重要的介导作用。

３。２

ＶＥＧＦ可通过闻接或直接途径促进神经再生Ｐａｌｍｅｒ等［１叫发现，在成年大鼠ＳＧＺ中，增生的

细胞在微血管附近密集成簇，这些细胞包括神经祖细脆、神经母细胞、神经胶质和血管母细胞，其中内皮细胞标记物阳性细胞占３７％；ＶＥＧＦ在簇状增殖区域周围呈免疫阳性，一些簇状增殖细胞表达ＶＥＧＦ

受体Ｆｌｋ－１。Ｃｈｅｎ等ｎ¨碰用阿托伐他汀治疗小鼠脑

缺赢发现，阿托伐他汀能促进缺血边缘区ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ－２以及ＢＤＮＦ表达，增加该黩Ｄｃｘ阳性细胞数量。对小鼠脯内皮细胞进行体外培养发现，阿托伐他汀能增强内皮细胞表达ＢＤＮＦ和ＶＥＧＦＲ－２，应用

ＶＥＧＦＲ－２拮抗刘曩｝显著降低ＢＤＮＦ表达。Ｌｏｕｉｓｓａｉｎｔ等”纠也发现，牵酮能促进鸣禽高级发声中枢表达

ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ－２和ＢＤＮＦ，增强该区皿管发生和神经发生，并豆ＶＦ／３Ｆ翡产生先于ＢＤＮＦ的产生耱瞧管发

生，进一步证实内皮细胞增殖是由ＶＥＧＦ而非翠酮诱导的。他们认为，ＶＥＧＦ通过促进血管内皮细胞新

生，产生ＢＤＮＦ，后者馋为一秘趋化因子促遴掰生毒孛

经元迁移。也就是说，ＶＥＧＦ可通过内皮细胞间接对

神经细胞发挥作用。

垦区堕鱼笠趣銎查！螋！笙！！旦筮！！鲞星！！翅鲤』堡堂塑！￡堕，逃！！也ｂ丛２鲤８：№！：！§：！垫：丝

９３７

Ｓｕｎ等¨列应用ＶＥＧＦ治疗短暂性ＭＣＡＯ大鼠，研究神经营养、神经发生以及血管发生之间的关系。缺血后２８ｄ，治疗组缺血侧ＳＶＺ和齿状同ＢｒｄＵ｜５Ｈ性细胞较对照组娃著增多，但齿状同ｖＷＦ阳性细胞数无显著差异。因此推测，齿状同神经发生并非必须

需要血管发生，也就是说，ＶＥＧＦ对神经发生起直接

作用。体外培养也发现，神经祖细胞能表达ⅥⅪＦＲ－２，在没有血管的情况下，ＶＥＧＦ仍可通过ＶＥＧＦＲ－２直接促进其增殖和迁移∞’１４｜。Ｋｉｍ等¨纠也发现，ＶＦＪ３Ｆ町直接促进人胚胎十细胞向神经外胚层分化，并产生大量多巴胺能神经元。

由上可见，ＶＥＧＦ促进神经发生的口丁能机制是：（１）通过促进血管龛的建立刺激神经前体细胞增殖和分化。在此微环境中，ＶＥＧＦ通过刺激内皮细胞

释放促进神经发生的特异性信号（如ＢＤＮＦ）诱导神

经发生。（２）作为一种促有丝分裂原直接引起神经前体细胞增殖。

３．３

血管发生与神经发生之间的“交叉对话”最近有学者认为，血管发生和神经发生其实是

耦联在一起的，两者之间存在“交叉对话（ｃｒｏｓｓｔａｌｋ）”，ＶＥＧＦ在其中发挥着重要的介导作用。Ｔｅｎｇ等¨钊研究发现，脑缺血边缘区内皮细胞与正常大鼠ＳＶＺ分离的神经祖细胞共培养能导致神经祖细胞增殖、促进神经元分化并且抑制星形胶质细胞分化。脑缺血神经祖细胞来源的条件培养液可促进正常脑内皮细胞形成毛细血管，阻断ＶＥＧＦＲ．２町消除上述作用。这表明，血管发生和神经发生之间并非单线联系，而是相互影响，彼此耦联，而ＶＥＧＦ介导了这种耦联。

Ｌｉ等Ⅲ１研究发现，在腑源性内皮细胞（ｂｒａｉｎ－

ｄｅｒｉｖｅｄｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ

ｃｅｌｌ，ＢＥＣ）与ＮＳＣ之间、ＢＥＣ与

ＢＥＣ之间以及ＮＳＣ与ＮＳＣ之问存在着由多种因子

参与的正反馈环（图１）。ＮＳＣ可通过表达内皮型一氧化氮合酶（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ

ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ

ｓｙｎｔｈａｓｅ，ｅＮＯＳ）

上调ＮＯ【ｌ引，后者诱导脑内皮细胞释放ＶＥＧＦ和

ＢＤＮＦ。然后，ＶＥＧＦ和ＢＤＮＦ通过自分泌和旁分泌方式激活内皮细胞上的ＶＥＧＦＲ－２和ＴｒｋＢ诱导血管发生。这些ＶＥＧＦ和ＢＤＮＦ还可促进ＮＳＣ上ｅＮＯＳ磷酸化，从而导致ＮＳＣ产生ＮＯ并促进ＮＳＣ增殖。ＮＯ的持续产生导致内皮细胞持续表达ＶＥＧＦ和ＢＤＮＦ，从

而使内皮细胞形成管腔样结构和ＮＳＣ自我更新趋

于稳态。Ｍｕｋｏｕｙａｍａ等¨刊发现，小鼠体内感觉神经元、运动神经元以及Ｓｃｈｗａｎｎ细胞源性ＶＥＧＦ为动脉

万方数据

啪Ｎ

《≤吖

啪

玎一

列

∞龉

》

图ｌ

血管再生与神经再生之间的“交叉对话”

形成所必需；内皮细胞表达ＶＥＧＦ受体ＮＲＰＩ，ＶＥＧＦ与

ＮＲＰｌ之问形成一个正反馈环路促进动脉血管形成。由此可见，血管发生和神经发生彼此耦联，协同作用，依靠某些特异的化学信号媒介（如ＶＥＧＦ、ＢＤＮＦ

和ＮＯ），共同构成一个局部血管神经微环境。

总之，作为一种强大的促血管发生和神经发生

因子，ＶＥＧＦ在治疗缺血性脑血管病的实验研究中得到广泛应用，但仍存在一些彳ｉ容忽视的问题：增加

脑血管渗透性而诱发脑水肿；加速肿瘤生长；促进视网膜新生ｍ管形成，引起视力下降；导致动脉粥样硬

化斑块中的新生血管形成，具有潜在加重动脉粥样硬化病变的作用；静脉用药的血脑屏障通透性低等。

因此，进一步研究ＶＥＧＦ与血管发生和神经发生的

关系以及如何避免其不良作用，发挥其保护作用，扬

长避短，是今后的研究热点。

参考文献

１

ＲｏｓｅｍｔｅｉｎＪＭ．ＫｈａｎＪＭ．Ｎｅｗｒｏｌｅｓ

ｆｏｒＶＢＧＦｉｎ

ｍｒⅧｕｓ

ｔｉｓｓｕｅ—

ｂｅｙｏｎｄｂｌｏｏｄｖｅｓｓｅｌｓ．ＥｘｐＮｅｕｒｏｌ，２００４，１８７：２４６—２５３．

２

Ｌｅｎｍ－ｎｙｒＦ．ＡｍＫＡ’ＦｕｎａＩ（’ｅｔａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ

ｏｆｖａｓｅｕｌａｒ

ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ

ｇｒｏｗｔｈ

ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）ｍｄ

ｉｔｓ

ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（Ｆｉｔ一１＇ａｎｄＦ１ｂ１）ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ

ｐｅｒｍｍ．Ｉｅｎｔａｎｄｔｒａｎｓｉｅｎｔｏｃｃｌｕｓｉｏｎｏｆｔｈｅｍｉ＆ｔｌｅ

ｃｅｒｅｂｒａｌａｒｔｅｒｙｉｒｌ

ｔｈｅ

ｒ舡．Ｊ

Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ

Ｅｘｐ

Ｎｅｕｒ０１．１９９８．５７：８７４—８８２．

３

Ｒｏｓｅｎｓｔｅｉｎ删，Ｍａｎｉ

Ｎ．ＳｉｌｖｅｒｍａｎＷＦ，ｅｔａ１．Ｐａｔｔｅｒｎｓｏｆｂｌａｉｎ

ａｎｇｉｏｇｅｍｓｉｓａｆｔｅｒ、ａｓｃｕｌａｒｅｍｌｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｉｎ

ｖｉｔｒｏ＇ａｎｄｉｎｖｉＶＯ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄａ１．嘶ｏｖｅｒｃｘｐｒｅｓｓｉｏｎ

Ｓｃｉ

ＵＳ八１９９８．９５：７０８６—７０９１．

４

ＷａｎｇＶＱ．ＧｕｏｘＱｉｕＭＨ，ｅｔｅｎｈａｎｃｅｓ

ｓｔｒｉａｔａｌ

ｒｅｕｒｏ霈ｎｅｓｉｓｉｎｂ嘣ｎｏｆａｄｕｌｔｒａｔ

ａ竹ｅｒ

ａ

ｔＨⅡ奄ｉｅＩ吐ｍｉｄｄｌｅｃｅｒｅｔｘａｌ

ａｒｔｅｒｙ

ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ．Ｊ

Ｎｅｕｒｏｓｃｉ

Ｒｅｓ．２００７．８５：７３—８２．

５

Ｊｉｎ

ＫＬ，Ｚｈｕ

ＹＨ．ＳｕｎⅥ．ｅｔ

ａ１．Ｖａｓｃｕｌａｒ

ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ

（ＶＥＧＦ）ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｎｅｕｒｏｇｅａｅｓｉｓｉｎ

ｖｉｔｒｏ

ｍｉｄｉｎ

ｖｉＶＯ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇ￡ｒ，

２００２．９９：１１９４６一１１９５０．６

Ｋａｗａｉ

Ｔ１

ＴａｋａｇｉＮ．ＭＯＣｈｉｚｕｋｉＮ．ｅｔ

ａ１．１ｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｖａｓｅｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ

ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｌｌａｓｅａｔｔｅｎｕａｔｅｓｃｅｌｌｕｌａｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｔｏｍａｔｔｗｅｎｅｕｒｏｕｓｉｎｔｈｅｈｉｐｐｏｃ出删ｄｅｎｔａｔｅ

ｔ２３ｑ＇ＬＩＳ

ａｆｔｅｒｔｒａｎｓｉｅｎｔｆｏｒｅｂｒａｉｎｉＳＣｈｅｍｉａ

ｉｎｔｈｅａｄｕｌｔ

ｒａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，

１４１：１２０９—１２１６．

７

１ｈｏｒｅｄ

Ｐ．ＷｏｏｄＪ．ＡｒｖｉｄｓＳＯｎ八ｅｔａ１．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ

ｎｅｌ．１ｒｏｂｌａｓｔ

ｍｉｇｒａｔｉｏｎ

ａｌｏｎｇ

ｂｌｏｏｄｖｅｓｓｅｌｓｉｒｌ

ａｌｌａｒｅａ

ｗｉｔｈｔｒａｎｓｉｅｎｔ

ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓⅢ订ｉｎｃｒｅａｓｅｄ

ｖａｓｅｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ

ａｆｔｅｒ

ｓｔｒｏｋｅ．Ｓｔｒｏｋｅ．２００７．３８：３０３２—３０３９

８

Ｓｈｅｎ

Ｑ，ＧｏｄｅｒｉｅＳｋ

ＪｉｎＬ，ｅｔ

ａ１．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｅｌｆ－ｒｅｎｅｗａｌ

ａｎｄ

ｅｘｌ］ａ：ｌｌｄｒｔｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆ

ｉｌｅｕｒａｌ

ｓｔｅｍｃｅｌｌｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００４．

３０４：１３３８一１３４０．９

ＷａｎｇＨＷａｒｄＮ’ＢｏｓｗｅｌｌＭ

ｅｔａ１．，Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｏｆｔｒａｉｎ－ｄｅｒｉｖｅｄ

ｎｅｔｒｏｔｒｏＢｈｉｃ

ｆａｃｔｏｒｆｒｏｍ

ｂｒａｉｎｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ．ＥｒｒＪＮｅｗｏｓｃｉ．２００６，２３：

９３８

国区脑鱼蟹痘塞查！塑！至！！旦筮！鱼鲞箜！！翅鲤』鱼丝女鬯竖￡垡！，途！§巡塑２Ｑ鲣：№！：！§，垒坠：１２

１６６５～１６７０．

１０

ｇＤ劬ｆａｃｔｏｒａｒｉｎｇｇｅｒｍｌａｙｅｒ

ＦＩｔ．Ｖａｓｃｕｌａｒ

ｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｌｕｍｎ

ａ诎ｒ删ｃｓｔｅＩｌｌ

ｓｔｒｏｋｅ．Ｊ

ｃｅｌｌｓ．

Ｐａｌｍｅｒ

ＴＤ，ＷｉｌｌｈｏｉｔｅＡ＆ＣＪａｇｅ

ｎｉｃｈｅｆｏｒａｄｕｌｔ

ｈｉ！ｏｔｘ，ｃａｎ删

１６

ＦＥＢＳＬｅｔｔ．２００６，５８０：５８６９—５８７４．

“

ｎｅｔｒｏｇｅｎｅｓｉｓ．ＪａＤｎ∞Ｎｅｕｒｏｌ，２０００，４２５：４７９—４９４．

ＣｈｅｎＪ．ＺｈａｎｇＣ．ＪｉａｎｇＨ．ｅｔａ１．ＡｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆＶＥＧＦａ１１ｄＢＤＮＦｐｒｏｍｏｔｅｓｂｒａｉｎｐｌａｓｔｉｃｉｔｙａｆｔｅｒｓｔｒｏｋｅｉｎｍｉｃｅ．ＪＣｅｒｅｂＢｌｏｏｄ

Ｆ１０Ｗ

Ｔｅｎｇ卜ＬＺｌｍｇＺＧ，ｗｊ唱【叶ｅｔａ１．Ｃｏ唧ｌｉｎｇｏｆ绷舀吧聊器ｉｓｉｎｃｕｌｔｕｒｅｄｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓａｎｄｎｅｔｒａｌｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓａｆｔｅｒ１３１００ｄＦｌＯＷＭ瞻虹２００｛ｉ．２８：７６４—７７１．

ａ埘ｎｅｔｒｏ鲫ｅｓｉｓ

Ｃｅｒｅｂ

Ｍｅｔａｂ，２００５．２５：２８ｌ一２９０．

Ｓ，ＬｅｖｅｎｔｈａｌＣ，ｅｔａ１．Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｏｆ

ｉｎ

ｔｈｅ

１７

ａｄｌ．ｆｌｔ

１２ＬｏｕｉｓｓａｉｎｔＡＪｒ，Ｒａｏｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ

“Ｏ，ＦｏｒｄＭＣ，ＬａｖｉｋＥＢ。ｅｔａ１．ＭｏｄｅｌｉｎｇｔｈｅｎｅｌｌｒＯＶｄＳＣｕｌ缸ｒｉｌｅｈｅ：ＶＥＧＦ－ａｎｄＢＣ小『Ｆ ｍｅｄｉａｔｅｄＣＲＯＳＳ—ｔａｌｋｂｅｔｗｅｅｎｎｅｕｒａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓａｎｄｅｎｄｏｔｈｅｌｌａｌｃｅｌｌｓ：锄ｉｎｖｉｔｒｏｓｔｕｄｙ．Ｊ１６６８．

ＮｅｕｒｏｓｃｉＲｅｓ．２００６．８４：１６５６—

ａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ

Ｘｉｅ

ｓｏｎｇｂｉｒｄｂｒａｉｎ．Ｎｅｕｒｏｎ，

１８

２００２，３４：９４５—９６０．

１３Ｓｉｒｅ甜ｌｄ

Ｙ＇ＪｉｎＫＬ’ｅｔ

ａｔｔｅｒ

ａ１．ＶＥＧＦ－ｉｎｃｔｒ湖ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ，ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ，

ｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａ．ＪＣＩｉｎ

ＮａｔｈＡＫ，Ｅｎｃｉｓｏ

ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ

ｆｏｃａｌ

ｈｌ临ｔ．２００３．１

１ｌ：

ｙｏｌｋ１９

ｓａｃ

Ｊ，Ｋｔｍｉｙａｓｕ

ｖａｓｃｕｌｏｇｅｒ＿ｅｓｉｓａｎｄ

Ｍ．ｅｔａ１．Ｎｉｔｒｉｅ

ｒｅＳｃｔ】ｅｓ

ｏｘｉｄｅｍｏｄｕｌａｔｅｓ

ｍｕｒｉｎｅ

ｇｌｕｃｏｓｅｉｎｄｕｃｅｄ

ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ．

１８４３—１８５１．

１４

Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．２００４．１３１：２４８５—２４９６．

ＭｕｋｏｕｙａｍａＹＳ，ＧｅｒｂｅｒｌｉＰ，ＦｅｒｒａｒａＮ，ｅｔａ１．Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｎｅｒｖｅ－ｄｅｒｉ，ｖｅｄＶＥＧＦｐｒｏｍｏｔｅｓａｒｔｅｒｉａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｖｉａｎｅｕｒｏｐｉｌｉｎ卜ｍｅｄｉａｔｅｄｐｏｓｉｔｉｖｅ

Ｚｈａｎｇ

１３８４．

Ｈ．ＶｕｔｓｋｉｔｓＬ，ＰｅｐｐｅｒＭＳ，ｅｔａ１．ＶＥＧＦｉｓａｅｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔｆｏｒ

ＦＧＦ－２一ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｎｅｔ丌ａｌｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ．ＪＣｅｌｌＢｉ０１．２００３．１６３：１３７５—

ｆｅｅ（蛔ｃＩｃ

Ｄｅｖｅｌｏｌｍａｅｎｔ．２００５．１３２：９４ｌ一９５２．

１５

ＫｉｍＢＫ，１４３ｍＳＥ，ＳＫｍＪＨ，ｅｌ：ａ１．ＮｅＬｔｏ田面ｃｅｆｆｅｃｔｏｆｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ（收稿日期：２００８—１０—１４）

医学简讯

在ＴＩＡ或卒中后的二级预防中双嘧达莫十阿司匹林联合

治疗与单用阿司匹林的比较

荷兰乌得勒支大学医学中心的Ｐｈａ等进行了一项汇总分析，旨在探讨在推定的动脉源性短暂性脑缺血

发作（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ

ｉｓｃｈｅｍｉｃ

ａｔｔａｃｋ，ＴＩＡ）或小卒中患者的二级预防中阿司匹林＋双嘧达莫（Ａ＋Ｄ）联合治疗与单用

阿司匹林（ＡＳＡ）的效果，并进行亚组分析以确定可能从Ａ＋Ｄ二级预防中受益最大的患者。

采用ＥＳＰＲＩＴ（２７３９例）的数据对先前发表的个体患者数据的汇总分析进行更新；将没有对Ａ＋Ｄ与

ＡＳＡ进行比较的试验剔除。应用Ｃｏｘ回归进行汇总分析（包括几项亚组分析），并且根据基线风险分层进行分析。

共有７６１２例患者（５项试验）纳入分析，３８００例分配到Ａ＋Ｄ组，３８１２例分配到单用ＡＳＡ组。对于血

管性死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中这一复合终点事件，校正后风险比为０．８２（９５％Ｃ１

０．７２～

０．９２）。在根据年龄、性别、入组事件、高血压、糖尿病、既往卒中、缺血性心脏病、ＡＳＡ剂量、血管病类型和双

嘧达莫配方进行的亚组分析中，风险比无显著差异；根据２种不同的风险评分系统进行基线风险分层后亦如此。在预防复发性卒中方面，Ａ＋Ｄ也比单用ＡＳＡ更有效（风险比０。７８，９５％Ｃ１０．６８～０．９０）。

Ｐｈａ等得出结论，对于推定的动脉源性ＴＩＡ或缺血性卒中患者，在卒中和其他血管事件的二级预防中，联合应用ＡＳＡ＋双嘧达莫比单用ＡＳＡ更有效。在所有亚组中都发现了这一优越性，并且与基线风险无关。

（李宏建）

万方数据

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/xy34.html