美国药典溶出度试验方法的建立与验证指导原则的解读 - 图文

美国药典溶出度试验方法的建立与验证指导原则的解读

2017.6.30

涵盖内容

?总体评价?溶出介质

?溶出仪器?实验设计

?测定方法与验证

总体评价

限度范围区分力总体评价稳定性变异范围总体评价-限度

?限度范围应考虑的问题

1、多批次的考量2、具有代表性

3、具有针对性（针对重点药品）4、考虑样品的稳定性

总体评价-区分力

区分可能影响体内活性的改变

?处方组成、API的晶型?关键辅料的品规?生产工艺

?关键工艺参数等等

总体评价-稳定性稳定性（重点是影响因素）光照温湿度其他因素总体评价-变异范围

变异区间的考量

1、控制变异的原因?难以判断药物处方工艺的改变对溶出度的影响趋势2、变异的控制?取样时间﹤10分钟，RSD﹤20%?其他取样时间，RSD﹤10%3、药物本身的原因????主成分辅料工艺试验操作过程?锥体效应?粘壁?转篮筛网等总体评价-变异范围药物本身的原因举例含量均匀度差溶出速率不同生产过程前后不一辅料的干扰胶囊和包衣的干扰总体评价-变异范围试验设计的原因举例更换溶出类型更换样品固定装置调整转速溶出介质的脱气改变溶出的介质组成溶出介质

溶出介质选择的基本原则

应考察API及制剂的理化性质和介质对API的影响：溶解性稳定性

尽可能模拟药物在体内释药过程的环境

溶出介质

漏槽条件（SINK CONDITION）

?

在静态循环溶出装置中

随着溶出的进行杂质中药物浓度↑浓度梯度（Cs-C）↓

扩散动力↓溶出速度↓

??

☆漏槽条件：溶出介质量应超过药物全溶时所需量，至少3倍以上。☆如果溶出介质的区分力足够，且经过验证，不满足漏槽条件也是允许的。

溶出介质

释药介质的基本种类

1、水（适合非pH依赖释药）

2、pH1.2-6.8的溶液（速释制剂）3、pH1.2-7.5的溶液（缓释制剂）4、人工胃液2h+人工肠液

5、水+表面活性剂（SDS或SLS、胆酸盐等）6、缓冲盐水+表面活性剂（SDS或SLS、胆酸盐等）

7、有机溶媒（不推荐）

8、其他如：结肠、口腔、眼内释药等特殊介质

溶出介质

关于表面活性剂和有机溶剂

有机溶剂：在进行工艺摸索溶出比对时可以使用，在拟定质量标准时不建议使用。表面活性剂：

1）必要时可添加。

2）所使用浓度应在多水平进行考核。

3）应通过考核耐用性，确定是否规定表面活性剂的纯度。

所用缓冲盐与酸的浓度如影响溶出效果时，也应予以考察。

溶出介质

其他因素

脱气处理体内外相关性介质体积酶的加入溶出介质

体积

?500-1000ml?900为最常用常用特殊情况?2L-4L（基于药物浓度与漏槽条件）?使用大溶出杯，进行验证

溶出介质脱气处理原因????气泡附着于药物与篮网表面成为溶出屏障。气泡使颗粒粘附于杯壁或装置上，影响溶出。气泡增加颗粒的浮力使溶出增加。气泡降低颗粒的表面积使溶出下降。方式?短时间加热?过滤?真空抽滤溶出介质

酶

?允许添加酶的原因：因明胶表面会产生交联，

影响溶出度测定结果，但在体内由于酶的作用，不会影响药物的体内释放。

?加酶的时机：当胶囊和明胶包衣片的溶出检查结果不符合规定时，可在溶出介质中加入适量的酶。

?加酶的方式：pH小于6.8的可加胃蛋白酶，pH大于等于6.8的可加胰酶重测。?中国药典2015版删除了相关内容。

溶出介质体内外相关性溶出介质的选择吸收部位已知，确定转运机制选择生物相关性溶出介质吸收的限速步骤是溶出还是渗透溶出仪器

仪器/搅拌装置仪器沉降篮搅拌装置溶出仪器

溶出方法

?篮法?桨法?桨碟法?转筒法?流通池法?往复筒法?小杯法

溶出仪器

篮法与桨法

溶出仪器

篮法与桨法

一般要求

?符合药典相关规定?几何学与垂直度?晃动

?篮与桨的垂直?搅拌速率?篮与桨的惰性?篮与桨的大小

最常用的口服固体制剂溶出方法

?篮法适用于：

易于漂浮的剂型（胶囊）内容物分散缓慢的剂型（缓释制剂）

?桨法适用于片剂、混悬剂

溶出仪器

其他装置适用制剂

1、桨碟法和转筒法：透皮制剂

2、流通池法：API溶解性很差的缓释制剂3、往复筒法：微丸缓控释制剂4、小杯法：小型桨法

溶出仪器

往复筒法与流通池法

溶出仪器

往复筒法与流通池法

往复筒法要求?往复筒平稳、垂直?实验室无振动?往复运动的速率恒定，差异在±5%?能观察到样品和往复筒的仪器为好流通池法要求?速度恒定?泵的配置、滤器孔径、待测制剂的组分的适配?样品池保持层流，避免涡流?7池配置，一个为对照品?适合难溶制剂、缓释制剂、pH梯度等研发工作

溶出仪器

防止漂浮

金属线缠绕?注意惰性，注意记录沉降篮溶出仪器

转速的选择及其依据

☆无特殊要求时，一般为25r/min的整数倍?转速↑ → 释药速度↑ → 溶出度↑ ，反之亦然

?速释制剂应避免锥体的产生，可适当提高转速。?当转速低于25r/min时，会造成流体力学不一致。?当转速高于150r/min时，存在紊流的情况。?超过上述情况，一般应提供必要的数据证明（如体内生物利用度及其相关性等）

试验设计

取样点目测检视滤膜关键点取样离心试验设计

取样点

速释制剂?单点：15分钟≥85%?多点：考察上升区和平台区。?速溶：关注早期取样点。?慢溶：关注后期取样点。缓释制剂?至少三点：?前期：防突释。?中期：确定体外释放分布类型。?后期：释放完全。无限取样?完成方法后提高转速维持一段时间，尽量完全释放。可提供含量均匀度和制剂处方特点的信息。试验设计

目测检视内容（一）

溶出杯中药物颗粒分布不均匀-粘附于杯壁-堆积在杯底-漂浮于液面-非中心堆积溶出杯内壁装置或制剂表面有气泡，脱气是否到位？制剂在溶出介质中旋转，或被桨叶碰到。

试验设计

目测检视内容（二）

药物粒子粘在桨或篮的内侧应在试验完成后观察。包裹在胶囊内容物外的薄膜或类似物；透明的糖精，胶状物，水涨块状物。漂浮有较大的药物颗粒或块状物试验设计

目测检视内容（三）

观测药品的崩解速率包衣调试制剂和肠包衣制剂复杂的崩解过程其他有价值的现象试验设计取样方式手动取样对比验证内容自动取样试验设计

取样应注意的问题

?手动取样与自动取样要进行比较验证?自动取样应注意日常性能检查和维护

?自动取样的装置要注意对溶出杯中流体力学的

干扰。

?自动取样的验证还包括：残留药物的扣减药物的吸附

洗涤或循环洗涤

试验设计

滤膜吸附及验证滤过与离心滤膜吸附的考察滤膜吸附的验证

试验设计

滤过与离心

?目的：滤除辅料的干扰和未溶解颗粒?滤膜的孔径：0.45-70μm，如干扰严重，可选择其他孔

径或类型的滤过材料。?吸附的考察与验证：

验证的样品：对照品和完全溶解的样品。

验证的方法：对照品应比较滤前和滤后的测定结果。

样品应确认完全溶解后比较滤过与离心的结果。

?离心：由于溶解行为在继续，且上清液中存在浓度梯度，因此不作为首选，只有在对所有滤器考量均有吸附后方可采用。

测定方法与验证

?测定方法?方法学验证

测定方法与验证-测定方法

方法的选择

☆总体要求：准确、灵敏、合理、可行

?紫外分光光度法为首选，优点为快速简便。?高效液相色谱法在存在严重干扰的情况下建议采用，优点为灵敏度高，易于自动化。?个人观点：满足验证要求的方法均可采用。

测定方法与验证-方法学验证溶出度与释放度的方法学验证专属性准确度线性范围验证项目溶液稳定性耐用性精密度测定方法与验证-方法学验证

专属性

辅料与其他活性成分胶囊沉降篮干扰来自何方？如何除去干扰？

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/xwx3.html