迷迭香酸的提取分离及药理学新发现_张玉杰

Chinese Journal of New Drugs 2013，22（4）

433

中国新药杂志2013年第22卷第4

期

［作者简介］张玉杰，女，硕士研究生，主要从事辐射防护药物研究。联系电话：（022）85682386，

E-mail ：zhangyujie2009@163．com 。［通讯作者］徐文清，女，硕士生导师，主要从事辐射防护与辐射增敏类药物研究。联系电话：（022）85683049，E-mail ：xuwenqing67@yahoo．com．cn 。

·综述·

迷迭香酸的提取分离及药理学新发现

张玉杰，徐文清，沈秀

（北京协和医学院中国医学科学院放射医学研究所，天津市分子核医学重点实验室，天津300192）［摘要］迷迭香酸是一种天然的水溶性多酚类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒、免疫调节、抗血栓和抗血小板凝聚等作用，

一直以来广泛用于食品和化妆品行业。近来，迷迭香酸众多新的药理活性被发现，

随即在医药领域崭露头角，因此，有关迷迭香酸的提取分离也倍受关注。本文综述近几年来有关迷迭香酸的分离纯化进展和新发现的药理学活性，如抗辐射、抗诱变、保护脑组织和治疗过敏性疾病等，及其在食品、化妆品和医药领域中的应用现状。

［关键词］迷迭香酸；中低压制备色谱；树脂；药理作用；应用

［中图分类号］R962［文献标志码］A ［文章编号］1003－3734（2013）04－0433－05

New progress in the research of rosmarinic acid separation ，

purification and pharmacological actions

ZHANG Yu-jie ，XU Wen-qing ，SHEN Xiu

（Perking Union Medicine College ＆Chinese Academy of Medical Sciences ，Institute of Radiation Medicine ，

Tianjin Key Laboratory of Molecular Nuclear Medicine ，Tianjin 300192，China ）

［Abstract ］Rosmarinic acid is a naturally occurring water-soluble polyphenol compound commonly distribu-ted in species of Boraginaceae and the subfamily Nepetoideae of Lamiaceae．It possesses a number of interesting bi-ological activities ，such as．anti-inflammatory ，antioxidant ，anti-bacterial ，immunoregulatory and mesangial cell proliferation-inhibitory effects．As kinds of new biological effects having been discovered ，rosmarinic acid has be-come a potential hot in pharmaceutical industry．Consequently ，its isolation and purification had also attracted us．In order to offer more information for utilization of rosmarinic acid effectively ，a brief review was given on the new progresses in the research of its isolation ，purification ，biological activities and industrial applications．

［Key words ］rosmarinic acid ；medium pressure preparative liquid chromatography ；resin ；pharmacological action ；application

迷迭香酸（rosmarinic acid ）是一种天然的水溶性多酚类化合物，

1958年由意大利科学家Scarpati 和Oriente 从唇形科植物迷迭香（Rosmarinus offici-nalis ）中首次分离得到，由此定名，并确定其结构

是一分子咖啡酸和一分子3，4-二羟基苯基乳酸缩

合而成的酯［1］

，化学结构式见图1。自此，这一天然产物引起了众多科学家的兴趣。Ellis 于1970

年开始了其生源研究［2］

，紧接着Litvinenko 等植物

学家研究了它的植物学分布［3］

，

1991年化学家们完成了化学合成［4］

。这一多酚类化合物具有广泛

的药理作用，一直倍受关注。近年来，对于迷迭香酸的研究又有了众多新的成果，本综述主要介绍近年来迷迭香酸的提取分离研究进展和新发现的

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药理学活性

。

图1

迷迭香酸的化学结构

1

提取分离

迷迭香酸的结构和生源［1－2］

确定之后，基于其

生源的化学合成如火如荼

［4－6］

，生物合成与细胞培

养产生迷迭香酸的技术研究也进行的有声有

色［7－9］

，但是化学合成步骤复杂，成本高，产率低，生物技术也仅停留在试验阶段，难以实现工业化生产。目前，主要通过从植物中分离纯化而得。迷迭香酸分布广泛，主要存在于伞形科、紫草科

和唇形科亚科Nepetoideae 中，

在乌毛蕨科、美人蕉科等均有分布。现已有人从紫苏［10］、丹参［11］

、夏枯草［12］、牛至［13］、薄荷［14］等植物中提取到迷迭香酸。

1998年，有研究人员取新鲜紫苏叶92g ，通过甲醇浸提，真空浓缩，乙酸乙酯-水（1?1）和正丁醇-水（1?1）萃取，所得正丁醇层浓缩物经HPLC 纯化，最

终得到迷迭香酸91mg ［10］

。但是，迷迭香酸易氧化，

且在光照条件下不稳定［15］，因此缩短前期的预处理时间，加快迷迭香酸在溶剂中的分布，对提高其提取

率有重要意义。研究发现超声波与CO 2超临界萃

取等技术的应用能取得令人满意的效果

［16－17］

。但是，目前从植物中提取分离迷迭香酸的方法

普遍比较繁琐，损失大且纯度不高。周平等［18］

选用6种国产大孔吸附树脂，研究它们对迷迭香酸的静态吸附和解吸特性，发现NK-109型大孔吸附树脂能够有效地纯化迷迭香酸，且纯化后迷迭香酸的纯度可达到90%以上，是精制前的8倍，提供了一步

纯化得到高纯度迷迭香酸的新方法。无独有偶，

林兰珠等［19］

也发现采用大孔吸附树脂HP-20和XAD-7HP 能够大大提高迷迭香酸的提取率。

迷迭香酸的用途越来越广泛，需求增加，其原料药材价格攀升，研究人员不断寻找廉价易得的原料药

材。Emilie 等［20］

采用中低压制备色谱（MPLC ）从伞形科西芹属植物高山火绒草（Eryngium alpinum L．）的根部提取到迷迭香酸，含量达到0．344mg ·g －1

（干重）。2009年法国科学家发现大叶藻属植物中

普遍存在迷迭香酸

［21］

，将这一难以处理的海草变废

为宝，为迷迭香酸在各领域的广泛应用提供了良好

的物质基础。2

药理作用

迷迭香酸有着广泛的生物学活性，如抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒、免疫调节、抗血栓和抗血小板凝聚

以及对细胞的保护作用。德国Nattermann 公司已于1991年将其作为抗炎、镇痛、解热药物投放市场。近年来，随着人们对迷迭香酸认识的深入，越来越多新的活性被挖掘出来。

2．1

抗辐射与抗诱变活性由于迷迭香酸抗氧化、

抗炎作用显著，越来越多的研究人员开始关注其辐

射防护与抗诱变活性。有人研究了迷迭香酸等3种

多酚类化合物对137

Cs γ射线致人外周血淋巴细胞染色体畸变的防护作用，发现照射前给予迷迭香酸能显著降低淋巴细胞微核发生率，且迷迭香酸的效果要好于维生素C ；而照后给于迷迭香酸则无明显

效果［22］。Pincemail 等［23］

提出的“抗自由基（·OH 和·O －2）”与“抗脂质过氧化物（RCOO ·）”理论能够合理的解释该现象。机体受射线照射后产生的脂质

过氧化酰基自由基（RCOO ·）半衰期长，是致染色体损伤的主要因素，

而迷迭香酸脂溶性差，捕获ROO ·能力可想而知。因此，迷迭香酸抗辐射活性主要取决

于其清除·OH 和·O －2的能力［22］

。迷迭香酸能够显

著降低腹腔注射阿霉素引起的小鼠外周血细胞微核

发生率，且降低程度呈迷迭香酸剂量依赖性［24］

。小

鼠经60

Co γ射线照射前连续7d 口服迷迭香酸100mg ·kg －1·d －1，能明显降低骨髓细胞中嗜多染红细

胞微核发生率

［25］

。

紫外线是导致皮肤老化和癌变的重要因素，最

近研究证明迷迭香酸有对抗紫外线辐射的功效。用含迷迭香酸2%的饲料和蒸馏水饲养小鼠，

每周用300 425nm 波长的紫外线照射小鼠，每次2h ，33周后取小鼠耳朵和背部的皮肤以及内脏，用甲醛和煤油处理后观察表皮与真皮的变化，发现未服用含有迷迭香酸的小鼠皮肤出现中或重度异常；而迷迭香酸组中只有30%出现轻度异常，其余小鼠与空白

对照组无明显差别［26］。

2．2抗肿瘤肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis

factor-α，TNF-α）引起炎症反应是限制其临床应用

的主要因素之一，迷迭香酸能够通过抑制人皮肤成纤细胞中TNF-α诱导的核因子-κB （nuclear factor-κB ，NF-κB ）激活而阻止炎症发生。迷迭香酸与TNF-α联用能够明显增加人白血病细胞U937凋

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亡，研究发现它是通过抑制NF-κB 和活性氧种（re-active oxygen species ，ROS ）的活性而产生这一

作用［27］

。

结肠、直肠癌是人类健康的重大杀手，其发病率

有逐年增高的趋势。因起病隐匿，

早期常无明显的临床表现，出现明显症状时多已到中晚期，死亡率仅

次于肺癌和肝癌。最新研究发现迷迭香酸能够显著降低1，

2-二甲基肼（1，2-dimethylhydrazine ，DMH ）诱导的家兔结直肠癌的发生率。实验给予DMH 诱导患有结直肠癌的家兔2．5，

5，10mg ·kg －1迷迭酸，连续16周给药，发现与阴性对照组相比，给予家兔5mg ·kg －1迷迭香酸能明显降低息肉发生率（50%）；显著降低肝脏、肠、近侧结肠、末梢结肠和盲肠等组织中硫代巴比妥酸活性物质（TBARS ）的水平；能使机体超氧化物歧化酶（SOD ）和过氧化氢酶（CAT ）接

近正常水平［87］

。由此也表明迷迭香酸的抗肿瘤作用与其强抗氧化能力密切相关。2．3增强认知能力和保护脑组织

迷迭香有着特

殊的香味，

日常生活中人们常用迷迭香泡茶，以提神醒脑、增强记忆力。这一日常应用，引发了人们对迷迭香酸保护神经细胞及脑组织作用的研究。早在2002年，就已经发现迷迭香酸能减少小鼠条件性恐

惧应激反应下的御寒行为［29］

，并明显降低强迫游泳

试验中的响应持续时间［30］

。有人研究了它对家兔

学习和记忆能力的影响，

以及对脑组织的遗传毒性，试验给家兔腹腔注射1，

2，4或8mg ·kg －1迷迭香酸，然后进行十字迷宫和跳台试验，并采用彗星分析研究它对脑组织的影响，最终发现低剂量迷迭香酸有抗焦虑作用而不影响家兔短、长期记忆能力，并且不

损害脑组织DNA ；剂量为8mg ·kg －1

的迷迭香酸能

增加动物的运动能力［31］

。

阿尔茨海默病（Alzheimer's disaese ，AD ），又称老年痴呆症，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍，约占所有痴呆症的50% 60%。而β-淀粉

样蛋白（amyloid beta protein ，

A β）是导致AD 病人脑内老年斑周边神经元变性和死亡的主要原因。迷迭

香酸可以抑制A β导致的活性氧种产生［32］

，而且不仅能够阻止β-淀粉样蛋白原纤维（fA β）形成，还能

使已形成的fA β变得不稳定［33］

。A β1－40和A β1－42是AD 病人脑内老年斑的主要组成部分，A β1－40的核心有害片段是A β25－35。有研究给小鼠注射A β25－35造成

记忆力损害，然后连续9d 腹腔注射不同剂量

（0.05，0．25，1．2，4mg ·kg －1）迷迭香酸，通过Y 字迷宫和再认能力试验考察其对脑组织的保护作用。试验结果表明最低有效剂量（0．25mg

·kg －1）迷迭香酸能抑制A β25－35导致的海马体中蛋白质的硝化；同时给小鼠注射A β25－35和非记忆力损害剂量的过氧亚

硝基（ONOO －

），

0．25mg ·kg －1剂量迷迭香酸便表现不出对蛋白的保护作用。由此说明，迷迭香酸是通

过捕获ONOO －

而发挥它对A β25－35引起的神经损害

的保护作用［34］

。随着我国人口老龄化速度的加快，AD 将成为一个亟待解决的新问题，迷迭香酸良好

的抗神经毒性，保护记忆作用为AD 治疗的药学研究提供了新的契机。除此之外，迷迭香酸还对帕金森综合症

［35］

等多种神经退行性疾病有防护疗效。

最新研究结果显示，迷迭香酸还能有效降低酒

精引起的脑组织DNA 的损伤水平。众所周知，酒精饮料是世界上第二大常用毒品，仅次于烟草，酒精滥用在若干国家已经成为严重的公众健康问题。迷迭香酸不论作预防给药还是治疗给药，均能显著降低

动物脑组织DNA 损伤水平，有效保护机体健康［36］。2．4治疗过敏性疾病2008年有人用迷迭香酸乳

剂治疗遗传过敏性皮炎（Atopic Dermatitis ），取得了

显著效果。试验中给21例遗传过敏性皮炎患者肘局部涂抹0．3%迷迭香酸乳膏，每日早晚各1次，连

续8周，

第4和第8周对皮肤状况进行SCORAD 评分和皮肤水分流失TEWL 测定，发现肘窝红斑数量明显减少（P ＜0．05），

第8周时TEWL 显著降低（P ＜0．05），而且不会引起副反应［37］

。这为迷迭香酸成为治疗过敏性皮炎的临床药物奠定了基础。最近，

有人对此进行了深入的研究，试验给用2，4-二硝基氟苯（DNFB ）诱导的遗传过敏性皮炎NC /Nga 鼠腹腔注射迷迭香酸，发现10或50mg

·kg －1

迷迭香酸能显著抑制小鼠皮肤损害的发展，抑制小鼠耳的增厚和血清中IgE （免疫球蛋白E ）水平的增高；另

外，还发现能够阻止CD +

4、CD +8T 细胞以及肥大细胞渗入DNFB 引起的皮肤损伤处。1或5μmol

·L －1迷迭香酸能抑制NC /Nga 小鼠CD +

4T 细胞干扰素-γ（IFN-γ）和白介素-4（IL-4）的产生［38］。过敏性哮喘（Allergic asthma ）是一种临床常见慢性疾病，目前全球有超过3亿患者，其流行趋势逐

年增高。最新研究发现，迷迭香酸对热带无爪螨（Blomia tropicalis ，Bt ）引起的呼吸过敏症有治疗作

用。口服200mg ·kg －1迷迭香酸，能显著降低肺灌流

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液中粒细胞和嗜酸性粒细胞的比例、

EPO （促红细胞生成素）活性；但是对肺组织中EPO 活性无作用，由此说明除了调节IL-4，迷迭香酸对其他调节嗜酸粒细胞从肺组织到肺泡趋化的细胞因子、趋化因子也

有作用［39］。2．5保肝护肺

2010年Li 等［40］发现迷迭香酸抑

制肝星状细胞（Hepatic stellate cells ，HSC ）增殖，

降低HSCs 中TNF-α诱导的α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin ，α-SMA ）表达，降低转化生长因

子-β1（TGF-β1）和结缔组织生长因子（CTGF ）的表达。在CCl 4诱导的家兔肝纤维化模型中，它能降低

血清中白蛋白/球蛋白比值，

降低血清HA （透明质酸）、

LN （层粘连蛋白）、PCIII 的水平及羟基脯氨酸（Hyp ）的含量，同时降低纤维化等级，改善病理学形态，亦能降低肝脏中TGF-β1和CTGF 的表达。因此迷迭香酸有一定的抗肝纤维化的效果。同年，张瑾锦等

［41］

也发现迷迭香酸对免疫性肝纤维化有治疗

作用。迷迭香酸30mg ·kg －1能显著降低免疫性肝纤维化大鼠血清HA 、

LN 、PCIII （III 型前胶原）及肝组织Hyp 的含量，减少细胞外基质的过度沉积，从而有助于肝正常结构重建和肝功能恢复，

有效抑制肝纤维化的发展并在一定程度上起到逆转肝纤维化的作用。

迷迭香酸对肺的保护作用，体现在它能够抑制柴油车尾气颗粒物（DEP ）所致小鼠肺损伤。DEP 增强肺KC 因子、IL-1β、单核细胞趋化蛋白-1和巨核细胞趋化蛋白-1α的表达，而迷迭香酸则能抑制DEP 的这种增强作用。同时它也能够抑制iNOS mRNA 的表达及硝基酪氨酸和8-OHdG 的形成。试

验结果显示，迷迭香酸是通过减少促炎分子的表达

而抑制DEP 引起的肺损伤［42］

。

3应用领域

迷迭香酸广泛应用于食品、日用化工和化妆品

行业。在食品工业中，因其具有强抗氧化活性而被用于水产品保鲜加工；亦作为天然色素用于饮料、酒水行业。迷迭香酸抗炎、抗菌等作用显著，因此常作为药用或保健成分添加到沐浴露、洗发水和香皂中。在化妆品方面，迷迭香精油一直备受广大消费者青睐。最近有人用聚己酸内酯微球体负载迷迭香酸，以增强其化学稳定性，使迷迭香酸在化妆品行业中

的进一步应用成为可能［43］。

然而，目前药理学方面大多限于探索新的活性，

缺乏分子水平的研究；而在化学方面，高效合成迷迭

香酸的新方法及其构效关系仍需要不断探索。希望在科研人员的不懈努力下，它会在人类健康史上留下辉煌的一页。

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编辑：韩培/接受日期：2012－12－12

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