第十一节 表观遗传学与肿瘤

第十一节 表观遗传学与肿瘤

1、表观遗传学：是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传学机制包括：DNA甲基化异常，组蛋白修饰，非编码RNAs(包括microRNA)，染色质重塑等，而这几个方面都与肿瘤的发生有关。

2、肿瘤表观遗传学机制

（1）DNA 甲基化异常与肿瘤发生

DNA甲基化修饰在肿瘤形成和发展中扮演重要角色，这里所指的DNA 异常甲基化可分为高甲基化和低甲基化，前者指正常组织细胞中DNA不发生甲基化的位点被甲基化．后者是指在正常组织细胞中应发生甲基化的位点去甲基化。

DNA低甲基化导致肿瘤的发生：正常细胞内， 启动子区的胞嘧啶—磷酸—鸟嘌呤（CpG）岛呈非甲基化状态，而大部分散在分布的CpG 二核苷酸多发生甲基化。肿瘤中，常伴随基因组整体甲基化水平降低和某些基因CpG 岛区域甲基化水平异常升高（如抑癌基因），而且这2 种变化可以在一种肿瘤中同时发生（见图1）。基因组整体甲基化水平降低，可导致原癌基因活化、转座子的异常表达、基因组不稳定等，这些因素促进了肿瘤的发生；基因启动子区的CpG 岛发生异常高甲基化，可导致基因转录沉默，使重要基因如抑癌基因、细胞周期调节基因、凋亡基因等表达极度降低或不表达， 进而也促进了肿瘤细胞的形成（见图1）。

图1 肿瘤细胞中的DNA 甲基化异常

（2）组蛋白修饰与肿瘤发生

DNA 以染色质的形式存在于细胞核中，染色质通常由DNA、组蛋白、非组蛋白以及少量RNA 包装而成，而组蛋白是染色质的基本结构蛋白。组蛋白的N2 末端可以发生多种共价修饰作用，其中乙酰化最为重要。通常认为，组蛋白氨基末端赖氨酸残基的高乙酰化与染色质松散及基因转录激活有关，而低乙酰化与基因沉默或抑制有关。

（3）染色质重塑与肿瘤的发生

染色体重塑是指染色质位置和结构的变化，主要涉及在能量驱动下核小体的置换或重新排列，它改变了核小体在基因启动子区的排列，增加了基因转录装置和启动子的可接近性。染色质重塑的发生和组蛋白N 端尾巴修饰密切相关，尤其是对组蛋白H3 和H4 的修饰。修饰直接影响核小体的结构，并为其他蛋白提供了和DNA 作用的结合位点。染色质重塑主

要包括2 种类型: 一类是含有组蛋白乙酰转移酶和脱乙酰酶的化学修饰；另一类是依赖ATP 的物理修饰，利用ATP 水解释放的能量解开组蛋白和DNA 的结合，使转录得以进行。 染色质重塑属于表观遗传学的范畴，主要参与基因转录的调控，并与细胞凋亡、DNA损伤修复、细胞增殖分化、维持基因组稳定性等方面相关。调控染色质重塑的机制主要有组蛋白修饰、ATP酶依赖的染色质重塑、DNA甲基化、RNA调控等。染色质重塑异常与肿瘤的发生有重要关系，针对染色质重塑异常已经研发出多种HDAC抑制剂和低甲基化药物治疗，取得一定疗效。

（4）非编码RNA与肿瘤：

真核生物转录产生了大量的非编码RNA(ncRNA)，种类繁多﹑表达及调节模式复杂多样，且对细胞的生长是必须的，并非是转录的"垃圾"。目前在功能性ncRNA领域中研究较多的是小分子RNA,主要有小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)和微小RNA(microRNA，miRNA)等。ncRNA在遗传信息的载体(DNA和染色质)与表达产物(蛋白质)的相关生物过程中都有着极其重要的作用。非编码RNA既可作为癌基因，也可作为抑癌基因，对肿瘤的发生、发展产生重大的影响。同时，非编码RNA又有希望成为肿瘤诊断的标志物和肿瘤治疗的新靶点。

近年分子肿瘤学研究显示，lncRNA与其他表观遗传形式相互作用，如lncRNA可通过多种途径调控DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重构和其他RNA干扰形式,而DNA甲基化、染色质重构等也可调控lncRNA的表达及作用；其错综复杂的网路关系影响肿瘤的发生和发展。 表1 肿瘤中异常的表观遗传学改变

肿瘤类型 表观遗传学改变

结肠癌 CpG岛高甲基化(hMLH1、p16INK4a、RARB2、SFRP1和WRN)；miRNAs高甲基化(miR-124a)；

基因组范围内的低甲基化；IGF2印记作用丢失；组蛋白修饰突变(EP300和HDAC2)；单

乙酰化和组蛋白H4环丙烷形式的降低

乳腺癌 CpG岛高甲基化(BRCA1、E-cadgerin、TMS1及雌激素受体)；基因组范围内的低甲基化肺癌 CpG岛高甲基化(p16INK4a、DAPK1和RASSF1A)；基因组范围内的低甲基化；CBP基因组

及染色体重组因子BRG1的缺失

神经胶质瘤 CpG岛高甲基化(DNA修复酶MGMT、EMP3和THBS1)

白血病 CpG岛高甲基化(p15INK4b、EXT1和ID4)，组蛋白修饰易位(CBP、MOZ、MORF、MLL1、

MLL3和 NSD1)

淋巴瘤 CpG岛高甲基化(p16INK4a、p73和DNA修复酶MGMT)；单乙酰化和组蛋白H4环丙烷形

式的降低

膀胱癌 CpG岛高甲基化(p16INK4a和TPEF/HPP1)；miRNAs高甲基化(miR-127)；基因组范围内的

低甲基化

肾癌 CpG岛高甲基化(VHL)；基因组范围内的低甲基化；IGF2印记作用丢失；

前列腺癌 CpG岛高甲基化(GSTP1)；polycomb组蛋白甲基转移酶EZH2基因扩增；组蛋白H3和H4

异常修饰

食管癌 CpG岛高甲基化(p16INK4a和p14ARF)；组蛋白去甲基基因JMJD2C/GASC1扩增

胃癌 CpG岛高甲基化(hMLH1和p14ARF)

肝癌 CpG岛高甲基化(SOCS1和GSTP1)；基因组范围内的低甲基化；

卵巢癌 CpG岛高甲基化(BRCA1)

（5）印记丢失：肿瘤表观遗传学异常的提出是由于在肿瘤中发现了基因组印记的异常。所

谓基因组印记是指来自父母的等位基因在通过精子和卵子传递给子代时发生了修饰，使带有亲代印记的等位基因具有不同的表达特性，这种修饰常常为DNA甲基化修饰，也包括组蛋白乙酰化、甲基化等修饰。而印记的丢失不仅影响胚胎发育，还可诱发出生后的发育异常进而导致肿瘤的发生。当抑癌基因中具有活性的等位基因失活就会提高肿瘤发生的几率。 在成人肿瘤中研究最明确的就是类胰岛素生长因子2(IGF2)基因, 当它的两个等位基因同时表达就会产生一个过度强效的生长因子[3]。而IGF2的印记丢失则可导致多种肿瘤的发生(表1)。Sakatani T等[4]研究发现在结肠癌患者的正常结肠上皮中存在IGF2印记的丢失，并且与不断增高的结肠癌风险相关。此外在Wilm"s瘤中IGF2的印记丢失还 会产生一种异常的未分化细胞，这种细胞的增殖将不受修复和调控基因的控制，进而引发肾癌。

3、表观遗传修饰与肿瘤治疗

目前肿瘤表观遗传治疗的主要研究方向包括DNA 甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研制及靶向诱导DNA 甲基化等。

（1）DNA 甲基转移酶抑制物DNA 甲基化是一种重要的表观遗传修饰，但它是可逆的，因此抑制DNA 甲基转移酶（DNMT）活性已成为新的防治肿瘤的研究思路。5-氮杂胞嘧啶核苷（azacytidine，5-aza-C）和它的脱氧类似物5-氮杂脱氧胞嘧啶核苷（5-aza-2′-deoxycytidine，5-Aza-CdR）是DNA甲基转移酶的有效抑制剂，通过在DNA 复制过程中取代胞嘧啶及与DNMT 形成共价键后抑制DNMT 的活性2 种途径来抑制DNA 甲基化。该方法在一些难治性肿瘤，特别是在白血病治疗方面，已取得较好的疗效。zebularine 是近年来发现的另一种有抑制DNMT 活性的胞苷类似物， 它能全部消除DNMT1， 但只能部分消除DNMT3a 和DNMT3b。研究证明， 在使用5 -aza -2′-deoxycytidine 后使用zebularine， 可有效地诱导并稳定p16基因的表达。上述2 种药物组合使用将有效地用于癌症的临床治疗，应用前景广阔。 表2 HDACs及其抑制剂

分类

(定位)

I

(细胞核) HDAC HDAC1 HDAC2

HDAC3

HDAC8 SB-379872-A

IIa

(细胞核及细胞质) HDAC4 HDAC5

HDAC7

HDAC9

IIb

(主要为细胞质)

IV (细胞核)

III (细胞核) HDAC6 特异性 普通 缩酚酸肽 SK-7041 SK-7068MS-275 SAHA 丙戊酸 丁酸盐 TSA Trapoxin PXD101 LBH589 LAQ824 抑制剂 HDAC10 Tubacin HDAC11 SIRT1-7 尼克酰胺,splitomicin

（2）靶向诱导DNA 甲基化对于低甲基化和高表达的肿瘤相关基因，则可以诱导其启动子甲基化，使该基因沉默。靶向诱导DNA 甲基化， 是特异性诱导靶基因启动子甲基化，使靶基因沉默的技术。针对某基因启动子或其附近的区域设计一段甲基化的寡聚核苷酸链， 使其与靶基因中一条DNA 链的特定位点结合，形成半甲基化的中间体，该中间体成为DNMT1 的底物，使DNA 另一链甲基化，从而使靶基因的特定位点完全甲基化。

（3）组蛋白乙酰化抑制剂组蛋白的乙酰化修饰会影响：染色体结构和基因表达，但该修饰是可逆的，为肿瘤治疗提供了乐观的前景。目前，研究最多的是HDAC 抑制剂，对肿瘤细胞的选择性大于对正常细胞的选择性是HDAC 抑制剂优于其他药物的重要特点。HDAC 抑制剂类药物可在正常细胞相对耐受的情况下诱导肿瘤细胞死亡，HDAC 抑制剂对增殖和静止的变异细胞均有细胞毒作用， 而正常细胞可对其有10 倍以上的耐受。HDAC 抑制剂均能改变参与细胞存活和分化的蛋白水平， 如增加抑癌基因的表达和减少抗凋亡基因的表达。迄今已开发出一系列结构不同的HDAC 抑制剂。主要有羟肟酸衍生物、环状四肽类、氨基甲酸酯类衍生物、苯甲酰胺类衍生物及酮类。研究发现，TSA 可以剂量依赖方式显著抑制口腔鳞状细胞癌系HSC-4、Ho-1-N-1 和Ho-1-U-1 的增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。用HDAC 抑制剂对几种类型的白血病和实体瘤进行治疗，效果非常好，副作用小，优于传统的化疗药物。

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/xp51.html